Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему: Серологические маркеры целиакии и нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

Автореферат диссертации по медицине на тему Серологические маркеры целиакии и нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

Хеннесси Елена Олеговна

СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЦЕЛИАКИИ И НАРУШЕНИЕ МОТОРНО ЭВАКУАТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ^ ТИПА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Директор - Президент РАМН, академик РАН и РАМН, профессор И.И. Дедов)

Научный руководитель: Кураева Тамара Леонидовна,

доктор медицинских наук, профессор

Прокофьев Сергей Александрович

кандидат медицинских наук Смирнова Ольга Михайловна доктор медицинских наук, профессор

Мухина Юлия Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Российская медицинская академия

последипломного образования М3 РФ

Защита диссертации состоится « 29 » Февраля 2012 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.126.01 вФГБУ Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития России по адресу: Москва, ул. Дм. Ульянова,11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «27 »января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Нарушения функций ЖКТ различной этиологии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа встречаются часто и могут быть одной из причин трудного достижения компенсации СД. Среди них существенную роль могут играть нарушение пищевой абсорбции в результате появления антител к глиадину при целиакии и нарушение моторно-эвакуаторной функции ЖКТ при автономной нейропатии. Ассоциация целиакии и сахарного диабета 1 типа известна [Arato А, Кошег А, Veres G, et al. 2003, Kordonouri О, Dieterich W, Schuppan D, et al. 2000]. Оба заболевания ассоциированы с полиморфными аллелями HLA DR и DQ локуса, что предполагает генетическую связь между ними. Распространенность целиакии у детей с СД 1 типа варьирует от 2% до 8%, что в 15 раз выше, чем в общей популяции. При этом симптомы целиакии могут отсутствовать или быть скрытыми у 30% пациентов, вызывая такие нарушения как железодефицитная анемия, задержка роста, снижение костной плотности и гастроинтестинальная малигнизация [Gasbarrini А, Sanz Топе Е, Trivellini С, et al. 2000, Mora S, Barera G, Beccio S, et al. 2001]

Гастроинтестинальные проявления диабетической автономной нейропатии у взрослых разнообразны и встречаются довольно часто. У детей клинические проявления не столь яркие и мало изучены. Нарушение моторной функции верхних отделов ЖКТ в виде замедления перистальтики и эвакуации, обусловленного поражением блуждающего нерва, также может определять течение СД. Сцинтиграфический метод, являющийся «золотым стандартом» оценки эвакуаторной функции желудка (пиша метится (99ш)Тс-коллоидом) не получил широкого применения у детей в связи с необходимостью использования радиоактивного препарата. Существование альтернативного метода -изотопного дыхательного теста с применением препаратов, меченных стабильными (нерадиоактивными) изотопами - 1-|3С-октановая (каприловая) кислота, меченная стабильным изотопом углерода-13, позволяет использовать его в педиатрической практике. Кардиоваскулярная форма диабетической автономной нейропатии (КАН) - наиболее изученная и клинически значимая форма диабетической автономной нейропатии (ДАН). Предположительно наличие КАН в сочетании с нарушением эвакуации может свидетельствовать о наличии гастроинтестинальной формы ДАН.

Распространенность бессимптомной целиакии у детей с СД1, ее влияние на состояние здоровья и течение сахарного диабета 1 типа, ассоциация с полиморфными аллелями HLA генов в российской популяции, состояние моторно-эвакуаторной функции верхних отделов ЖКТ у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа остаются слабоизученными. Выяснение этого вопроса позволило бы

разработать и обосновать алгоритм диагностических мероприятий, направленных на своевременное выявление ряда состояний, приводящих к нарушению функций ЖКТ у детей с СД 1 типа, и оптимизировать их лечение. Это явилось основанием для выполнения настоящей работы.

Изучение частоты встречаемости серологических маркеров целиакии, нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка и их взаимосвязь с течением СД1 и специфическими осложнениями у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

1. Определить частоту встречаемости антител - маркеров целиакии, у детей с СД 1 типа и провести сравнение серопозитивной и серонегативной групп по ряду клинических параметров.

2. Изучить ассоциацию иммунологических маркеров целиакии с полиморфными аллелями НЬА ЭЯ и локуса.

