Биодеструкция полиуретанов, содержащих простые эфирные, сложноэфирные и гликозидные связи тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

Сыромятников З.Г. доктор хи"ических наук Щевчешсо В Л.

Ведущая организация: Институт Сиоорганической химии и не^тех'л АН Украины

ори Киевском университете одвни Тараса Шевченко по адресу: 252601, Киев, 1ХЯ, у л.Вдадомрскал, 64, хаиическил факультет, Vf А. 518.

С диссертаций иохно ознакомиться в Оийдаотвке Киевского университета шена Тараса Еевченко

Автореферат разослав 1992 г,

Ученый секретарь Специализированно»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Биодес.труктируемые полиуретаны в настоящее время получают широкое распространение для изготовления различных имплантатов: от эндопротезов временного действия до медицинских клеев. Современная реконструктивная хирургия для конкретных хирургических ситуация требует широкого набора таких полимеров с заданными сроками биодеструкции з жизом организме. Для полиуретанов установлена основные закономерности биодеструкции в организме животных и реакции организма на их имплантацию» Однако, возможности регулирования процесса биояяструкции полиуретанов и прогнозирования долговечности эндопротезов временного действия в живом организме изучена недостаточно. В связи с этим представлялось целесообразным провести поиск путей регулирования процесса биодеструкции полиуретанов.

Цель работы состояла в изыскании путей направленного синтеза биодеструктируемых полиургтанов с регулируемыми сроками биодеотрук-ции, Задачами исследования также являлись: разработка методов получения и регулирования химического сроения полиуретанов» отличающихся наличием в своем составе гидрофильных фрагментов различной химической природу установление закономерностей биодеструкция полиуретанов, содержащих простые эфирные, сложнозфирные и гликозидные связи; установление механизма биодеструкции полиуретановнх имплантатов; изучение влияния стерилизующих доз $"-нэблучения на структуру полиуретанов; разработка количественного метода прогнозирования долговечности полиуретановых имплантатов в организме животных; определение первичной гистотсксичности синтезированных полиуретанов; разработка на базе отечественного сырья имплантата временного действия, замещающегося тканевым регенератом.в процессе его биодеструкции.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований показана возможность направленного регулирования биодеструкции полиуретанов на основе простых олигоэфиров следующими путями: а)введением в макромолекулу линейного полиуретана гидрофильных удлинителей цепи оксиэтиленозой природа; б) введением в узлы сшивки сетчатых полиуретанов гидролитически неустойчивых 0

гликозидных связей Сахаров; в>одновременным введением в полиуретан сливающего агента с гилроле- ; тически неустойчивыми группами и гидрофильного удлинителя яри разных их соотношениях. Установлены количественные закономерности биодеструкции линейных полиуретанов на основе простых олягоэфиров с удлинителями цепи оксиэтилекопой природы. Показано, что скорость Сиодост-рукции [голиуретанов зависит от химической природа олягомера и диво-/- . цианата, а также удлинителя и сшивателя цепей.

Показано, что стерилизующая доза jf-облучения 2 Мрад не оказывает заметного вличния на химическую природу полиуретанов, /"-Облучение полиуретанов дозами, прбЕншащими 5 Мрад,сопровождается деструктивными процессами. Разработан и предложен метод прогнозирования долговечности сетчатых полиуретанов в организме животных, основанный на эквивалентности времен достижения одинаковой величины деструкции в модельной среде и организме животных. Установлено, что синтезированные полиуретаны деструкторуют в организме с одновременным замещением соединительно-тканым регенератом. Сетчатый полиуретан на основе олигодиэтилеягликольадипшата (ПДЭГА), толуллендиизодианага (TJ&I) и триметилолпропана (1Ш) после предварительных экспериментальных исследовании предложен в качество биосовместимого биодест-руктируемого материала для эндопротезирования.

Практическая значимость раооты заключается в установлении закономерностей биодеструкции полиуретанов различного химического состава, что дает возможность направленного синтеза биодеструктируе-мых полиуретанов с регулируемыми сроками биодеструкции.

Предложенный метод прогнозирования долговечности сетчатых по- . лиуротанов в организме киестных позволяет значительно сократить время проведения эксперимента, материальные затраты и трудоемкость определения этого важного показателя традиционным методом: 3-5 месяцев вместо 1-3 лет.

Тр^-Облучение полиуретанов дозами, превышающими 5 Мрад, может быть одним из методов регулирования процесса биодеструкции.

