Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему: Разработка консервативных методов лечения десмоидных фибром
Автореферат диссертации по медицине на тему Разработка консервативных методов лечения десмоидных фибром
На правах рукописи
МОРОЗОВ А СВЕТЛАНА ВЯЧЕСЛАВОВНА
РАЗРАБОТКА КОНСЕРВАТИВНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ДЕСМОИДНЫХ ФИБРОМ
14.00.14 - онкология 14.00.19 - лучевая диагностика и лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. ПАГерцена МЗ РФ (директор -академик РАМН, профессор В.И. Чиссов).
Научные руководители - академик РАМН,
профессор В.И. Чиссов доктор медицинских наук, профессор С Л. Дарьялова
Доктор медицинских наук, профессор И.Г. Русаков Член кор. РАМН, лауреат премии правительства РФ, доктор медицинских наук, профессор А.А. Адамян
Ведущая организация - Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина
(РНЦ РР МЗ РФ, РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН)
Защита состоится «20» апреля 2004 г., в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01. при Московском научно-исследовательском онкологическим институте им. П.А.Герцена МЗ РФ.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке МНИОИ им. П.А.Герцена
Адрес: Москва, 125284, 2-й Боткинский проезд, д.З.
Автореферат разослан марта 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, проф. И.А. Максимов
Десмоидные- фибромы (ДФ) - редкая патология соединительной ткани. Среди опухолей мягких тканей на их долю приходится не более 3,5 % (R.M.Kuntz et. el., 1980; Sommervüle Jennifer E.,1989; G.Cormio et. el, 1997). Согласно гистологической: классификации: опухолей мягких тканей ВОЗ, десмоиды относят к группе фиброматозов -опухолеподобных фибробластических поражений неясного генеза. Своеобразие десмоидов заключается в том, что полностью лишенные микроскопических признаков злокачественности и никогда- не дающие метастазов, местно они растут чрезвычайно агрессивно, буквально расплавляя окружающие ткани. По темпам роста и размерам инфильтратов они могут превосходить саркомы. На этом основании ДФ отнесены к местно-деструирующим опухолям. ДФ поражают в основном молодых работоспособных лиц. Среди них преобладают девушки и женщины.
На протяжении многих лет основным методом лечения этих новообразований оставался хирургический (А.И. Ковалев, 1980; V.B.Camps et. el.,1983; M.T.Ballo,1999). Анализ мирового клинического опыта показал, что при абсолютном, подобии морфологического строения. абдоминальных (АД) и экстраабдоминальных (ЭД) десмоидов результаты хирургического лечения различаются: при АД частота рецидивов относительно невелика - 12%, а при ЭД - более 90%. Непосредственно не угрожая жизни, эти новообразования по мере рецидивирования приводят к глубокой инвалидизации пациентов в силу повторных калечащих операций либо быстрого роста нерезектабельных инфильтратов. Все выше сказанное заставило искать новые подходы к лечению ЭД. В нашем институте впервые в мире в 40-х годах XX столетия как терапия отчаяния было начато лучевое лечение отказавшимся от ампутаций или экзартикуляций либо вообще не подлежавшим хирургическому лечению пациентам. Лучевую терапию (ЛТ) использовали также как компонент комбинированного лечения. Получены хорошие результаты в виде стабилизации процесса, уменьшения объема опухоли, а иногда и полной ее резорбции (М.А. Кузнецова, 1986). Несмотря на такие обнадеживающие результаты, ЛТ имеет существенные ограничения: невозможность проведения ЛТ из-за большого объема поражения; при рецидивах, когда трофика тканей резко изменена после неоднократных операций и облучения; при наличии маргинальных рецидивов.
Во всем мире ведется поиск эффективных методов лечения, начиная
от хирургического, лучевого и
химиотерапией. В последнее время уделяется большое внимание разработке патогенетических методов лечения с учетом гормональных и генетических особенностей данного заболевания. Накопленный у нас в институте опыт позволил выявить следующие закономерности: заболеваемость ДФ среди женщин в 4 раза чаще, чем среди мужчин; женщины принадлежат в основном к эстрогендоминирующему типу; описаны случаи самопроизвольной регрессии опухоли с наступлением климакса (J.Dahn et. el.,1963). Это позволило предположить наличие связи развития опухоли с избытком эстрогенов, что послужило основой для применения гормонотерапии у этих пациентов. В дальнейшем начали изучать возможности всех трех консервативных методов: лучевого, химиотерапии и гормонотерапии, и различных, их сочетаний в зависимости от конкретных клинических ситуаций.
На сегодняшний момент появились методики определения спектра половых гормонов в сыворотке периферической крови и их концентрации в динамике на фоне гормонотерапии. Помимо этого начаты клинико-лабораторные генетические исследования пациентов с целью выявления возможных врожденных дефектов соединительной ткани как этиологического фактора развития десмоидов.
Все вышеизложенные аспекты комплексного консервативного, лечения десмоидных фибром не изучены, некоторые находятся на уровне гипотез и требуют своего развития. Если наши предположения найдут подтверждение в клинике, может появиться перспектива для разработки консервативного метода лечения ДФ как альтернативы калечащим оперативным. вмешательствам, которые в большинстве случаев не гарантируют больным безрецидивный катамнез.