3. Изучить состояние моторно-эвакуаторной функции верхних отделов ЖКТ при СД1 у детей разного возраста и при различной длительности заболевания.

4. Провести корреляционный анализ между нарушениями моторно-эвакуаторной функции и специфическими осложнениями СД 1 типа у детей и подростков.

Впервые в Российской Федерации проведено изучение распространенности иммунологических маркеров целиакии у детей с сахарным диабетом 1 типа и их связь с клиническими особенностями и с полиморфными аллелями главного комплекса гистосовместимости, а также исследование состояния моторно-эвакуаторной функции верхних отделов ЖКТ у детей с сахарным диабетом I типа с использованием новых диагностических технологий (изотопный дыхательный тест с применением препаратов, меченных стабильными (нерадиоактивными) изотопами). Было установлено, что частота встречаемости иммунологических маркеров целиакии у детей с СД1 выше, чем в популяции и составляет 7,4%.

У пациентов, серопозитивных по целиакии, гастроинтестинальные симптомы, железодефицитная анемия и ряд других аутоиммунных заболеваний встречались чаще.

Было выявлено, что почти 80% серопозитивных пациентов имели гаплотипы 0(^2 и/или ЭС)8 НЬА, и частота встречаемости этих гаплотипов была примерно одинакова.

Нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка было выявлено у 42% детей и подростков с СД1. У этих пациентов выявлена прямая корреляционная связь уровня гликированного гемоглобина и времени эвакуации, а также более высокая частота встречаемости МАУ (>30 мг/сут).

Обнаружена высокая степень корреляции между признаками двух форм диабетической автономной нейропатии: кардиоваскулярной и гастроинтестинальной при отсутствии связи гастроинтестинальной и периферической диабетической нейропатией.

Исследование показало, что при наличии скрытых форм целиакии, диагностированных на основании определения серологических маркеров, у пациентов с СД1 чаше встречаются гастроинтестинальные нарушения. Серопозитивность не ухудшает антропометрические показатели пациентов с СД1, и не оказывает негативное влияние на метаболический контроль. Не выявлено снижения концентрации витамина О в крови, однако наблюдается тенденция к снижению костной плотности и повышению частоты остеопении. Показано, что признаки железодефицитной анемии встречаются достоверно чаще у пациентов с СД1 и серологическими маркерами целиакии.

Наличие высоких титров АтТГ в сочетании с СД1 увеличивает риск развития других аутоиммунных заболеваний.

Полученные данные о задержке эвакуации из желудка без выраженной клинической симптоматики свидетельствуют о наличии субклинической гастроинтестинальной формы диабетической автономной нейропатии у подростков с сахарным диабетом 1 типа. Установлена корреляционная связь между временем эвакуации из желудка и длительностью интервала ОТс -маркера КАН. Нарушение моторно-эвакуаторной функции ЖКТ ассоциированно с уровнем гликированного гемоглобина и нефропатией в стадии МАУ.

Основные результаты исследования по материалам диссертации доложены на 50-ом Съезде Европейского Общества Детских Эндокринологов (Глазго, сентябрь 2011г.) в виде устного доклада, V Всероссийском Диабетологическом конгрессе (Москва, май 2010г.), внутренних научных конференциях ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (Москва, январь 2010г, ноябрь 2010).

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя списка литературы, который содержит 8 отечественных и 157 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 12 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объем, общая структура проведенных исследований, клиническая характеристика

Работа состоит из двух независимых подразделов.

Первая часть посвящена изучению маркеров целиакии у больных с СД1. Антитела к глиадину (АтГл) и аутоантитела к трансглутаминазе (АтТГ) исследованы у 499 русских детей и подростков с СД1 из различнных регионов РФ, находившихся на стационарном лечении в отделении СД (зав.отделением - проф. Т.Л. Кураева) Института детской эндокринологии (директор - член-корр. РАМН, проф. В.А. Петеркова) ФГБУ Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития за период с 2008 по 2011 гг. Из обследованных пациентов были сформированы 2 группы.

