Гонадотропины и антигонадотропины в гинекологии

Более 70 лет назад немецкие учёные Aschheim и Zondek привели убедительные доказательства гонадотропной функции передней доли гипофиза. Вскоре последовало разделение эффектов введения экстракта передней доли гипофиза на фолликулостимулирующий и лютеинизирующий. В 1932 г. Нohlweg и Junkmann но только в 1960 г. McCann и соавт. выявили ЛГ - рилизинг - фактор в гипоталамусе крысы. Впоследствии Schally и Guillemin установили, что гонадротропин - рилизинг - гормон (ГнРГ) является декапептидом и расшифровали его структуру.

Как известно, в передней доле гипофиза образуется два различных гонадотропных гормона, отличающихся по химической структуре и иммунологическим свойствам: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), или фоллитропин, лютеинизирующий гормон (ЛГ), или лютропин. Кроме того, здесь продуцируются адренокортикотропный гормон (АКТГ), или кортикотропин, тиреотропный гормон (ТТГ) или тиреотропин, соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста, а также пролактин (ПРЛ), угнетающий продукцию гонадотропных гормонов. Относительная молекулярная масса ФСГ и ЛГ человека составляет около 32000. Эти гормоны могут существовать в виде мономеров, димеров и тетрамеров (10). Выделение ФСГ, ЛГ и ПРЛ регулируется рилизинг - и рилизинг - ингибирующими факторами гипоталамуса.

Регуляция овуляции у женщин и сперматогенеза у мужчин является результатом довольно сложного взаимодействия гипоталамуса, аденогипофиза и половых гормонов, образующихся в половых железах. Данная система контролируется тремя механизмами обратной связи:1. «длинной обратной связи» - действие половых гормонов на гипоталамус осуществляется по механизму отрицательной (эстрогены, прогестерон и тестостерон) и положительной (эстрогены и прогестерон) обратной связи;2. «короткой обратной связи», определяющей прямое регулирующее действие половых гормонов на выделение аденогипофизом ФСГ и ЛГ;3. «ультракороткой обратной связи», представляющей собой регуляцию выделения гонадотропин - рилизинг - гормона (ГнРГ) под действием ФСГ и ЛГ гипофиза.

По-видимому, выделение ГнРГ зависит от дофамина, содержащегося в нервных окончаниях гипоталамуса; в свою очередь, ГнРГ действует на ФСГ- и ЛГ- секреторные клетки аденогипофиза. Секреторная активность гипоталамуса и гипофиза модулируется эстрогенами, прогестероном и тестостероном по - разному. Полагают, что ГнРГ оказывает сходное действие у мужчин и женщин, за исключением цикличности его выделения (у женщин), определяемой гипоталамусом. Регуляторная активность ГнРГ сосредоточена в двух центрах: тоническом (в вентро-медиальном и дугообразном ядрах) и циклическом (в преоптической супрахиазмальной области). У мужчин тонический центр доминирует, активизируя гипофиз и, вследствие этого, деятельность яичек, что вызывает сперматогенез и синтез тестостерона.

У женщин отсутствие андрогенов, по-видимому, определяет появление так называемых «гипоталамических часов», необходимых для циклического выброса гонадотропинов (т. е. доминирует циклический центр). Он чувствителен к внешним и внутренним воздействиям, в присутствии женских половых гормонов активизируется (или наоборот, - подавляется) и непрямым образом стимулирует тонический центр, вызывая повышение выделения ЛГ (преимущественно, аденогипофизом) и последующую овуляцию. Выделенный из гипоталамуса свиней, овец и крупного рогатого скота, ГнРГ является декапептидом; его функциональные части у человека и свиней имеют одинаковое строение.

Регуляция репродукции и функция гонад осуществляется, преимущественно, гонадотропными гормонами, секретируемыми аденогипофизом, - ФСГ, ЛГ и ПРЛ (12). ФСГ вызывает пролиферацию гранулёзных клеток, стимулируя рост фолликулов, ЛГ – активизирует синтез андрогенов и совместно с ФСГ способствует овуляции. Секреция ФСГ и ЛГ регулируется ГнРГ по принципу обратной связи, осуществляется в циклическом режиме, но зависит также от уровня эстрогенов и андрогенов.

По химической структуре ЛГ и ФСГ - гликопротеиды, состоящие из двух полипептидных субъединиц α и β. Субъединица α этих гормонов является общей для каждого гликопротеида и имеет одинаковую последовательность аминокислот; β - субъединица отличается среди гликопротеидов по последовательности входящих в неё аминокислот. Именно β- субъединица отвечает за гормональную специфичность. В отдельности друг от друга обе субъединицы биологически неактивны.