Цель исследования - поиск эффективных методов лечения пациентов
1 .Разработать программу динамического гормонального обследования мужчин и женщин с ДФ.
2.Выяснить роль гормонов в генезе данной патологии.
3.Разработать методику лечения тамоксифеном и золадексом.
4.Изучить метод гормоно-химио-лучевого лечения применительно к больным с ДФ.
5.Оценить эффективность различных вариантов гормоно-химио-
в сравнении с хирургическим,
лучевым и комбинированным методами по клиническим и лабораторным критериям.
6.Провести генетическое обследование больных ДФ и изучить влияние гормонального компонента в лечении на эти показатели.
7.Разработать показания к дифференцированному использованию различных вариантов консервативного лечения у женщин и мужчин.
Впервые в условиях одной клиники накоплен и проанализирован уникальный материал, охватывающий 17-летнее наблюдение за 138 больными десмоидными фибромами, что позволило уточнить их клинико-биологические особенности.
Разработана программа комплексного обследования первичных пациентов с ДФ, включающая определение гормонального статуса, что послужило основой для дифференцированного подхода к лечению.
Впервые изучены новые варианты консервативного лечения ЭД, включающие лучевую терапию, химиотерапию и гормонотерапию, либо различные сочетания данных методов. Сформированы принципы и отработаны методические аспекты такого лечения; выработаны показания к выбору лечения с учетом конкретной клинической ситуации.
Получен патент на изобретение «Способ фармакологического лечения десмоидных фибром у женщин» - № 2179019.
Разработаная нами программа комплексного обследования и консервативного лечения пациентов с ДФ может быть рекомендована к применению в практическом здравоохранении.
Применение программы генетического обследования пациентов с ДФ позволило рекомендовать ее для выявления факторов прогноза при выборе лечебной тактики.
Предложенный нами консервативный метод лечения больных ДФ с применением гормонотерапии позволил существенно повысить онкологические результаты, улучшить качество жизни больных, уменьшить инвалидизацию пациентов. Самостоятельная гормонотерапия может служить как средство профилактики рецидива после излечения.
Диссертационная работа апробирована 18 декабря 2003 года на межклинической конференции Московского научно-
исследовательского онкологического института им. ПА Герцена. Основные положения и материалы доложены и представлены:
- на межрегионарной научно-практической конференции молодых ученых к 100-летию МНИОИ им. П.А Герцена: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (май, 1998 год).
- на объединенной научной конференции отделений лучевой терапии, гинекологии, микрохирургии, рентгенодиагностики и факторов прогноза МНИОИ им. ПАХерцена (03.03.1999).
- на научно-практической конференции «Лучевая диагностика и лучевая терапия на рубеже третьего тысячелетия» (13.06.00).
- на V Всероссийском съезде онкологов (06.10.00).
- на I евразийском конгрессе, V национальной конференции по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2001» (19.06.01).
- на 3-ем Российском научном форуме «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века» (18.04.02).
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 47 отечественных и 145 зарубежных источников. Работа содержит 13 таблиц, 6 рисунков, 3 фотографии и 1 диаграмму.
Материал и методы
Исходя из поставленных задач, был проведен анализ клинических наблюдений, касающийся 138 больных десмоидными опухолями различных локализаций, обратившихся в МНИОИ им. ПАХерцена с 1984 по 2001 год включительно, то есть 17-летнего наблюдения этой редкой, отличающейся большим клиническим разнообразием, патологии. Морфологическое подтверждение диагноза было получено у всех пациентов.
Среди пациентов было 26 мужчин (18,8%) и 112 женщин (81,2%). Соотношение мужчин и женщин у нас составило 1:4. Средний возраст больных 33,2 года.
Из 138 больных по поводу первичных поражений в институт обратилось 55 пациентов (39,85%), по поводу рецидивов - 83 (60,14%) (ТАБ 1).
Таб. 1. Характер опухолей на момент обращения больных в МНИОИ
Пол Характер опухоли
Первичная Рецидивная (после лечения)
Хирургическо го Комбинирован; ного Лучевого
Всего больных 55 68 13 2
Количество случаев' 55 216 (88,5%) 18 (7,37%) 10 (4,09%)
Всего случаев 55 (39,85%) 244 (60,15%)
Всего у 83 больных на момент обращения в МНИОИ им. П. А. Герцена зарегистрировано 244 рецидива: 216 из них развилось после различных по объему оперативных вмешательств. При изучении приведенных выше данных выявлена удручающая закономерность: где-бы и каким-бы методом не лечились больные, обращаемость по поводу рецидивов почти в два раза больше, чем по поводу первичных поражении; а число рецидивов в 5 раз больше числа первичных обращений.
Многообразие клинических особенностей больных с ДФ показало, что без тщательно разработанной программы исследований невозможно сделать вывод о адекватном, патогенетически обоснованном методе лечения: В связи с этим нами составлена подробная комплексная программа обследования больных. Группу исследуемых по этой программе составили 57 человек, впервые поступивших для лечения в институт с диагнозом: "первичная или рецидивная десмоидная фиброма". Она включает:
1Морфологическое подтверждение диагноза. 2.Сбор анамнеза.
З.Осмотр больного и пальпация первичного очага.
4.Ультразвуковое исследование (УЗИ), включая УЗИ органов малого таза у женщин.