В первую (общую) группу (п=37) включены пациенты с положительным скрининг-тестом: повышение АтГл более 12 МЕ/мл и/или АтТГ более 10 МЕ/мл. Из серонегативных пациентов была сформирована 2-ая группа (п=163), сопоставимая по возрасту и длительности СД1 с 1 группой. В группе серопозитивных пациентов были выделены две подгруппы: 1А (п=16) - с повышенным титром АтТГ(10 - ЮОМЕ/мл) и 1Б (п=8) - с более значительным повышением титра АтТГ (>100 МЕ/мл), маркера, наиболее специфичного для целиакии.

Вторая часть посвящена изучению нарушения моторно-эвакуаторной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, как маркера гастроинтестинальной формы диабетической автономной нейропатии, у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Диагностический изотопный дыхательный тест с применением препаратов, меченных стабильными (нерадиоактивными) изотопами - 1-13С-октановая (каприловая) кислота, меченная стабильным изотопом углерода-13, используемый для оценки моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, был проведен у 45 больных с СД 1 типа: средний возраст 15,15 ± 4,42 лет, средняя длительность сахарного диабета 9,2 ± 4,4 лет, средний уровень гликированного гемоглобина 10,4 ± 2,2 %.

В этой группе у 31 пациента были проведены кардиваскулярные тесты (проба Вальсальвы, проба с глубоким дыханием, ортостатическая проба), стандартная ЭКГ в 12-отведениях, 24-часовое Холтеровское мониторирование (среднее значение интервала QTc в течение 24 часов) для выявления признаков кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии,.

Общеклиннческое обследование (сбор анамнеза, осмотр, антропометрия, оценка физического и полового развития) пациентов проводилось в стационаре Института детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ.

Антропометрические измерения включали: измерение роста, массы тела. Обработка антропометрических данных проводилась с учетом пола и возраста пациента и оценивалась в стандартных отклонениях (SDS — standard deviation score) от среднего. Для оценки степени отклонения роста пациентов от среднего роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS роста по следующей формуле: SDS = X - X7SD, где X - рост пациента, X’ - средний рост для данного хронологического возраста и пола, SD - стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как отношение массы тела (кг) к длине тела (м), возведенной в квадрат.

Определение антител к тканевой трансглутаминазе и глиаднну осуществлялось иммунноферментным методом с использованием наборов ORGENTEC. Измерение проводили с помощью микропланшетного ридера ANTHOS 2010 с длиной волны 450нм, программное обеспечение ADAP в лаборатории генетики н клинической иммунологии ФГБУ ЭНЦ (зав. лабораторией - к.м.н. С.А.Прокофьев).

Оценка моторно-эвакуаторной функции желудка проводилась с помощью диагностического изотопного дыхательного теста с применением препаратов, меченных стабильными (нерадиоактивными) изотопами - 1-13С-октановая (каприловая) кислота, меченная стабильным изотопом углерода-13 [В.Г. Гришина, В.И. Невмержицкий, Е.Б. Свирщевский и др. 2005]. Пациент принимает смешанную с пищей 13С-октановую кислоту, а затем каждые 15 мин в течение 4-х часов делает выдох в пробирку. При поступлении пищи из желудка в кишечник происходит расщепление и утилизация 13С-октановой кислоты. Стабильный изотоп углерода 13С, являющийся меткой, в процессе обмена веществ связывается с кислородом и выделяется легкими в виде углекислого газа. Анализ изотопного отношения 13С/12С в выдыхаемом воздухе дает ответ о моторно-эвакуаторной способности желудка. Каприловая кислота - природная жирная кислота, в ходящая в состав молока (0,53 - 1,04%), кокосового масла (8%). Химическая формула каприловой кислоты СН3(СН2)б 13С02Н.

Применяемая для проведения теста дозировка (до 100 мкл в зависимости от возраста) не приводит к какому-либо воздействию на организм человека. Тест может проводиться во всех возрастных группах, включая детей и лиц пожилого возраста [В D Maes; Y F Ghoos; В J Geypens, et al. 1995]. Исследование проводилось в лаборатории Российского научного центра «Курчатовский институт» (Президент Академик РАН Велихов Е.П.).

Оценка моторики верхних отделов ЖКТ проводится следующим образом: нормальная - t'A менее 75 мин, задержанная - t'/z от 75 до 120 мин, очень задержанная - t‘/j более 120 мин [В Г. Гришина, В.И. Невмержицкий, Е.Б. Свирщевский и др. 2005].