Разработан, создан и внедрен в широкую медицинскую практику полиуретановыи имплантат "Доретан" для пластики аневризм кровеносных сосудов. Эта разработка удостоена Серебряной медали ВДНХ СССР.

Апрбзция работы. Результаты диссертационной работы докладывались на П Республиканской конференции молодых ученых по химии и фи-вико-зеимим высокомолекулярных соединений (Львов,- IS75), ХШ научной конференции молодых ученых ИОХ АН УССР, Республиканской научно-практической конференции "Профилактика гнойной инфекции в хирургии" (Хмельницкий, 1977), ХУД Международном жкросятозяуме по высокомолекулярным соединениям "Медицинские полимеры: химические проблемы" <ПроГ9, 1977), 121 Республиканской конференции молодых ученых по хи-йши и физике-химии высокомолекулярных .соединений (Донецк, 197Э), Сессии Совета по проблеме "Высокомолекулярные соединения" при АН УССР (Киев, I960), I республиканском стшозиуме "Адаптация и иакпо-микросиопзческвк анатомия" (Душанбе, 1УЙ1), Ш Всесоюзном совещании

"Поверхностные явления в полимерных системах, пленю!» покрытия, клеи" (Одесса, 198и), Международном 'координационном совещании "Полимеры в медицине" (Варшава-Яблс-на, ХУЬб), Л! Республиканской конференции по высокомолекулярным соединениям (Рубежное,

Публикации. Основнйе результаты работы опубликованы в 15 научных публикациях г защищены I авторским свидетельством.

Структура раооты. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов ¡1 списка цитируемом литературы, включающего 139 наименовании. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 20 рисунков и 21 таблицу, К диссертационной работе прилагаются амы'внедрения полпуретанового имплантпта "Поретан" для пластики-аневризм кровеносных сосудов. --- •

Во введении определена цель работы, указаны ее практическая значимость й актуальность.

Первая глаза, являющаяся обзором литературы, состоит из трех разделов. В первом разделе рассмотрены основные закономерности гидролиза полиуретанов как начальной реакции оаодеструкции идалан-татсв под воздействием шадких сред организма. Во втором разделе рассмотрены довольно противоречивые данные о подверженности полиуретанов биодеструнции в организме животных. Отмечено, что многие авторы, описывая поведение полиуретанов в живом организме, не указывают их состав и структуру, что не дает однозначного ответа о подверженности полиуретанов биодеотрукции. Описано поерделение путей миграции и выведения, продуктов деотрукции иолиуретанового клея КЛ-З радйоизотопным методом в эксперименте на кивотнш:. В третьем разделе литературного обзора, посвященного ферментативно расщепляемым полиуретанам, рассмотрены особенности специфического гидролиза сегментированных полиуретанов, содержащих природные звенья: ди-и трипептиды, а такжо моносахариды, олигосахариды и сахарные спирты, в растворах соответствующих ферментов.

Во второй главе описаны исходные вещества и их очистка, синтез объектов ксследований, их характеристика, а такке экспериментальные методы исследований, которые использоьались б работе,

Третья глава, в которой представлены и обсуедены экспериментальные данные, состоит аз 10 разделов.

В первом разделе изложены результаты гидролиза в модельных средах (физиологический раствор и келчь) к в организме кявстяих линейных полиуретанов на основе олкготр.тряметиленгликогл (¡ИМ), гекса'летилендавзопиаиата (ИДО) я различных удташтелвг оксвата-

леновоа природа: этиленгликодя (ЭГ), триэтиденгликоля (ТЭГ) и оди-гоэтиленгликоля Ш 600 (ПЭГ), В результате воздействия физиологического раствора, желчи и организма животных Еое полиуретаноше образцы подвергались деструкции, уменьшая при этом характеристическую вязкость и снижая прочностные характеристики пленок. Для количественно и характеристики деотрукции полиуретанов■были рассчитаны константы скорости гидролиза по изменению концентрации уретааовых групп (УГ) по данным изменения средаевязкостных молекулярных масс и химического состава полимера (табл,1).