5.Рештенография мягких тканей (по показаниям).
6.Компьютерная томография (КТ) (по показаниям).
7.Колоноскопия и гастроскопия.
Для уточнения истинных границ опухоли использовали УЗИ, КТ и рентгенографию мягких тканей. Помимо этого УЗИ использовано у всех женщин для исследования полости малого таза с целью выявления аномалий органов (двурогая матка), а также исследования яичников в зависимости от фазы менструального цикла с учетом стандартных физиологических колебаний уровня половых гормонов в крови до начала лечения: первое исследование на 5-6 день менструального цикла, второе - после овуляции, во вторую фазу менструального цикла (за 7-5 дней до начала менструации); в процессе лечения и при динамическом контроле - так как разрабатывали метод гормонотерапии.
КТ мы использовали по показаниям, как дополнение к УЗИ, когда опухоль была больших размеров и возникало подозрение на распространение в соседние анатомические структуры; а также при локализации опухоли в грудной полости, брюшной полости и малом тазу. Однако всем пациентам, которые проходили обследования по гормональной программе, в 100% случаев выполнялась КТ для выявления экзостозов черепных костей, аномалий развития костного скелета, характеристики и размеров турецкого седла, характеристики вилочковой железы, гипофиза, надпочечников с целью выявления врожденных дефектов соединительной ткани. С этой же целью данным пациентам выполнялась колоноскопия и гастроскопия для выявления возможного полипоза.
8.Сбор гинекологического анамнеза (у женщин):
а. возраст менархе
б. характеристику менструального цикла
в. число беременностей (включая выкидыши и аборты), как они протекали; характеристику родов.
9.Изучение показателей липидного обмена:
а. обязательное определение массо-ростового индекса.
б. определение соотношения объема талии и бедер.
в. характеристику роста волос, наличие стрий.
10.Лабораторные гормональные исследования
1. Лабораторное обследование до начала лечения.
Определение в сыворотке периферической крови вне зависимости от пола и возраста следующих гормонов: 1. эстрадиол (Е2)
//. Лабораторное обследование на этапах лечения; Пациентки, принимающие тамоксифен
Определение содержания гормонов в сыворотке крови во вторую фазу менструального цикла (репродуктивный возраст) и ежемесячно (при менопаузе): 1.Е2
2. прогестерон Пациентки, получающие золадекс
Определение содержания гормонов в сыворотке крови в день введения препарата, каждые 28 дней перед следующим введением:
Определение содержания гормонов в сыворотке крови ежемесячно:
Учитывая немногочисленные литературные сведения о генетических особенностях опухолей, мы, совместно с Российским медико-генетическим научным центром (РМГНЦ) выполнили работу по определению размеров фрагментов ДНК, выделяемых из сыворотки периферической крови у 63-х пациентов с ДФ. У всех больных брали кровь до начала какого-либо лечения; в дальнейшем у одних и тех же пациентов кровь брали несколько раз в процессе: лечения (с применением гормонального компонента). В качестве группы, сравнения взяты 20 здоровых доноров. Для выполнения этого исследования использовались стандартные методики (по Т. Машайз, 1989 г.).
Для лечения ДФ использовали различные методы и проводили оценку их эффективности, как каждого в отдельности, так и сопоставляя друг с другом с использованием всех указанных выше методов исследования.
В более ранних работах сотрудников МНИОИ им. ПАГерцена проведен сравнительный анализ эффективности хирургического, комбинированного и самостоятельного лучевого метода лечения десмоидных фибром. Этот анализ выявил несомненные преимущества комбинированного лечения перед хирургическим; а также разработана методика самостоятельной лучевой терапии с еще лучшими результатами. Поэтому в нашей работе не было набора этих контрольных групп. Они - лишь исторический контроль и только подтвердили выводы, полученные ранее.
Мы располагаем данными о 224 случаях хирургического лечения, выполненного 76 больным по поводу десмоидных опухолей различных локализаций. Мы провели ретроспективный анализ эффективности данного метода лечения и увидели, что частота рецидивов очень высока. Рецидивы опухоли выявлены у 70 пациентов (92%): первый рецидив диагносцирован в 105 случаях, второй рецидив - в 53 случаях, третий рецидив - в 51, четвертый рецидив - в 9. Все рецидивы носили маргинальный характер. Они выявлены в сроки от 5 месяцев до двух лет. Безрецидивное течение отмечено только у 6 человек (7,8%). В нашем институте на сегодняшний момент самостоятельное хирургические лечение применяется только при истинных десмоидах (десмоидах передней брюшной стенки) и как завершающий этап диагностики при отсутствии морфологического подтверждения диагноза при ЭД.
При тщательном изучении клинического материала нами выявлены факты, свидетельствующие в пользу теории о гормонозависимости десмоидных опухолей. Так, обращают на себя внимание: совпадение первичной опухоли или рецидива с беременностью - в 10 случаях (24,3%); изменение темпов роста и размеров опухоли в период менструации отмечали 15 женщин (36,5%) - темп роста увеличивался; у 2 больных уменьшение роста опухоли вплоть до полной ее резорбции совпало с периодом климакса.