А. Т1/2 = 27 мин, 4 года, СД 1 с 1 года Б. Т1/2 = 87 мин, 15 лет, СД1 с 7 лет

Рис. 1 Графическое изображение моторики желудка: А - нормальная (менее 75 мин) Б - задержанная (более 75 мин)

Для выявления признаков кардиоваскулярной формы автономной нейропатии (КАН) выполнено суточное мониторирование ЭКГ с оценкой показателей ВРС и длительности интервала QTc за сутки, три теста для исследования КАН (проба Вальсальвы, проба с глубоким дыханием, ортостатическая проба), стандартная ЭКГ в 12-отведениях.

Определение аллелей генов DQA, DQB HLA класса II у 33 серопозитивных пациентов и 77 негативных проводилось с использованием коммерческого набора для типирования генов HLA «НПФ ДНК-технологии» методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции в лаборатории генетики и клинической иммунологии ФГБУ ЭНЦ (зав. лабораторией - к.м.н. С.А.Прокофьев).

Определение гликированкого гемоглобина (HbAlc) проводилось на анализаторе «ДСА 2000+» фирмы «Bayer» (Германия) методом ингибирования реакции латекс-агглютинации в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ (зав.лабораторией - A.B. Ильин).

Уровень гемоглобина и эритроцитов крови определяли стандартным методом с помощью автоматизированного гематологического анализатора ХЕ-2100 Sysmex (Япония) в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ (зав.лабораторией - A.B. Ильин).

Уровень 25-ОН-витамин D исследован у 19 пациентов в группе серопозитивных и у 59 пациентов в группе серонегативных иммуноферментным методом с помощью автоматизированной системы Liason (США) в лаборатории клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ (зав.лабораторией - A.B. Ильин).

Оценка костной плотности проводилась у 12 пациентов в группе серопозитивных и у 44 пациентов в группе серонегативных методом рентгеновской денситометрии на аппарате Prodigy Oracle в отделении рентгенодиагностики и рентгеновской компьютерной томографии (зав.отделением - д.м.н. О.В. Ремизов).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Антитела к глиадину и аутоангитела к тканевой трансглутаминазе у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Серологические маркеры целиакии определяли у 499 пациентов с СД1 в возрасте 2-26 лет и длительностью СД1 0-23,2 года.

Повышенный титр АтГл и/или АтТГ выявлен у 37 пациентов (7,4%) (15 мальчиков и 22 девочки). Средний возраст составил 13±5,7 (2,8 - 26) лет, длительность СД1 3,8 (0,8 - 23,2) года. Частота осложнений в этой группе: дистальная диабетическая полинейропатия (ДДП) - 27% случаев,

диабетическая ретинопатия (ДР) и катаракта - 16,2%, диабетическая хайропатия (ДХ) - 10,8%, диабетическая нефропатия (ДН) на стадии микроальбуминурии (МАУ) - 8,1%.

462 пациента были серонегативны. Из них была сформирована группа серонегативных пациентов (п=163), сопоставимая по возрасту и длительности СД1 с 1 группой: средний возраст составлял 11,6±4,5 (2,3 - 21,7) лет, длительность СД1 3,7 (0 - 18 лет), 72 мальчика, 91 девочка. Частота встречаемости осложнений была несколько ниже, чем в группе серопозитивных, что может быть связано с более молодым, допубертатным возрастом пациентов серонегативной группы: ДДП -в 20,2% случаев, ДР и катаракта - 8%, ДХ - 4,3%, ДН на стадии МАУ - 5,5%.

В связи с тем, что АтТГ высоко чувствительны и специфичны для отношении целиакии, а АтГл (особенно 1§А) обладают лишь умеренной чувствительностью и специфичностью, и их ценность как индикатора заболевания в общей популяции относительно низкая, мы отдельно проанализировали группу пациентов с повышенным титром АтТГ независимо от присутствия АтГл. АтТГ обнаружены у 16 пациентов (3,2%). Средний возраст этих больных составлял 12,6±5,6 лет (3,9 - 24,5), длительность заболевания СД1 3,3 (0,9-23,2 года), 5 мальчиков, 11 девочек. У 8 пациентов с СД1(1,6%) титр АтТГ был выше 100 МЕ/мл, средний возраст таких больных составлял 12,2±7,4 лет (3,9 - 24,5), длительность заболевания СД1 5,4 года (1 - 23,2), 2 мальчика, 6 девочек.

