Краткий обзор клинических исследований иммуногенности и безопасности гриппозной вакцины

Всемирная система мониторинга циркуляции вирусов, новые технологии выделения и очистки отдельных протективных субъединиц и использование новых субстратов для выращивания вакцинных вирусов позволяют производить эффективные и безопасные препараты в необходимых объемах. Отечественные современные высокотехнологичные инактивированные гриппозные вакцины можно рассматривать как наглядный пример реализации накопленных знаний в сочетании с применением инновационных технологий.

Вакцина Гриппол® Нео — одна из современных отечественных вакцин последнего поколения семейства «Гриппол®» — представляет собой усовершенствованный аналог препаратов Гриппол® и Гриппол® плюс, применяемых для массовой вакцинопрофилактики россиян в рамках национального проекта «Здоровье». Гриппол® Нео сконструирован с применением комбинации двух инновационных технологий: вакцина включает безопасный водорастворимый адъювант Полиоксидоний® и антигены, выделенные из штаммов вируса гриппа, выращенных на культуре клеток линии MDCK — Madine Darby Canine Kidney. Так же, как и в других вакцинах семейства «Гриппол®», содержание вирусных антигенов в Грипполе® Нео втрое меньше по сравнению с существующими зарубежными вакцинными препаратами. Как и вакцина Гриппол® плюс, Гриппол® Нео не содержит консерванта и производится на современном фармацевтическом предприятии в соответствии с международными требованиями GMP, в готовой к применению упаковке — шприц-дозе [1]. Важно отметить, что Гриппол® Нео стала первой российской гриппозной вакциной, не противопоказанной людям с аллергией на белок куриного яйца ввиду того, что куриные эмбрионы полностью исключены из технологического процесса.

Доклиническая оценка вакцины Гриппол® Нео проводилась несколькими аккредитованными организациями согласно утвержденным протоколам. В различных моделях было показано, что в дозах, многократно превышающих человеческую, вакцина не оказывает токсического, пирогенного, аллергизирующего действия как на взрослых, так и на неполовозрелых и новорожденных животных, безопасна для иммунной системы как в короткие, так и в отдаленные сроки после вакцинации. Результаты доклинических исследований позволили рекомендовать ее к проведению клинических исследований.

Цель данной статьи — ознакомить читателей с результатами клинических исследований вакцины Гриппол® Нео.

Оценка безопасности вакцины Гриппол® Нео у взрослых добровольцев

Клиническое рандомизированное сравнительное двойное слепое контролируемое исследование в параллельных группах (Фаза I), проводимое с целью оценки безопасности, включало 60 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте 18–54 лет [2]. Все участники, отобранные в соответствии с критериями включения/исключения, были случайным образом распределены в три группы по 20 человек. Течение поствакцинального процесса, регистрацию и классификацию реакций осуществляли в соответствии с утвержденным протоколом и с учетом требований национальных регулятивных документов и рекомендаций [3–5]. Оценка реактогенности показала, что из симптомов нарушения общего состояния в основном регистрировали слабость (у 3,1% вакцинированных); из местных реакций у 4,0% вакцинированных регистрировали боль в месте инъекции при физической нагрузке или надавливании.

В целом на основании анализа результатов наблюдений сделано заключение о том, что обе дозировки вакцины, полученной с применением клеточной технологии, безвредны и слабо реактогенны. Не зарегистрировано сильных поствакцинальных реакций и серьезных нежелательных явлений. Полученные результаты стали основанием рекомендовать вакцину Гриппол® Нео для проведения исследований на расширенном контингенте вакцинируемых [6]. Задачей клинического исследования Фазы II явилась оценка реактогенности, безопасности, иммуногенной активности двух доз вакцины Гриппол® Нео (5 + 5 + 5) мкг ГА и (10 + 10 + 10) мкг на расширенном контингенте добровольцев в сравнении с референс-препаратом — вакциной Гриппол®. Работа проведена в период с декабря 2008 года по февраль 2009 года на базе кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СПбГМУ им. академика И. П. Павлова и НИИ детских инфекций Росздрава. Рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование в параллельных группах включало 300 здоровых добровольцев обоих полов в возрасте 18–54 лет. В соответствии с протоколом было сформировано три группы по 100 человек: две группы участников были вакцинированы Грипполом® Нео, одна группа — вакциной сравнения. В поствакцинальном периоде (5 дней наблюдения после вакцинации) оценивали реактогенность препарата по частоте местных и общих реакций. В течение трех месяцев после вакцинации проводился мониторинг интеркуррентной заболеваемости.