На наш взгляд, все вышеизложенные положения доказывают, что десмоидные фибромы - гормонозависимые опухоли, и основная роль принадлежит избытку эстрогенов. Поэтому очень большое внимание уделено применению гормонотерапии антиэстрогенами в лечении данной патологии. Мы первыми с лечебной целью начали использовать антиэстроген - тамоксифен. При этом, не располагая на первом этапе возможностью определения уровня гормонов в сыворотке крови, мы ориентировались исключительно на клинические данные. В последнее время появилась возможность определения спектра гормонов в сыворотке крови у больных с
десмоидными фибромами исходно и в динамике, что существенно повлияло на лечебную тактику.
Если после обследования у пациентов выявлены нарушения гормонального статуса, то лечение начинали с гормонотерапии (РИСУНОК 1). Женщины начинали с приема антиэстрогена тамоксифена по 20 мг ежедневно. Так как данный препарат может привести к образованию фолликулярной кисты (которая сама по себе
способна продуцировать Е2), через месяц проводили УЗИ малого таза. Если фолликулярная киста образовалась, пациентку переводили на золадекс 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней не более 6 инъекций; если этого не произошло - продолжали прием тамоксифена. Мужчины получали только тамоксифен.
При поиске противоопухолевых препаратов, к которым десмоиды могли бы проявить чувствительность, выявлены два цитостатика, при использовании которых достигнут максимальный эффект — ими оказались винбластин и метотрексат. Мы начали использовать данные препараты в следующей дозировке: винбластин. — 10 мг 1 раз в неделю, метотрексат - 30 мг 1 раз в неделю.
Затем в нашем институте начали разрабатывать различные варианты химио-гормоно-лучевого лечения.
Результаты собственных исследований
Анализ результатов обследования по программе проведен у всех 57 человек. Из них 41 женщина и 16 мужчин.
При УЗИ полости малого таза пациенток, прошедших по программе (41 человек), миома матки выявлена у двух пациенток, гиперплазия эндометрия выявлена у 3-х пациенток, двурогая матка - у двух больных, эндометриоз - у пяти. На фоне лечения антиэстрогенами во вторую фазу менструального цикла киста желтого тела выявлена у 6 пациенток, фолликулярная киста - у 20 пациенток. При КТ выявлены следующие врожденные дефекты соединительной ткани: киста гипофиза - у трех человек; костные экзостозы - у двух человек; инволюция вилочковой железы - у двух человек. Данные пациенты были в возрасте от 19 до 28 лет.
При проведении гастро- и колоноскопии у одной пациентки отмечен полипоз желудка (у нее же - костные экзостозы), еще у двух пациенток выявлен полипоз толстой кишки. То есть сочетание неопластических процессов и десмоидов среди наших пациентов отмечено в 7,2% (у 10 человек).
Женские половые гормоны, в числе других биологических эффектов, обладают анаболическим действием в отношении белкового обмена и жиродепонирующим эффектом, способствуя отложению подкожной жировой клетчатки по женскому типу. В связи с этим, у всех пациентов, как у женщин, так и у мужчин, мы определяли показатели состояния жирового обмена с целью установления среди них частоты случаев его нарушения (ТАБ. 2).
Таб. 2. Показатели состояния жирового обмена у пациентов с ДФ.
Пол Число Повыш. Ожирение Абд.
случаев ИМТ 1 ст. 2а ст. 26 ст. 3 ст. ожирение
Жен. 41 25 И 9 4 1 24
Муж. 16 10 6 4 - - 11
Всего 57 35 17 13 4 1 35
При изучении показателей липидного обмена у данных пациентов мы выяснили, что: в 61,4% у них повышен ИМТ (индекс массы тела); в 59,6% случаев они имеют избыточную массу тела, вплоть до ожирения Ш степени, причем отложение жира идет по женскому типу как у женщин, так и у мужчин. Помимо этого мы выявили следующие закономерности: избыточное развитие молочных желез отмечено у 20 пациенток (48,7%); белизна кожи - у 32 пациенток (78%); наличие стрий - у 12 пациенток (29%) - имеются в виду полосы деструкции
striae distrofica, свидетельствующие о гипоталямическом происхождении нарушений трофики кожи, сопровождающих гипоталямическое же ожирение; удлинение менструального цикла свыше 30 дней - у 25 пациенток (60,9%); обильные менструации — у 31 пациентки (75,6%); у 11 женщин (26%) в анамнезе выкидыши. Следует также отметить, что почти у всех мужчин (14 человек) наблюдалось отложение подкожной жировой клетчатки по женскому типу, у 12 -отмечена гинекомастия (75%). Это доказывает, что они в большинстве случаев относятся к эстрогендоминирующему конституционному типу.
Помимо параметров, определяющих конституционный тип, все вышеуказанные пациенты прошли гормональные исследования. Выполнены лабораторные исследования на содержание уровня половых гормонов в сыворотке периферической крови (РИСУНОК 2). Выявлено, что из 57 человек уровень эстрадиола повышен у 40 (70,1%).