Клиническая значимость определения серологических маркеров целиакии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

По данным литературы, большинство случаев целиакии у пациентов с СД1 описаны как бессимптомные или атипичные и выявлены с помощью серологического скрининга. Недиагностированная целиакия у детей может лежать в основе железодефицитной анемии, задержки роста и потери массы тела, снижения минеральной плотности кости. У пациентов с СД1, находящихся в группе риска, также возможно влияние целиакии на метаболический контроль. Скрининг и лечение асимптоматической целиакии оправдан в связи с повышенным риском гастроинтестинальной малигнизации, например, лимфома Ходжкина и рак ротовой полости, глотки, пищевода у больных без лечения.

Клиническая характеристика серопозитивных и серонегативных пациентов представлена в таблице 1.

Клинические характеристики пациентов с СД1 при наличии серологических маркеров целиакии

и без них в группах, рандомизированных по полу, возрасту и длительности заболевания СД1.

Параметры Группа 1 Серопозитнвные п=37 Группа 1А +АтТГ п=16 Группа 1Б Высокий титр АтТГ п=8 Группа 2 Серонегативные п=163

Жен/муж 22/15 11/5 6/2 91/72

Возраст, годы 13 ±5,7 (р*=0,2) 12,7 ±5,6 (р**=0,5) 12,2 ± 7,4 (р**’=0,9) 11,6 ±4,5

Средняя длительность СД 3,8 (0,8-23,2) (р*=0,6) 3,3(0,9-23,2) (р**=0Д) 5,4(1-23,2) (р***=0,4) 3,7(0-18)

Наличие гастроинтестинальных симптомов 11 чел (29,7%) (р*=0,005) 3 чел (18,7%) (р**=0,4) 3 чел (37,5%) (р***=0,03) 19 чел (11,7%)

БОБ роста 0,26 ± 1,02 (р*=0,6) 0,37±1,06 (р**=0,9) 0,29±1,07 (р***=0,9) 0,33±1,14

ИМТ 0,01 ±0,95 (Р*=0,7) 0,14±0,83 (р**=0,7) 0,2±0,6 (р***=0,7) 0,04 ± 1,01

НЬА1с, % 9,9 ± 2,3 (р*=0,5) 9,5±2,2 (р**=0,8) 9,5±1,5 (р* **=0,8) 9,4±1,8

Суточная потребность в инсулине, Ед/кг 0,72±0,27 (р*=0,4) 0,71±0,26 (р**=0,5) 0,7±0,22 (р***=0,4) 0,78±0,28

Частые гипогликемии (более 4 раз/нед) 4 чел (10,8%) (р*=0,6) 2 чел(12,5%) (р**=0,5) 2 чел(25%) (р***=0,1) 13 чел (8%)

Содержание 25-ОН-витО в сыворотке крови, нг/мл 15,26 ±8,43 (р*=0,4) 16,9± 10,29 (р**=0,8) 21,66 ±11,87 (р***=0,3) 17,96±11,78

Снижение костной плотности г-эсоге 6 чел (50%) (р*=0,13) -1,49±1,22 (р*=0,07) 0% (р**=0,2) -1,2±1,19 (р**=0,5) 0% (р***=0,3) 1,07±0,7 (р***=0,5) 12 чел (37,5%) -0,83±0,9

Анемия 9 чел (24,3%) (р*=0,006) 1 чел (6,3%) (р**=0,9) 1 чел (12,5%) (р***=0,5) 14 чел (8,6%)

Сопутсвующие аутоиммунные заболевания 9 чел (24,3%) (р*=0,1) 5 чел (31,3%) (р**=0,07) 4 чел (50%) (р***=0,007) 23 чел (14,1%)

р*- сравнение групп 1 и 2 р** - сравнение групп 1А и 2 р*** - сравнение групп 1Б и 2

Гастроинтестинальные нарушения. Характерные для целиакии гастроинтестинальные симптомы: нарушения стула (диарея, учащенный и обильный стул без нарушения его характера, запоры), вздутие живота и его болезненность, рвота, снижение аппетита, в группе пациентов с СД1 и наличием серологических маркеров целиакии выявлены у 11 детей (29,7%), в группе серонегативных пациентов - у 19 человек (11,7%). Различия в частоте возникновения данных симптомов статистически значимы (р=0,005). Гастроинтестинальные нарушения имели 3 пациента (18,7%) в группе +АтТГ (р=0,4), и 3 пациента (37,5%) в группе пациентов с высоким титром АтТГ (р=0,03). Таким образом, серопозитивные пациенты имеют более высокую частоту гастроинтестинальных жалоб, с повышением титра АтТГ частота гастроинтестинальных симптомов возрастает.