Параметры гидролиза полиуретанов

Состав полиуретана (его шифр)

Концентрация уретаноЕЕХ групп в исходном полимере,

моль УГ. моль полимера»

Степень деструкции после 270 су ток гид^олиза|

ПУ-1 ДУ-2 ПУ-З ПУ-1 ПУ-2 11У-3

55,01*3,42 9,11*0,65 25,08*1,0? 2,89*0,12

34,64*1,60 58,97*3,20 32,90*2,55 42,00*3,76 72,38*5,45 47,02*3,18 55,37*3,84

4,40*0,22 10,85*0,85 4,40*0,25 5,21*0,33 17,53*1,23 ' 4,91*0,28 6,34*0,47

Таким образом, вопреки известно^ цолокении об устойчивости к гидролизу простых олигоэфиргликолей, полиуретаны на их основе подвергс.штся гидролизу б биологических средах. В соотаво исследованных шдиуретанов гидролизу подвержены преимущественно УГ, что подтверждается высокой склонностью к разрушению полиуретана с на. ибольшим содержанием этих групп. На гидролиз полиуретана ПУ-1 дополнительное влияние накладывает вицияаяыщй эффект двух близко расположенных уретановых групп. Существенное влияние на гидролиз оказывает также гнлроф'.шиссп. полимеров.

Второй раздел . посвящен вияснеивю возможности «юг? лиров-ания деструкции полиуретанов путам одновременного введения гидро^г^и-ческч неустойчивых слчзей и гидрофильных групп.В качестве лцроли-■мч^'ск;! иву с юачиБОГО сегмента использовали разветвленный эф.ир

щавелевой кислоты и глицерина (ЩГ), в качество гидрофильного сегмента - ТЭГ» Соотношением сшиватель¡удлинитель (ЩГ:ТЭГ) варьировали степень сшивки полиуретанов. Условия получения полиуретачоБ и характеристика пленок,полученных из них»приведены в табл. 2 и 3,

Условия получения полиуретанов

Шифр ¡Содержание |НС0 в навесике преполиме-;ра, г-экв» Состав Время

образца тэг ; щг отверждения, ч

г-экв, мол.# : г-экв» \тп,%

Предложенный метод прогнозирования долговечности сетчатых полиуретанов в организме животных позволяет уменьшить материальные затраты, трудоемкость и время проведения экспериментальных работ по определению отого показателя традиционным методом: 3-5 месяцев вместо 1-3 лет.

Восьмой раздел главы посвящен изучении влияния стерилизующих доз С-облучения на свойства полиуретанов, предназначенных для эн-допротезирования, Образцы полиуретана 11У-2 в виде пленок подвергались воздействию ¡"-облучения дозами 2,5,6 и 10 Мрад, Электронномик-роскопическими исследованиями показано, что ¿"-облучение дозами 2 и 5 Мрад но оказывает заметного влияния на размеры морфологических образований и их количество, Jf-Облучение дозой 10 Мрад приводило к уменьшению размеров морфологических образований, вплоть до полной амортизации образца, lio данным электронографических исследований все мехллоскостные расстояния в полимере имели тенденцию уменьшаться после f-облучения дозой 10 Мрад, что указывает на изменение структурной упаковки молекул полимера в сторону повышения плотности. Но данным ПК-спектроскопии после ^облучения дозой 10 Мрад происходит расцепление и уширение характеристических полос поглощения при П20, 1260, 1550 и 1730 см-*, что свидетельствует о происходящих под действием ¿f-излучения структурных изменениях в полимерных образцах. Полученные данные свидетельствуют о том, что ¿^обяучение полиуретана дозами, превышавши 5 Мрад,сопровождается процессами достр;'кпш1. По паи ему мнению, радиационное облучение полиуретанов дозами выше 5 Мрад мояет иметь перспективы для напиленного изменения свойств деструктируемых полимерных материалов,

В девятом разделе главы приведены данные по исследованию первичной гистотоксичности синтезированных полиуретанов методом куль-iypu тканей с рассчитанными показателями гистотоксичности (ПГТ)« из-которых следует, что все синтезированные полиуретаны являются нетоксичными и могут бить кспользовчны в качество полимерных матерва-

лоз, предназначенных для аллопластики.

