Современные аспекты ведения пациентов с гиперчувствительностью к β-лактамным антибиотикам

Проблема ведения пациентов с гиперчувствительностью к β-лактамам (БЛ) продолжает оставаться в центре внимания клиницистов практически всех специальностей. Если использование пенициллинов в последние годы сокращается, то объем применения полусинтетических и синтетических производных пенициллинов, цефалоспоринов и др., продолжает возрастать. Выбор антибактериальных препаратов (АБП) для лечения отдельных заболеваний (сифилис, муковисцидоз и др.) остается ограниченным, несмотря на существенное расширение списка их применения.

Аллергические реакции на БЛ являются наиболее частой причиной побочных медикаментозных реакций, опосредованных специфическими иммунологическими механизмами. В данной работе сделана попытка объе-динить существующие современные рекомендации по медикаментозной аллергии, основанные на принципах доказательной медицины. Основной текст работы согласован с Приказом МЗ Украины № 916 от 30.12.2015 г. «Медикаментозная аллергия, включая анафилаксию».

Рис. 1. Химическая структура БЛ

Рис. 1. Химическая структура БЛ

Аллергические реакции могут быть вызваны всеми существующими на сегодняшний день БЛ, начиная с бензилпенициллина (БП) и заканчивая такими современными препаратами, как азтреонам или близким ингибитором β-лактамазы – клавулановой кислотой (рис. 1). Несмотря на совершенствование процесса производства, число аллергических реакций не снижается, возможно, потому, что число пациентов, принимающих БЛ, возрастает. Значительное число химических структур БЛ приводит к образованию широкого спектра конъюгатов гаптен–носитель, которые и распознаются иммунной системой.

В настоящее время спектр применяемых БЛ изменился, и БП больше не является наиболее распространенным представителем этой группы, его место заняли другие препараты. В Испании, Франции и США наиболее назначаемым антибиотиком является ампициллин, возрастает применение цефалоспоринов (ЦФ), и эти препараты становятся главной причиной развития аллергических реакций. С конца 1970-х годов кожная реактивность на БЛ меняется, что указывает на важность структуры боковых цепей как уникальных детерминант.

В последние годы в структуре сенсибилизации к АБП БП вытесняется амоксициллином, в меньшей степени – ЦФ или другими БЛ. В нашей стране удельный вес применения ЦФ выше, и следует ожидать большую распространенность гиперчувствительности к препаратам данной группы.

Реакции гиперчувствительности к БЛ могут быть немедленного, ускоренного и замедленного типов. Реакции немедленного типа наблюдаются в течение 1 ч после приема БЛ и опосредованы специфическими IgE. Симптомы возникают вследствие быстрого выброса гистамина и других вазоактивных медиаторов воспаления, вызванных взаимодействием гаптен–антитело. Накапливается информация о роли боковых цепей в структуре БЛ как аллергенных детерминант.

Как известно, БЛ должны соединится с молекулой-носителем, для того чтобы вызвать сенсибилизацию организма. Коньюгация БП через карбонильную группу индуцирует образование бензилпенициллоильной детерминанты. Кроме того, существуют безилпеницилловая, бензилпеницилленовая, бензилпенамалдатовая, бензилпеналдатовая, бензилпеницоиловая и бензилпенициланиловая детерминанты, клиническое значение которых остается окончательно не изученным.

Клиническая картина аллергической реакции на БЛ зависит от типа реакций гиперчувствительности, которые являются ведущими у конкретного пациента.

Аллергическая реакция немедленного типа на БЛ требует детального описания в медицинской документации либо со слов пациента, свидетелей (родителей ребенка, родственников), либо врачом, наблюдающим эту реакцию. При изучении врачебной документации необходимо четко установить время первого и последнего приема медикамента, а также время развития реакции и тип симптомов. Важно зафиксировать всю имеющуюся информацию для классификации реакции как немедленной или замедленной. Иногда это можно установить позже, после оценки всех симптомов. При реакции немедленного типа на БЛ симптомы появляются в период от нескольких минут до 1 ч после приема препарата. Если интервал между приемом препарата и развитием симптомов больше, то вероятность того, что реакция IgE-опосредованная, меньше.

Типичной картиной аллергической реакции немедленного типа на БЛ является крапивница, сопровождающаяся или не сопровождающаяся ангиоотеком, и анафилаксия. Крапивница представлена быстро появляющимися и быстро исчезающими зудящими волдырями на различных участках кожи. Анафилаксия диагностируется в случае появления нескольких симптомов: зуд кожи ладоней и стоп, который позднее становится генерализованным, генерализованная эритема, крапивница, одышка, затруднение глотания и речи, артериальная гипотензия, тахикардия и/или потеря сознания. Крапивница может быть первой стадией развития анафилактической реакции, к которой затем присоединяются дыхательные, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые нарушения.