Из 3-х пациенток с измененным гормональным статусом, у 2-х отмечен повышенный уровень пролактина, у 1-ой - тестостерона. Другие гормональные нарушения не выявлены. Поэтому в дальнейших своих исследованиях мы сочли целесообразным исследовать изменения только эстрогенового фона. При повторных исследованиях в процессе лечения следует отметить,
Рис. 2 Исходное гормональное обследование
что из 20 пациенток, у которых диагностирована фолликулярная киста во вторую фазу менструального цикла на фоне приема тамоксифена 20 мг, у 15 в это же время отмечено повышение уровня эстрадиола сыворотки крови: у 8 пациенток с исходно нормальными показателями эстрадиола и у 7 - с исходно повышенным эстрадиолом. Все они переведены на золадекс 3,6 мг.
По окончании лечения только у 2-х пациенток гормональный фон остался повышенным, у остальных 55 пациентов гормональный фон был в пределах нормы.
Интересен анализ наблюдений по сочетанию частоты нарушений жирового обмена и частоты повышения уровня Е2 (ТАБ. 3).
Таб. 3. Сопоставление частоты нарушений жирового обмена и частоты гиперэстрогении у пациентов с ДФ.
Пол Число Повыш. Е2 Повыш. Е2 Норм. Е2 Норм. Е2,
случаев ТипЭД Тип норм. ТипЭД Тип норм
Жен. 41 16 12 9 4
Всего 57 26 16 9 6 "
Мы видим, что из всех 57-ми человек только шестеро (10,5%) не принадлежат к эстрогендоминирующему конституционному типу и содержание уровня Е2 у них в норме. У большинства пациентов отмечен или подъем Е2 - 16 человек (28,07%), или эстрогендоминирующий конституционный тип —. 9 человек (15,7%), или сочетание этих двух факторов - 26 человек (45,6%). Как показано выше, из 57 человек избыточная масса тела выявлена у 35 (ИМТ 30,8.+ 0,4 кг/м^, а у 22-х пациентов ИМТ оказался в норме (20,8 + 0,3 кг/м) - 38,5%. Средний уровень Е2 в группе лиц с нормальной массой тела составил 707,86 ± 58,6 нг/мл, а у пациентов с нарушением жирового обмена он был 532,85 + 156,4 нг/мл. Следовательно, уровень Е2 как у пациентов с нормальной массой тела, так и у лиц с ее избытком был значительно выше нормы и достоверно не отличался в этих группах (р > 0,05). Однако, вычисление критерия . , оказавшегося равным 12,8 при п=2 р>0,01, позволяет утверждать, что среди лиц, страдающих ДФ, достоверно чаще встречаются пациенты с ожирением, чем лица с нормальной и пониженной массой тела.
Общеизвестно, что первые этапы биосинтеза эстрогенов проходят аналогично биосинтезу андрогенов и кортикостероидов. Заключительным и отличительным этапом синтеза эстрогенов является ароматизация С19-стероидов, которая катализируется ферментным комплексом (ароматазы) микросом. Метаболизм эстрогенов происходит отличным образом от других стероидных гормонов, где гидроксилирование молекулы является основным путем их превращения. Гидроксилирование эстрогенов в большей степени
происходит в печени, в результате чего образуются 16-оксипроизводные. В последние годы исследователи обращают внимание на изучение 15-окисленных производных эстрогенов; на SHBG - глобулин, связывающий половые гормоны - он представляет собой гликопротеин, синтезирующийся в печени, который высоко активен к связыванию тестостерона и эстрадиола (но несколько, в меньшей степени).
Мы провели изучение этого глобулина в крови у группы пациентов, состоящей из 23 человек (из проходящих обследование по гормональной программе), выбранных эмпирически за определенный промежуток времени. Из них 20 женщин и 3 мужчин. В норме показатели SHBG у женщин - 30-80 нмоль/л, у мужчин - до 30 нмолъ/л. У всех трех исследованных мужчин отмечен резкий подъем Е2 в периферической крови и нормальные показатели SHBG. Из женщин у 10 человек отмечен выраженный подъем Е2 в периферической крови, еще у 10 - Е2 в норме. Подъем показателей SHBG наблюдался только у шести человек: у 2-х - с повышенными показателями Е2, у 4-х - с нормальным содержанием Е2. То есть у шести пациенток с нормальными показателями уровня Е2 в периферической крови SHBG был также в норме. Сопоставив уровень SHBG с содержанием эстрадиола, мы установили, что средний уровень Е2 составил нг/мл, а
среднее значение содержания SHBG в крови было 43.2 + 10.0 нмоль/л
- что значительно выше нормы для данных методов исследования. Мы попытались установить взаимосвязь между концентрацией эстрадиола и уровнем SHBG в крови у исследуемой нами группы пациентов путем вычисления коэффициента корреляции (4) по формуле Фишера. Он оказался равным +0,090 - это указывает на отсутствие корреляционной зависимости между исследуемыми биологическими субстратами. Количество наблюдений мало, но мы считаем, что отсутствие достоверной связи между уровнями Е2 и SHBG свидетельствует о том, что они могут служить предметом изучения, но вне связи друг с другом.
На наш взгляд, все вышеизложенные положения доказывают, что ДФ
- гормонозависимые опухоли, и основная роль в их генезе принадлежит избытку эстрогенов. Поэтому очень большое внимание уделено применению гормонотерапии антиэстрогенами в лечении данной патологии.
У исследуемых нами пациентов использованы комбинированный и самостоятельный лучевой методы лечения, но у небольшого их количества. Комбинированное лечение проведено у 17 человек.