Десятый раздел главы посвящен практическому применению полиуретана ДУ-7, получившего название "Поретан", который был использован при создании имгглантата временного действия для плястики аневризм кровеносных сосудов. Работа проводилась совместно с кафедрами хирургии детского возраста я гистологии Киевского медицинского института им, А.А.Еогомольца. Токсикологическая оценка полимерного материала "Поретан" псказ&ла, что он является довольно инертным в биологическом отношении полимером, длительное пребывание которого в тканях экспериментальных животных не вызывает аллергенного и канцерогенного действий, отсутствуют признаки вредного кумулятивного действия продуктов деструкции. Экспериментальные исследования были проведены на 39 кроликах, Над животными устанавливало;: систематический контроль со сроками наблюдении от 3 суток до 3 лет. По данным гистологических исследований полиурета-новый протектор "Поратан" не оказывал неблагоприятного влияния на окружающие ткани, К сроку 3-6 месяцев имплантации в порах имплан-тата обнаруживались нервные волокна и увеличивалось количество жировой ткани, отделяющей имплантат от венозной стенки, в жировой ткани формировалось паравазальное микроцяркулярноэ русло. К 2,5 3 годам имплантации полимерный материал практически полностью де-стру тировал, замещаясь при этом тканевым регенератом, естественно укрепляющим стенки кровеносного сосуда. Оригинальная конструкция полиуретанового имплактата "Поретан" обеспечивает выполнение емкостной функции кровеносного сосуда, сокращает время операции, не препятствует росту сосуда в ширину, что особенно важно для детского возраста.

Проведенные экспериментальные исследования позволила провести клиническую апробации полиуретанового имплантата для пластики аневризм кровеносных сосудов, а затем и широкое его внедрение в клиническую практику. Б клиниках страны выполнено свыше ста операций по поводу врожденных аневризм яремных вен у детей в возрасте от 4 до 12 лет с хорошими непосредственными и отдаленными результатами. Акты о внедрении прилагаются к диссертации.

X, Разработаны методы получения и регулирования химического строения полиуретанов, отличающихся наличием в своем составе гид- . рофильных фрагментов различной химической природы, Показано, что скорость биодеструкции полиуретанов на основе простых олигоэфиров можно регулировать следующими пути:'

- введением в макромолекулу линейного полиуретана гидрофильных удлинителей цепи оксвэтиленовой природы;

- введением в узлы сшивки сетчатых полиуретанов гидролитически неустойчивых 0-гликозидных связей Сахаров;

- одновременным введением в полиуретан сшивающего агента с гидролитически неустойчивыми группами и гидрофильного удлинителя цепи при варьировании их соотношения.

2. Установлены количественные закономерности биодеструкции линейных полиуретанов на основе простого олигоэфира с удлинителями цепи оксиэтиленсвой природы. Показано, что величины констант скоростей гидролиза в модельных средах и в организме животных одного порядка. Установлено, что скорость гидролитической деструкции полиуретанов зависит от химической природы олигомзра и диизоцианата, а также удлинителя и сшивателя цепей.

3. Методами интерференционно-поляризационной микроскопии и рентгеновской дифракции показано, что процесс биодеструкции полиуретановых импдгнтатов начинается с их поверхности, причем в первую очередь подвергается биодеструкции аморфная фази полимера, кристаллическая фаза, при ее наличии, деструктирует во вторую очередь. Процесс биодеструкпзп исследованных полиуретанов сопровождается замещением полимера соединительно-тканым регенератом.

4. Показано, что стерилизующая доза Г'-облучения 2 Мрад не оказывает влияния на структуру полиуретанов, Г-Об лучение полиуретанов дозами выше 5 Мрад сопровождается изменениями их надмолекулярной структуры, что может служить предпоссылкой для направленного регулирования процесса оподеструкция,

5. Разработан количественный метод определения долговечности сетчатых полиуретанов з организме шшотных, основанный на эквивалентности времен деструкции в организме животных и в модельной среде яри достижении одинаковой взличины деструкции, позволяющий с высокой точностью прогнозировать время полной биодеструкции полимерных 1!:л1П?ьтатов, значительно сократив материальные затраты, трудоемкость и время проведения эксперимента на животных по сравнению

с традиционным методом.

6. На основании проведенных исследований впервые на dase отечественного сырья разработан и внедрен в широкую клиническую практику полиуретановый имплантат ддя пластики аневризм кровеносны^ сосудов.

Основное содержание диссертации изложено в седеющих работах:

1. Дюбченко Г.Г., Доеговол Н.И,, Миронов В,А. Деструкция поли-' уретанов под действием сред организма // Тезисы дога, П респ.конф. молодых ученых по химии и физико-химии высокомолек.соед., Львов, 1975, - С.107.

2. Танасиенко И.Д., Буренко Г.В., Бериович 0.В,, Любчснко Г.Г., Довгопол Н.И., Кебуладзе И.М, Влияние ^-облучения на структуру полиуретановкх имплантатов, предназначенных для аллопласмки вне-печеночнкх желчных протоков // Профилактика гнойной инфекции в хирургии: Труды респ.научно-практич.конф,, Хмельницкий, 1977.