С течением времени после развития реакции IgE-опосредованная кожная реактивность может снижаться, и диагностические кожные пробы (КП) могут становиться отрицательными. Поэтому важно отметить время между развитием аллергической реакции и проведением КП для правильной их интерпретации специалистом в случае отрицательного результата.

Обязательным является фиксация и документирование следующих данных о пациенте:

• пол;
• возраст;
• наличие атопии;
• анамнез медикаментозной гиперчувствительности к другим препаратам;
• прием других лекарственных препаратов, которые хорошо переносились пациентом;
• сопутствующие заболевания;
• время введения БЛ, а также доза и режим введения препарата, перед тем как развилась аллергическая реакция;
• терапия, которая проводилась и привела к улучшению состояния пациента;
• особо нужно отметить возможные предыдущие случаи реакции на БЛ.

Сложность в клинической практике представляет возможное параллельное развитие крапивницы и анафилаксии. Необходимо предпринять все возможное для дифференцирования этих двух состояний, в связи с тем что положительный результат КП с главными и малыми детерминантами характерен для крапивницы и анафилаксии соответственно. В то же время анафилаксия определяет возможность развития побочных эффектов при проведении КП.

В некоторых случаях бывает сложно провести дифференциальную диагностику реакции гиперчувствительности немедленного и ускоренного типа, опираясь только на клиническое течение. Так, у некоторых пациентов, у которых изначально диагностировали анафилаксию, при провокационной пробе реакция развивалась в течение 1–6 ч. Эти данные демонстрируют, что и пациенты, и врачи в ряде ситуаций не могут правильно оценить анамнез и симптоматику, особенно если реакция развивалась давно.

Таким образом, нужно стремиться к продуманному и стереотипному диагностическому подходу.

Аллергическая реакция немедленного типа на БЛ может оцениваться различными методами:

• сбор анамнеза;
• проведение КП;
• количественное определение IgE;
• провокационные пробы.

Как правило, первые три метода дают основную информацию и достаточны для подтверждения диагноза, если анамнез, результаты КП и определение специфического IgE соответствуют друг другу. В случае несоответствия этих данных может требоваться проведение провокационной пробы.

Несмотря на то что КП являются хорошо известным и широко распространенным методом диагностики аллергических реакций немедленного типа на БЛ, существует большое разнообразие в проведении данного метода. В 2002 г. было создано руководство для стандартизации проведения КП на лекарственные препараты под эгидой Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Brockow K. et al., 2002).

Проведение КП начинается с кожного теста уколом – прик-теста. Укол осуществляется специальной иглой через раствор потенциального аллергена. Если получен отрицательный результат прик-теста, то выполняется внутрикожная проба путем введения 0,02–0,05 мл раствора гаптена для образования небольшой папулы. Пробы обычно проводятся на внутренней поверхности предплечья, но возможно их проведение и на других участках кожи.

Препараты гаптенов для проведения КП нужно использовать свежеприготовленными, непосредственно из флаконов. Термин «гаптен» в данном контексте понимается как химическая структура, которая становится полностью аллергенной только после соединения в организме либо in vitro с соответствующей молекулой-носителем. Пенициллины и их производные, так называемая смесь малых детерминант (СМД), являются гаптенами. Бензилпенициллоил поли-L-лизин (ППЛ) является неиммуногенным конъюгатом БП и поли-L-лизина. Нестабильность многих малых детерминант ограничивает их клиническое использование набором СМД для БП и бензилпеницилловой кислоты. Существование специфических реакций к боковым цепям определяет необходимость проведения проб с амоксициллином и различными ЦФ. ENDA (European Network of Drug Allergy; Европейская сеть по лекарственной аллергии) рекомендует ППЛ, СМД и амоксициллин в качестве первой линии тестирования гиперчувствительности немедленного типа к БЛ.

В настоящее время существуют сложности в получении диагностических препаратов БЛ для проведения КП, так как коммерческие препараты труднодоступны. Это влечет за собой появление ряда публикаций, в которых демонстрируется возможность проведения десенсибилизации и провокационных проб без предварительных КП. Такую позицию следует признать не всегда приемлемой и ведущей к неоправданным рискам. Производство диагностических препаратов ППЛ и СМД снова возобновилось одной из компаний – DIATER Laboratorios, и был проведен ряд клинических исследований, доказавших их эквивалентность ранее выпускавшимся.

В таблице 1 приведены концентрации растворов БЛ для КП. Более высокие концентрации могут вызывать неспецифические раздражающие реакции у пациентов без гиперчувствительности.

Таблица 1. Рекомендованные концентрации БЛ для прик-теста и внутрикожной пробы

Гаптен

Доза

5×10 -5 ммоль/л

2×10 -2 ммоль/л

У пациентов, которые перенесли тяжелые реакции или нетяжелые реакции, но имеют высокий риск, внутрикожные пробы (и даже прик-тест) должны начинаться с тысячекратных разведений, которые постепенно уменьшаются до появления кожной реакции или до достижения максимальных концентраций, приведенных в таблице.