Рецидивы выявлены у 3-х пациентов в сроки до 5-ти лет, остальные 14 человек без рецидивов в сроки до 16 лет.
Самостоятельная лучевая терапия проведена у 21 больного. Все случаи прослежены в сроки от года до 18 лет без рецидивов. Следует отметить, что ни в одном наблюдении к моменту окончания радикальной лучевой терапии мы не отметили полной резорбции опухоли. Уменьшение остаточной опухоли продолжалось в течение 12-х лет.
Наши данные полностью соответствуют ранее полученным предыдущими исследователями в том, что лучевая терапия, как компонент комбинированного лечения десмоидных фибром, обеспечивает улучшение результатов по сравнению с хирургическим методом; а самостоятельная лучевая терапия даже у больных с нерезектабельными опухолями позволяет добиться стойкого излечения у большинства пациентов, при этом не только снижается процент рецидивов, но и увеличивается длительность безрецидивного периода.
Но несмотря на такие обнадеживающие результаты, мы столкнулись с проблемой лечения больных с большими по объему опухолевыми инфильтратами, которые невозможно подвергнуть облучению в высоких дозах из-за угрозы серьезных лучевых повреждений; а также лечения больных с повторными рецидивами после неоднократного хирургического, лучевого и комбинированного лечения, когда трофические изменения покровных тканей над опухолью исключают возможность лучевой терапии. Для этих случаев мы начали поиск других консервативных методов воздействия на опухоль, учитывая данные своих исследований, в часности - химиотерапию и гормонотерапию.
Химиотерапию впервые применили в комбинации с лучевой терапией у одного больного с ЭД, локализовавшемся на нижней конечности. Он прослежен в течение 5 лет (60 месяцев): без рецидива. В группу самостоятельной гормотерапии антиэстрогеном тамоксифеном вошло 10 пациентов: 5 мужчин и 5 женщин. Данный метод лечения применен пациентам с рецидивами опухоли после хирургического лечения. Все пациенты прослежены от года до 4,5 лет без рецидива. При данном методе лечения у 1-го человека опухоль подверглась полной регрессии; у 1-го процесс стабилизировался; у 1-го наступило фиброзирование опухолевого узла, у 4 - частичная резорбция опухоли 50%; трое пациентов - без динамики. Но ни у одного не возобновился рост и не появился новый очаг.
В дальнейшем мы начали разрабатывать различные варианты химио-гормоно-лучевого лечения.
В эту группу вошли также пациенты с рецидивами после комбинированного лечения - 3 человека, и 9 человек из группы гормонотерапии. Таким образом, данным методом пролечено 68 человек. Сроки развития рецидивов приведены как в отдельных подгрупах, так и в общей группе консервативного лечения (ТАБ. 4).
Таб. 4. Частота и сроки развития рецидивов при консервативных методах лечения.
Метод лечения Число пациентов Частота рецидив. Прослежены без рецидивов.
От 1 года до 3 лет От 3 до 5 лет Более 5 лет Всего без рец.
ГТ-ХТ 27 4 (14,8%) 7 4 12 23 (85%)
ГТ-ЛТ 16 1 (6,2%) 5 3 7 15 (93,7%)
ГТ-ХТ-ЛТ 24 - 6 8 10 24 (100%)
Всего 68 5 (7,3%) 63 (92,6%)
* 1 больной - смерть от основного заболевания
Из 68 случаев консервативного лечения в сроки наблюдения от года до 13 лет рецидивы выявлены у 5 человек (7,3%). Следует отметить, что все рецидивы диагносцированы в сроки наблюдения до 3-х лет. У остальных пациентов - 63 человека - отмечено безрецидивное течение, что составляет 92,6%.
Приведенные выше данные указывают на то, что применение гормонотерапии в лечении десмоидных фибром в абсолютном большинстве случаев останавливает рост опухоли, не появляются новые очаги. Помимо этого, мы отметили, что гормонотерапия, проведенная на первом этапе, если и не способствовала заметной резорбции опухоли, то определяла таковую по степени и скорости при последующей лучевой терапии. Если через 3 месяца после приема тамоксифена (или на фоне применения золадекса) пациенту(ке) присоединяли лучевую терапию, опухоль начинала уменьшаться, и уже после подведения половины СОД (30 Гр) наступала ее резорбция
на 50%. Этот эффект отмечен у 7 человек, пролеченных данным методом (43,7%). Таких быстрых темпов резорбции мы не наблюдали при самостоятельной лучевой терапии (ранее анологичных результатов можно было достигнуть только спустя 3-4 месяца после окончания первой половины самостоятельной лучевой терапии, да и то не всегда).
Добавление, антиэстрогенов ускорило регрессию опухоли также под влиянием химиотерапии. Контролируя пациентов каждые три месяца, мы у 9 из них (33%) прекртили введение винбластина и метотрексата через 5-6 месяцев в виду полной резорбции последней. У 10 пациентов к этому времени величина остаточной опухоли позволила прибегнуть к лучевой терапии, поскольку локальное воздействие в небольшом объеме предпочтительнее общерезорбтивного. При изучении вариантов лечения выявлена группа, которая изначально не планировалась: ей проведено комплексное лечение с использованием хирургического и гормонального компонентов. Следует отметить, что данный метод лечения применен у наиболее тяжелого контингента больных с большим объемом поражения. В нее вошли 26 человек. В сроки наблюдения от года до 10-ти лет прослежены все пациенты (ТАБ. 5).