В табл. 1 представлено общее число вакцинированных по группам с местными и общими реакциями на прививку.

Местные реакции выражались в форме боли при надавливании, гиперемии, уплотнения и зуда в месте инъекции. Все регистрируемые реакции были слабой степени выраженности и проходили в течение двух дней. Среди общих реакций преобладали недомогание, ринит; в единичных случаях зарегистрированы субфебрильная температура, боль в горле, кашель, увеличение регионарных лимфоузлов. Продолжительность выявленных реакций, как правило, не превышала одного-двух дней. По результатам трехмесячного мониторинга число случаев соматической, инфекционной и аллергической заболеваемости привитых по группам составило 6, 6 и 5 человек [7].

Таким образом, на основании анализа результатов исследований было установлено, что препарат Гриппол® Нео безвреден для вакцинации людей. Не выявлено сильных поствакцинальных или неожиданных реакций, серьезных нежелательных явлений. Вакцина рекомендована для проведения клинических исследований по расширению контингентов с включением детей 3–17 лет.

Безопасность вакцины Гриппол® Нео при вакцинации детей 3–17 лет

В эпидемическом сезоне 2009–2010 гг. в период с октября по апрель на базе НИИ детских инфекций ФМБА, НИИ гриппа РАМН и ФГУ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области» проведено рандомизированное, двойное, слепое, контролируемое сравнительное исследование, включившее 180 детей в возрасте от 3 до 17 лет.

Для вакцинации детей использовали инактивированную субъединичную адъювантную вакцину Гриппол® Нео, в одной вакцинирующей дозе (0,5 мл) содержащую по 5 мкг очищенных протективных антигенов (гемагглютинин и нейраминидаза), выделенных из вируса гриппа типа А и В, выращенного в культуре клеток МDCK, связанных с водорастворимым иммуноадъювантом Полиоксидоний®. Исследования проведены в соответствии с протоколом, утвержденным компетентными регулятивными органами и согласованным с Комитетом МИБП и ФГУН ГИСК им. Л. А. Тарасевича. После получения информированного согласия от самих участников или их родителей дети были рандомизированно распределены в две группы, по 90 человек в каждой: первую группу вакцинировали Грипполом® плюс, вторую Грипполом® Нео. Вакцинацию проводили в три этапа. На первом этапе иммунизировали детей старшей возрастной группы (12–17 лет). После оценки реактогенности вакцины у детей старшего возраста была проведена иммунизация следующей возрастной группы (7–11 лет), далее — в аналогичном режиме — вакцинировали детей младшей возрастной группы (3–6 лет). После введения вакцины привитые в течение 30 минут находились под наблюдением врача, ответственного за проведение вакцинации, и в течение 5 дней под амбулаторным наблюдением медицинского персонала.

Оценку реактогенности проводили в поствакцинальном периоде с нулевого по пятый дни исследования, анализируя жалобы на недомогание, лихорадку и любые другие симптомы как проявление системных реакций, а также боль в месте инъекции, появление гиперемии и отека как симптомы местных реакций. Далее оценивали состояние пациентов в течение трех недель после прививки. Дополнительно в течение трех месяцев после вакцинации были собраны данные обо всех случаях инфекционных, соматических и аллергических заболеваний.

Местные вакцинальные реакции расценивали как слабые, если отек и гиперемия в месте введения вакцины не превышали 25 мм в диаметре, средние при диаметре 25–50 мм и сильные при диаметре более 50 мм. В качестве местной вакцинальной реакции регистрировали также болезненность по субъективным ощущениям слабой степени, средней и выраженную. Из местных реакций у одного ребенка регистрировали боль в месте инъекции при надавливании.

В табл. 2 представлены данные по количеству местных и общих реакций у привитых.

