Прочие нарушения обмена липопротеинов

Липодистрофии разделяют на наследственные и приобретенные, локальные и генерализованные. Всех их объединяет наличие инсулинорезистентности. К наследственным относят липодистрофии двух видов.

Семейная генерализованная липодистрофия (синдром Сейпа-Берардинелли) — редкий рецес­сивный признак, обусловленный мутациями гена лептина. Это состояние ассоциируется с макросо- мией; диагноз может быть установлен при рожде­нии. Постоянно обнаруживаются гипертрофия на­ружных половых органов, гипертрихоз, acanthosis nigricans, гепатомегалия, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия и нарушение толерантно­сти к глюкозе.

Семейная частичная липодистофия (синдром Кобберлига-Даннингана) наследуется как доми­нантный признак, обусловленный мутациями гена ламина А. Поскольку дефекты других участков этого гена ассоциируются с миопатией, нарушени­ем сердечной проводимости, кардиомиопатией или дистальной нейропатией, встречаются смешанные фенотипы. Этот синдром обнаруживается преиму­щественно у женщин и проявляется лишь после по­лового созревания. Лицо, шея и руки обычно не страдают. Рост нормален, но в других отношени­ях семейная частичная липодистрофия сходна с ге­нерализованной формой. Нередко одновременно имеется синдром Штейна-Левенталя, и заболева­ние прогрессирует до цирроза печени.

Приобретенные формы липодистрофии, гене­рализованной (синдром Лоуренса) или частичной (синдром Барракера-Симмонса), обычно проявля­ются в детстве, преимущественно у девочек, и час­то — после острых заболеваний с повышением тем­пературы. При генерализованной форме страдают туловище и конечности, но лицо иногда остается нетронутым. Исходом может стать склерозирующий панникулит (как при синдроме Вебера-Крис­чена). Частичная форма приобретенной липоди- сторофии обычно начинается с лица и затем рас­пространяется на шею, руки и туловище. Часто обнаруживается низкий уровень компонента ком­племента СЗ. У большинства больных отмечается протеинурия, а у некоторых — явный нефрит.

У многих больных с признаками семейной или приобретенной липодистрофии обнаруживаются опухоли или другие повреждения гипоталамуса, что требует соответствующих неврологических ис­следований. Подобно этому, в некоторых случаях приобретенные липодистрофии ассоциируются с коллагенозами, включая склеродермию и дерма­томиозит.

Редкие расстройства

При АРГХ значительно повышен уровень ЛПНП, и содержание общего холестерина в сыворот­ке колеблется от 400 до 700 мг% (10,4-18,1 ммоль/л). В основе лежат мутации гена, кодирующего белок ARH, который участвует в эндоцитозе рецепторов ЛПНП. У больных часто развиваются очень крупные ксантомы (туберозные, сухожильные и плоские). Нередко наблюдается и липоидная дуга роговицы и ксантелазма. Назначают статины и анонообменные смолы.

В процессинге рецепторов ЛПНП важную роль играет протеаза PCSK9. Ряд мутаций гена этого фермента сопровождается гиперхолестеринемией, вероятно, из-за снижения количества активных ре­цепторов. Другие мутации того же гена приводят к снижению уровня холестерина ЛПНП.

Все эти заболевания сопровождаются гиперхо­лестеринемией, но уровень триглицеридов может оставаться нормальным. Среди сфинголипидозов дефицит ЛПВП особенно характерен для болезни Гоше, при которой иногда имеет место и гипертри- глицеридемия. В основе большинства случаев бо­лезни Нимана-Пика, ассоциирующихся с гиперхо­лестеринемией или гипертриглицеридемией, ле­жат мутации гена NCP1. Однако аналогичные нарушения наблюдаются и при мутациях NCP2. Продукт гена NCP1 участвует в постлизосомном транспорте липидов.

Эти рецессивные заболевания обусловлены со­ответственно отсутствием или частичной недоста­точностью кислой липазы лизосом, что приводит к аномальному накоплению эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке, надпочечни­ках, тонкой кишке и костном мозге. У большинства больных повышены уровни и ЛПНП, и ЛПОНП. При болезни Волмана дети погибают в грудном возрасте.

При этом заболевании, которое наследуется ре­цессивно, нарушен синтез желчных кислот. Причи­ной являются мутации гена стерол-27-гидроксилазы, приводящие к увеличенной продукции и накоп­лению в тканях холестерина и холестанола. Содержание этих стеролов в плазме нормально или повышено. Типичными признаки включают ката­ракты, сухожильные ксантомы, прогрессирующие неврологические нарушения и преждевременный атеросклероз коронарных артерий. Нарушения ЦНС проявляются деменцией, спастичностью и атаксией. Больные обычно погибают до 50-летне­го возраста от неврологических осложнений или инфаркта миокарда. Для лечения применяют хенодезоксихолевую кислоту. Смолы назначать нельзя, так как они усиливают основной дефект.

Это состояние обусловлено мутациями кассет­ных генов транспортеров ABCG-5 или ABCG-8 и характеризуется нормальным или повышенным уровнем холестерина, высокой концентрацией рас­тительных стеролов в сыворотке, жировой ткани и коже, а также сухожильными и туберозными ксан- томами. В кишечнике таких больных всасывается гораздо бблыпая доля фитостеролов и холестерина, чем в норме. Концентрация холестерина в сыворот­ке может достигать 700 мг% (18,2 ммоль/л), отра­жая повышенный уровень ЛПНП, которые, наряду с эфирами холестерина, содержат эфиры фитосте­ролов. Диагноз устанавливают при обнаружении фитостеролов в плазме с помощью газожидкостной хроматографии. У больных обычно ускорено разви­тие ИБС и чаще развиваются полиартрит и аллерги­ческие кожные васкулиты. Лечение сводится к огра­ничению растительных стеролов и холестерина в диете и назначению анионообменных смол, ингибиторов редуктазы и эзетимиба.

Обнаружены мутации, нарушающие функцию транспортного белка эфиров холестерина, СЕТР, что приводит к задержке этих эфиров в ЛПНП. Со­держание общего холестерина ЛПНП у гетерози­гот возрастает на 30-50%, а у гомозигот — достига­ет 200 мг%. Риск атеросклероза у гомозигот уме­ренно повышен.