Подобно стероидам, гонадотропины оказывают биологический эффект на ткани - мишени посредством активации специфических рецепторов. Однако, в отличие от стероидных гормонов, рецепторы гонадотропинов связаны с мембраной клеток - мишеней. Поверхностные клеточные рецепторы к пептидным гликопротеиновым гормонам являются белками, входящими в структуру клеточной мембраны. После связывания с гонадотропином мембранные рецепторы стимулируют выработку растворимых внутриклеточных мессенджеров, которые, в свою очередь, обеспечивают клеточный ответ (12).

Согласно современным представлениям, регуляторами выработки ФСГ, помимо гипоталамических либеринов, являются ингибин и активин, продуцируемые гранулёзными и лютеиновыми клетками яичников, а также клетками цитотрофобласта. На синтез и выделение ФСГ оказывает влияние также фоллистатин, выделенный из фолликулярной жидкости. Существует три типа секреции гонадотропинов: тонический, циклический и эпизодический (пульсирующий). Тоническая (базальная) секреция гонадотропинов регулируется посредством отрицательной обратной связи, циклическая - механизмом положительной обратной связи (с участием эстрогенов), пульсирующая секреция - обусловлена активностью гипоталамуса и высвобождением гонадолиберинов.

Развитие фолликула в первой фазе цикла происходит, благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ. Повышение секреции эстрадиола приводит к торможению образования ФСГ. Следовательно, ФСГ приводит к синтезу в определённом фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторов к ФСГ, способствуют его накоплению (путём связывания рецепторами), дальнейшему созреванию фолликула и увеличению секреции эстрадиола; другие фолликулы в это время подвергаются атрезии. Концентрация эстрадиола в крови достигает максимума в крови в предовуляторный период, что приводит к высвобождению большого количества гонадолиберина. За этим следует пик предовуляторного повышения ЛГ и ФСГ, стимулирующий разрыв граафова пузырька и овуляцию.

ЛГ является основным регулятором синтеза стероидов в яичниках. Рецепторы к ЛГ локализуются на лютеальных клетках, а влияние ЛГ опосредуется через стимуляцию аденилат - циклазы и внутриклеточного повышения уровня цАМФ. Активируются ферменты, участвующие в биосинтезе прогестерона, под влиянием ЛГ в яичниках увеличивается количество холестерина, необходимого для синтеза гормонов, повышается активность ферментов семейства цитохромов Р450 и других ферментов, участвующих в синтезе прогестерона, а также и других стероидов. Таким образом, в жёлтом теле под влиянием ЛГ усиливаются процессы стероидогенеза.

Регуляция секреции гонадотропинов обеспечивается за счёт «короткой» и «ультракороткой» цепей обратной связи: повышение уровня ЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышенная концентрация гонадолиберина в гипоталамусе - угнетает эти процессы. На высвобождение гонадолиберина стимулирующее влияние оказывают катехоламины дофамин, адреналин и норадреналин, угнетающее действие - холецистокинин, гастрин, нейротензин, опиоиды и соматостатин.

Гонадотропные гормоны применяют для индукции овуляции, что имеет большое значение для лечения так называемого функционального женского бесплодия, в генезе которого существенное место занимают ановуляторные нарушения.

Перед началом лечения необходимо проведение соответствующих гормональных исследований, позволяющих провести дифференциальную диагностику первичной гипоталамо - гипофизарной недостаточности с первичной овариальной. Например, нормальный или часто пониженный уровень ФСГ, позволяет думать о первичных нарушениях в гипоталамо - гипофизарной области. На этой стадии диагностики нередко появляется необходимость исключения опухоли гипофиза. Невозможность вызвать менструацию после лечения высокими дозами эстрогенов, может свидетельствовать о маточной форме аменореи.

В медицинской практике в качестве препаратов, обладающих активностью ФСГ, применяют гонадотропин менопаузный (менотропины), а также его гомологи (урофоллитропин, фоллитропин - альфа, фоллитропин - бета) – табл. 1. Гонадотропин менопаузный получают из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Препаратом, обладающим активностью ЛГ, является гонадотропин хорионический, получаемый из мочи беременных женщин. Все гонадотропины, как известно, представляют собой полипептиды, разрушающиеся ферментами при приёме внутрь, посему эффективны только при парентеральном введении.

Табл. 1 Препараты гонадотропинов (2)