3. Masar В., Iiipatova Т.Е., Bakalo I.A., Ljubcoako G.G., Cefolirs Р. Syntheoia of polyurethancö ior rabdieai apwlica+rinns and lnvesfcications ot thuir hydrolytlo stabilitry // 17^ aicrosiapoai-!\a on ааорой.>1йзц1вз ''Medical Poiynorej Chcmioal Probiens", Prämie. - Р. Сб9/Х-С69/3.-|С?7г.

4. Луговская Г.Г. Исследование влияния степени сшивки на деструкцию полиуретанов, предназначенных для эндопрстезнровэния // ■ Тезисы докл.. id респ.конф. молодых ученах. по химии и физико-химии высокомолек.соед., Донецк, 1979, - С.62.

■ 5. Яаенко ¿.И,, Холомийцеь А.К., Москвичей Б.Л., Алексеева I.T., Луговская Г.Г., Неумершшкид А.Л. Тканевые реакции на имплантацию различных типов полимерных материалов // Адаптация и манро-микро-скопическая анатомия: Труда I росг.,симпозиума, Дуыаябэ, 1981. -C.33I-333. .

6. Снегирев А.И., Пхакадзе Г.А., Шевченко A.C., Лугоаская Г.Г. Биодеструктируеше композиционные полимерные материалы, содержащие сахара // Полиморы в медицине;. Труда мездунар.коордиаэд.совещания, Варшава-Яолона, 1988. - С.12.

7. йценко В.П., Лапло Б.Г,, Кололийдев А.К,, Даньшмн Т.Л., Миронов В.А., Любченко Г.Г, ¡Латариады к токсикологической оценке полимерного материала поретана.// В кн.: Полимеры в медадаиэ, Киев: Наук.думка, 1976. - С.69-73. ■

8. Липатова Т,Э., Бакало Л.А., Луговская Г.Г., йасарк В., Кср

ча Ю.Ю., Аляснис A.ö„ Исследование гидролитической деструкции полиуретанов медицинского назначения // В кн.: Проблемы создания лечебных препаратов а полимерных материалов для медицины, Киев: Наук, думка, 1979. •- C.I3-IS.

. . s.Mar,ar В., ïoielin P., Mpatova Т.Е., Eacalo I.A., UisoveUtga G.G, Syntheeia of polyurethaneя for aedlsal applications and investigations of freier. hydrolytic stabil ity // J.Polya.Sci., Polya.Syap, - 1979, - 66. - Г. 259-£S3.

IG. Кебуладзе И.M., Лу.гопекая Г,Г,, Довгопол Н.И., Безрук Л,И., Грибенкик U.M., Ивченко Н.К. Влияние Г-облучения на свойства полиуретанов, предназначенных дчя целей эндопротезировалия // В ici. Вопросы бкологяч., медицинской техники, Тбилиси: Труды Грузинского респ.яаучн. биокедацяпского общества, 1980. - 5. - C.II4

■XI. A.c. I050S99 СССР, ЫКИ А 61 i' I/C0. Полиуретановый материал для изготовления трансплантата, применяющегося при пластике аневризм сосудов / Т.9.Липатова, Т.Т.Алексеева, Г.Г.Луговская, Г.А»Пха-кадзе, А.К.Коломийдев, В.П.Яцепко, Н.Б.Сятковский, Т.И.Данышш, С.Ю.Липатов // Ш - 1903. - Й40. - С.22.

12. Алексеева Т.Т., Снегирев А.М., Буренко Г.В., Луговская Г.Г. Изучение физико-химических сеойств имплантированных полиуретанов, содэр^адах олигосахарзди // Композиционные полимерные материалы. -1986. - 30. - С.19-21.

13. Луговская Г.Г,, Бакало Л.А., Грибокник Н.М., Пхакадзе Г.А. Биодеструкция полиуретанов на основе простых олигоофирогяиколей // Докл. A4 УССР, сер,Б. - 1986. - &7. - С.32-35.

14. Луговская Г.Г., Снегирев А.И., Грибенник Н.М., Пхакадзе Г.А. Деструкция сетчатых полиуретанов и прогнозирование их долговечности в на вом оргапизме // Высокомодек.соед., сер,Б. - 1989. -31, Д56. - С.460-463.