При анализе общих реакций всего было зарегистрировано жалоб на нарушение общего характера в группе привитых вакциной Гриппол® Нео в 4,4% и Гриппол® плюс в 5,6% случаев соответственно. Регистрируемые общие реакции включали единичные случаи субъективных жалоб на недомогание, головную боль; все они отмечены у детей старшего возраста (два ребенка в группе 7–11 лет, один ребенок в группе 12–17 лет). В младшей группе у одного вакцинированного отмечена кратковременная температурная реакция (37,2 °C), не повлиявшая на общее состояние. Все наблюдаемые системные реакции были легкими, не вызывали нарушения самочувствия и проходили самостоятельно в течение нескольких часов после вакцинации. Было отмечено, что оба препарата малореактогенны, хорошо переносятся детьми: местные реакции практически отсутствовали, общие реакции, зарегистрированные у незначительного числа детей, относятся к нормальным реакциям слабой степени выраженности.

Таким образом, 94,4% привитых вакцинацию переносили бессимптомно. Полученные результаты свидетельствуют о высоком профиле безопасности и хорошей переносимости вакцины [8].

Мониторинг заболеваемости вакцинированных в течение трех месяцев после прививки выявил по два случая заболевания легкими формами ОРВИ в каждой группе.

На основании проведенных исследований были внесены изменения в инструкцию по применению вакцины Гриппол® Нео: вакцина рекомендована для вакцинации детей с трех лет и взрослых без ограничения возраста.

Иммуногенность вакцины Гриппол® Нео

Оценку иммуногенности проводили у тех же контингентов для двух дозировок гриппозной субъединичной адъювантной вакцины Гриппол® Нео — по 5 и по 10 мкг гемагглютинина (ГА) каждого из трех рекомендованных штаммов.

Парные сыворотки, взятые до и спустя 21 день после иммунизации, анализировали в методе реакции торможения гемагглютинации (РТГА) в соответствии с описанием МУ 3.3.21758–03.

Уровень сероконверсий (процент лиц с четырехкратным увеличением титра антител после вакцинации) для трех вакцинных штаммов А/H1N1, A/H3N2 и В варьировал в диапазоне от 77,4% до 92,6%; уровень серопротекций (процент людей с защитными титрами антител после вакцинации) составил от 93% до 97%, кратность прироста титров антител — 7,5 до 18,5 соответственно. Результаты оценки иммуногенности двух доз вакцины Гриппол® Нео у исходно серонегативных взрослых представлены в табл. 3.

Из таблицы видно, что две дозы вакцины (по 5 и по 10 мкг ГА каждого из актуальных штаммов) достоверно не отличаются. В качестве конечной дозировки была выбрана доза (5 + 5 + 5) мкг ГА каждого штамма.

Таким образом, Гриппол® Нео обладает хорошей иммуногенностью и удовлетворяет всем трем критериям, сформулированным Европейским комитетом для гриппозных вакцин [9].

Заключение

Неоднократно показано, что сезонная вакцинопрофилактика гриппа является надежным средством, не только обеспечивающим защиту от гриппа, но и способствующим повышению резистентности организма к другим вирусным ОРВИ. Именно результаты независимых исследований, показавшие высокую профилактическую эффективность иммунизации, стали основанием для включения прививки от гриппа в Национальный календарь профилактических прививок. А необходимость ежегодной вакцинации, в свою очередь, стала стимулом для создания ареактогенных вакцин, обладающих высочайшим профилем безопасности.

При производстве вакцины Гриппол® Нео использованы наиболее передовые технологии в области создания гриппозных вакцин: втрое сниженное содержание антигенов, отсутствие в составе вакцины консервантов и антибиотиков, отсутствие белков куриного яйца, включение безопасного иммуноадъюванта Полиоксидоний®; атравматическая игла для безболезненной инъекции. Вакцина Гриппол® Нео позволяет исключить единственное абсолютное противопоказание к вакцинации против гриппа — аллергию на белок куриного яйца. Хочется отметить, что в России ситуация с гриппозными вакцинами полностью обеспечивает возможности для своевременного проведения вакцинации в рамках Национального календаря профилактических прививок и Национальной программы «Здоровье».

Литература

М. К. Ерофеева*, доктор медицинских наук И. Ю. Никаноров* С. М. Харит**, доктор медицинских наук, профессор В. В. Романенко***, кандидат медицинских наук

* НИИ гриппа Северо-Западного отделения РАМН, Санкт-Петербург ** НИИ детских инфекций ФМБА, Санкт-Петербург *** ФГУ «Центр гигиены и эпидемиологии в Свердловской области», Екатеринбург

Контактная информация об авторах для переписки: 197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, дом 15/17

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