Метаболический контроль. В нашем исследовании средний уровень гликированного гемоглобина был несколько выше в общей серопозитивной группе по сравнению с серонегативной (9,9 ± 2,3% и 9,4 ± 1,8% соответственно), однако различие статистически недостоверно (р=0,5). В группах с +АтТГ и высоким титром АтТГ уровень гликированного гемоглобина был одинаков 9,5±2,2% и 9,5±1,5%, соответственно, и не отличался от такового группы серонегативных пациентов (р=0,8). Таким образом, нами не выявлено связи серологических маркеров целиакии с уровнем гликированного гемоглобина у больных СД1.

Потребность в инсулине была сопоставима во всех группах: 0,78±0,28 Ед/сут, 0,72±0,27 Ед/сут, 0,71±0,26 Ед/сут и 0,7±0,22 Ед/сут (р=0,4 для всех групп) в серонегативной, общей серопозитивной, группе +АтТГ и группе с высоким тиром АтТГ, соответственно. Частые гипогликемии (более 4-х раз в неделю) наблюдались у 13 пациентов (8%) в группе серонегативных, у

4 пациентов (10,8%) в общей группе серопозитивных (р=0,6), у 2 человек (12,5%) в группе +АтТГ (р=0,5) и у двоих (25%) из пруппы пациентов с высоким титром АтТГ (р=0,1). Таким образом, прослеживается тенденция к повышению частоты гипогликемий в группах с максимальными иммунологическими нарушениями.

Антропометрические показатели. Группы серопозитивных и серонегативных по целиакии пациентов достоверно не различались по антропометрическим показателям. Средний показатель вЭБ ИМТ составлял 0,04±1,01, 0,01±0,95 (р=0,7), 0,14±0,83 (р=0,7) и 0,2±0,6 (р=0,7) соответственно в группе серонегативных, общей группе серопозитивных пациентов, у пацентов с +АтТГ и пациентов с высоким титром АтТГ. В группе с отсутствием серологичеких маркеров целиакии среднее БЭЗ роста (0,33 ± 1,14) не отличалось от такового среди всех серопозитивных (0,26 ± 1,02 р=0,6), группы паци ентов с +АтТГ (0,37 ± 1,06 р=0,9), группы пациентов с высоким титром АтТГ (0,29 ± 1,07 р=0,9).

Костная плотность и уровень 25-ОН-витамина D. Оценка костной плотности в нашем исследовании проводилась у 12 человек в группе серопозитивных и у 44 - в группе серонегативных. Остеопения была выявлена в 50% случаев (6 чел) из числа всех серопозитивных пацентов и в 37,5% случаев у серонегативных (р>0,05). Мы также проанализировали степень снижения костной плотности, выраженное Z-критерием, в данных группах и выявили, что существует тенденция снижения Z-критерия у пациентов с серологическими маркерами целиакии (-1,49±1,22 р=0,07) по сравнению с серонегативными пациентами (-0,83±0,9). Однако в группах с +АтТГ и с высоким титром АтТГ данная тенденция не наблюдалась (-1,2±1,19 р=0,5 и -1,07±0,7 р=0,5), вероятно, опять же в силу недостаточного количества обследованных. В целом, можно заключить, что в нашем исследовании получена тенденция к повышению частоты остеопении и степени снижения костной плотности у серопозитивных больных по сравнению с серонегативными.

В общей группе серопозитивных пациентов уровень 25-ОН-витамина D в сыворотке составлял 15,26 ± 8,42 нг/мл против 17,96 ±11,78 нг/мл в группе серонегативных (р=0,4, п=19 и п=59, соответственно), в группе с +АтТГ - 16,9±10,29 (р=0,8, п=7), в группе АтТГ>100МЕ\мл -21,66±11,87 (р=0,3, п=5). Средний уровень 250НвитД не различался в выделенных группах.