Таб. 5. Частота и сроки развития рецидивов при комплексных методах лечения.
Метод Число Число Прослежены без рецидива
лечения прослеж. рец. От 1 года От 3 до Более Всего
Случаев до 3 лет 5 лет 5 лет без рец.
Хир.+ГТ-ЛТ 7 1 3 3 7
Хир.+ГТ-ХТ 6 2 - - 4 4
Хир.+ГТ-ХТ- 7 3* 2 2 4
Всего 26 5* 1 11 9 21
Безрецидивное течение отмечено у 21 пациента (80,7%), рецидивы выявлены у 4-х пациентов (15,3%), одна пациентка умерла от прогрессирования основного заболевания через 5,6 года. У больной был десмоид, поражавший фактически «весь организм»: опухоль локализовалась в мягких тканях передней грудной стенки, шеи, задней поверхности грудной стенки - с множественностью зачатков, в
передней брюшной стенке, поясничной области, брюшной полости -интраабдоминально, ягодице. У нее эффекта от лечения не было. Причиной смерти стала острая почечная недостаточность на фоне опухолевой обструкции верхних мочевых путей.
Таким образом, при сравнительной оценке различных методов лечения мы видим, что при использовании всех трех консервативных методов лечения частота рецидивов минимальна - 7,3%. При использовании комплексного лечения с хирургическим и гормональным компонентом частота рецидивов составляет 19,2%. То есть присоединение гормонотерапии в схему лечения ДФ снижает количество рецидивов и удлиняет безрецидивный период по сравнению со всеми вариантами лечения.
На сегодняшний момент наша клиника руководствуется следующим алгоритмом лечения больных с ДФ:
1. При небольших резектабельных опухолях лечение начинают с операции, в случае сомнения в радикализме присоединяют послеоперационную ЛТ или гормоно-химиотерапию (*При гиперэстрогении обязателен параллельный прием тамоксифена).
2. При нерезектабельных опухолях лечение начинают с ГХТ. При остаточной опухоли методом выбора является операция или ЛТ.
1. Самостоятельное хирургическое лечение не показано независимо от локализации и размера опухоли.
2. При ограниченных узловых поражениях мы оставляем прерогативу за лучевой терапией (*При гиперэстрогении обязателен параллельный прием тамоксифена).
3. При наличии опухолевых инфильтратов большого размера начинаем лечение с ГХТ с контролем 1 раз в 3 месяца (но не более года). В случае остаточной опухоли на любом этапе можно завершить лечение ЛТ либо операцией.
В плазме и сыворотке периферической крови здоровых доноров присутствуют фрагменты ДНК длиной 20-40 т.п.о. Все образцы сыворотки доноров в настоящем исследовании содержали только фрагменты этой длины. В сыворотке крови больных с ДФ также присутствовали фрагменты этой длины. Но основной отличительной
особенностью больных десмоидами является присутствие в сыворотке продуктов фрагментации до мононуклеосом и олигонуклеосом: так называемая «нуклеосомная лесенка», что трактуется как признаки апоптоза - заключительной стадии (стадии деградации) процесса программируемой клеточной гибели (РИСУНОК 3).
Таким образом, можно предположить, что определенные клетки в
2. Десмовдщя фиброма
3. Болеть Апьцгмиера
4. Практически здоровый человек
Вс 3 Эгаарфцврмуы гешценкв с рвиньми забслаиими
организме больных с ДФ подвергаются интенсивному апоптозу. Проведено исследование крови 63-х человек с ДФ до начала лечения: 8-ми мужчин и 55-ти женщин. Только у 13-ти пациентов (20%) сыворотка не содержала этих коротких фрагментов. У 50 человек (80%) они определялись в значительном количестве. Известно, что эстроген является индуктором апоптоза, а у большинства пациентов с десмоидными фибромами превалирует эстрогендоминирующий конституционный тип. Поэтому в процессе лечения (гормонотерапия) у всех пациентов (63 человека)
осуществляли повторный забор крови для исследования картины апоптоза в динамике (ТАБ. 6).
Таб. 6. Показатели апоптоза в процессе лечения
Апоптоз Пациенты в стадии ремиссии
Стабилен Повышен Понижен
Число (абс.) 32 8 18 5
% 50,8 25,8 58,1 16,1
Женщины 27 7 18 3
Всего 32 (50,8 %) 31(49,2%)
Мы выяснили, что при положительной динамике или регрессии десмойдов у 32 человек (50,8%) показатели апоптоза были стабильными, У 18 больных (28,1%) наблюдалось уменьшение или исчезновение этих фрагментов, что, как правило, коррелировало с положительной динамикой в виде обратного развития опухоли - у всех пациентов наступила стадия ремиссии. У 8 пациентов (12,6%) наблюдалось повышение показателей апоптоза на фоне проводимого лечения. Следует отметить, что из них у 5 человек (7,9%) - выявлен рецидив; и только у 3 (4,7%)- положительная динамика со стороны первичной опухоли, которая не исключает появление в скором времени нового очага.
Интересно также наблюдение, что у 5 человек (7,9%) при стойкой клинической ремиссии имеются признаки выраженного апоптоза в периферической крови. Не исключено, что это можно расценивать как сигнал об опасности рецидива.
Из всего вышеизложенного следует, что детекция в сыворотке крови больных с десмоидными фибромами олигонуклеосомных фрагментов может оказаться полезной с точки зрения контроля за развитием заболевания, за ходом лечения и за появлением рецидивов; то есть соответственно является фактором прогноза и, в определенной мере, критерием при выработке лечебной тактики.
На сегодняшний день мы все-таки рискуем выступить со следующей рабочей гипотезой: по видимому, в организме больных, имеющих генетическую предрасположенность к порокам развития соединительной ткани, возникают факторы, в частности, избыток эстрогенов, инициирующие апоптоз определенных клеток. Под их влиянием гибнут нормальные мышечные клетки, продуцируя при
этом большое количество соединительной ткани, составляющей субстрат десмоида. Нельзя исключить, что гибнут клетки иммунной системы или эти факторы продуцируются самой растущей опухолью. Конечно, для подтверждения данной гипотезы необходимы дальнейшие научные исследования.
1.Разработанная нами программа динамического гормонального обследования позволила наметить пути поиска эффективных методов лечения больных с ДФ.
2 .Комплексное. обследование больных с ДФ обязательно должно включать, исследование уровня эстрадиола в крови, так как выявленная нами принадлежность к эстрогендоминирующему конституционному типу и гиперэстрогения как у женщин, так и у мужчин потверждает их важную роль в этиологии и патогенезе данного заболевания.
3.Разработанная нами методика лечения тамоксифеном и золадексом является обязательным компонентом лечения больных с ДФ, а ее варианты зависят от пола пациента, исходного гормонального статуса и изменений его в динамике.
4.У больных с ДФ многообразие клинических ситуаций требует индивидуального подхода в выборе вариантов гормоно-химио-лучевого лечения. При эстрогендоминирующем типе лечение предпочтительно начинать с гормонотерапии, в зависимости от результатовкоторой определялись сроки присоединения и объем воздействия других консервативных методов.
5.По катамнестическим, клиническим и лабораторным данным эффективность гормоно-химио-лучевого лечения достоверно выше по сравнению со всеми применяемыми до настоящего времени методами (частота рецидивов составляет 7,3% против 92% хирургического и 15% лучевого методов).
6.Использование гормонотерапии на первом этапе либо параллельно с химиотерапией способствует усилению регрессии опухоли, уменьшает как дозы препаратов, так и длительность их применения для достижения излечения (лечебного эффекта).
7.Генетическое обследование показывает, что апоптоз в периферической крови пациентов с ДФ является прогностическим фактором и может быть использован как для выявления группы риска, так и для выбора лечебной тактики.
1.До начала любого вида лечения необходимо добиться морфологического подтверждения диагноза и далее пользоваться разработанной нами программой обследования, направленной на уточнение объема поражения.
2.Необходимо определение содержания половых гормонов в сыворотке крови, в первую очередь - эстрадиола, на всех этапах лечения.
3.В виду многообразия клинических вариантов ДФ, на наш взгляд, лечебная тактика должна быть сугубо индивидуальной. При составлении алгоритма консервативного лечения рекомендуем ориентироваться на:
2) исходные показатели уровня половых гормонов, а затем их динамику
3) у женщин - изучение в динамике состояния яичников пальпаторно и по данным УЗИ
4) объем поражения, его локализацию, количество узловых образований
4.При лечении больных с ДФ следует отдавать предпочтение консервативным методам: гормонотерапии, лучевой терапии и химиотерапии. Рекомендуем использовать предложенный нами алгоритм ведения больных с ДФ.
5.При динамическом наблюдении за излеченными пациентами повышение эстрадиола — грозный предвестник развития рецидива. Это требует антиэстрогенной терапии.
Список печатных работ по теме диссертации;
1. Новые подходы к лечению экстраабдоминальных десмоидов. // Сборник тезисов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». Межрегиональная научно-
практическая конференция молодых ученых к 100-летию МНИОИ им. П. АГерцена, Москва, 1998, с.22-23.
2. Десмоидные фибромы. Новые методы лечения. // Сборник тезисов конференции молодых ученых, посвященный 240-летию ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 1998, с. 43-44.
3. Новое в этиологии, патогенезе и лечении десмоидных фибром (соавт. В.И.Чиссов, С.Л.Дарьялова, А.В.Бойко, В.П.Сметник, Д.М.Питковский, Н.Н.Вейко, Н.Н.Волченко) // V Всероссийский съезд онкологов. Сборник тезисов, том I, Казань, 2000, с. 510.
4. Современный взгляд на проблему лечения десмоидных фибром (соавт. СЛ.Дарьялова, АВ.Бойко, ГА Франк, Н.Н.Волченко, АН.Востров) // Материалы I Евразийского конгресса, V национальной конференции по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2001». Тезисы докладов. Москва, 18-22 июня, 2001, с. 41.
5. Десмоидные фибромы. Обзор литературы, (соавт. СЛДарьялова) // Российский онкологический журнал № 3,2004, в печати.
Служба множительной техники ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Подписано в печать 1 5.03.04 ГЗаказ № 99 Тираж 100 экз