Анемия. Анемия является наиболее частым спутником заболеваний, протекающих с синдромом мальабсорбции, и, в первую очередь, целиакии. Признаки железодефицитной анемии (снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов крови, снижение среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в эритроците) в нашем исследовании наблюдались достоверно чаще в общей группе серопозитивных пациентов (9 чел - 24,3%), чем в группе серонегативных пациентов (14 чел - 8,6%) (Р=0,006).

Другие аутоиммунные заболевания. Высокая распространенность аутоиммунных заболеваний среди пациентов с целиакией достаточно хорошо изучена.

Значимого увеличения частоты распространения других аутоиммунных заболеваний у пациентов с СД1 при наличии серологических маркеров целиакии (антитела к глиадину и/или аутоантитела к тканевой трансглутаминазе) в нашем исследовании не выявлено. Сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями (ХАИТ, витилиго, аллопеция) в группе серопозитивных выявлено у 9 чел (24,3%), а в группе серонегативных у 23 чел (14,1%) р=0,1. Однако в группе серопозитивных пациентов с титром АутоТГ>100 МЕ/мл сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями (ХАИТ, витилиго) оказалось достоверно чаще - в 50% случаев (р=0,007).

Ассоциация серологических маркеров целиакии с полиморфными аллелями HLA DR и DQ локуса.

Частая ассоциация целиакии с другими аутоиммунными заболеваниями обычно объясняется общими маркерами генетической предрасположенности. Участие генетических факторов в развитии целиакии подтвержается высокой конкордантностью заболевания между монозиготными близнецами (до 70%) и ассоциацией с определенными аллелями генов HLA класса II. Наличие гаплотипов D08 (DOBI *0302-DQAI *0301) и D02 (DOB1*0201-DOА 1*0501) HLA класса II являются общим генетическим фактором риска для целиакии и СД1. По данным литературы, гаплотип D08 в ряде популяций определяет более высокий риск для СД1, а гаплотип D02 чаще встречается при целиакии. HLA-D02 выявляется у более чем 90% пациентов с целиакией,

В русской популяции пациентов с СД1 в 77% случаев встречаются гаплотипы D02 и D08, при этом генотипы D02/D08, D02/D02 и D08/D08 - в 33%, генотипы D02/др и DOSInp - в 44% случаев [Иванова О.Н., Бардымова Т.П., Прокофьев С.А. и др. 2006].

Частота встречаемости гаплотипов DQ2 и DQ8 и различных генотипов, имеющих в составе DQ2 и/или DQ8, у пациентов с серологическими маркерами целиакии и СД1.

В нашем исследовании частота встречаемости генотипов, имеющих D02 и D08, в общей группе серопозитивных пациентов с СД1 составила 78,8% (26 из 33), в то время как в обшей популяции больных СД1 доля данных генотипов составляет 77% (таб. 2). В группе пациентов с титром АтТГ>100 МЕ/мл все генотипы (100%) имели в составе гаплотипы D02 и/или D08. При этом гаплотипы, имеющие только D02 и D08 встречались в 45,5% в группе серопозитивных пациентов против 33% в популяции СД1, а генотипы D02/др и DOS/др - 33,3% случаев против 44%. Распределение различных генотипов, содержащих D02 и DQ8, а также частота встречаемости этих гаплотипов в общей группе серопозитивных пациентов и в группах с +АтТГ и с высоким титром АтТГ (р>0,05), представлены в таблицах 2 и 3.

Распределение генотипов, содержащих й02 и й08, в зависимости от специфичности

иммунологических маркеров целиакии.

Генотипы DQ Пациенты с СД1 русской популяции N=506 АтГл и/илн АтТГ N=33 (из 37) +АтТГ N=15 (из 16) АтТГ>100МЕ/мл N=7(u3 8)

В составе генотипа DQ8 и/или DQ2 и в сочетании с другим гаплотипом

Имеющие только и/или й()2 33% 45,5% 60% 85,7%

• оото? 22% 36,4% 53,3% 71,4%

Имеющие й08 или О (¿2 « сочетании с другим гаплотипом 44% 33,3% 33,3% 14,3%