Анализ и фиксирование результатов КП должны проводиться через 15–20 мин. Положительным считается результат, если размер папулы составляет > 3 мм в диаметре и сопровождается покраснением, но при этом не должно отмечаться реакции на контрольный солевой раствор. При внутрикожной пробе зона папулы отмечается сразу после введения и через 20 мин, увеличение диаметра более чем на 3 мм определяет положительный результат пробы.

Отсроченное (позднее) считывание пробы проводится через 24–48 ч или позже в том случае, если неизвестна хронология развития клинической симптоматики или предполагается реакция не немедленного типа. Следует учитывать, что перед проведением КП должен быть отменен прием некоторых препаратов, влияющих на развитие реакций (например, антигистаминные, β-блокаторы, транквилизаторы и др.).

КП с ППЛ демонстрирует положительный результат у 70% больных с IgE-опосредованными клиническими реакциями на пенициллин. Таким образом, ППЛ является наиболее подходящей к употреблению детерминантой для проведения пробы. В ряде случаев повышение чувствительности достигается при применении четырех детерминант: ППЛ, СМД, амоксициллина и ампициллина.

У больных с реакцией на амоксициллин-клавуланат при получении негативного результата после короткого или длинного алгоритма необходимо провести тестирование с комбинацией (амоксициллин-клавуланат), так как описаны немногочисленные реакции на клавулановую кислоту.

Описан факт ресенсибилизации пациентов (появление положительных КП) при повторном тестировании через 1 мес после полученных отрицательных аллергопроб, включая провокационную. Это наблюдение обосновывает необходимость проведения повторного тестирования пациентов, которые показали отрицательные результаты при первичной аллергологической оценке.

Для диагностики гиперчувствительности немедленного типа на БЛ могут применяться различные лабораторные исследования. Одним из основных методов является определение специфического IgE, главным преимуществом которого по сравнению с КП является отсутствие непосредственного риска для пациента. При этом определение IgE может быть менее чувствительным и более дорогостоящим. В основе метода лежит определение комплекса гаптен–носитель–антитело с помощью различных методик (ELISA, RIA, FEIA, RAST). В программной статье ЕААCI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии; Torres M.J. et al., 2003) рекомендуется применение в качестве стандартизированного, повсеместно доступного метода Phadia CAP System, позволяющего определять специфические IgE в концентрации 0,01–100 кЕдА/л с границей ≥ 0,35 кЕдА/л для положительного результата и уровнями > 0,10 кЕдА/л, определяющими сенсибилизацию.

Чувствительность теста для бензилпенициллоила и амоксициллоила составила 74%. Для СМД, ППЛ, ампициллина, амоксициллина и ЦФ чувствительность и специфичность составили 37,9 и 86,7% соответственно.

Современные данные свидетельствуют о том, что не следует говорить о КП и определении специфических IgE как об эквивалентных тестах. Определение специфических IgG к БЛ не имеет существенного диагностического значения, и наличие высоких уровней этих антител у бессимптомных пациентов свидетельствует о предшествующих контактах с препаратами.

Для оценки развития реакции гиперчувствительности немедленного типа на БЛ могут применяться определения уровней таких медиаторов воспаления, как гистамин и триптаза. Гистамин может определяться в высоких концентрациях в сыворотке крови пациентов с реакциями немедленного типа в течение всего нескольких минут. Затем он метаболизируется до N-метилгистамина и выводится с мочой. Высокие уровни N-метилгистамина могут встречаться и у здоровых людей, поэтому данный метод не может применяться для диагностики.

Наиболее удобным медиатором для диагностики реакций гиперчувствительности немедленного типа является уровень сывороточной/плазменной триптазы. Наиболее чувствительный метод – определение общей триптазы с помощью коммерческих тест-систем. Высокий уровень триптазы наблюдается в течение от одного до нескольких часов после начала реакции. Уровень свыше 20 нг/мл можно считать диагностическим у пациентов с анафилаксией и больных мастоцитозом.

Не следует рекомендовать для клинической диагностики тест высвобождения гистамина периферическими базофилами в ответ на БЛ.

Необходимы дальнейшие исследования для валидирования теста аллергенной стимуляции клеток (CAST), для того чтобы его можно было рекомендовать к применению в клинической практике. Количественная оценка продукции сульфидолейкотриенов LTC4 и LTD4 после воздействия препарата имеет низкую чувствительность и пока не рекомендована для применения в клинической практике.

Перспективным методом можно считать цитометрический тест активации базофилов (FAST, FLOW-CAST, BASOTEST), в основе которого лежит определение экспрессии активационной молекулы базофилов CD63 методом проточной цитофлуориметрии. Чувствительность и специфичность этой системы в определении гиперчувствительности к БЛ составила 50 и 93,3% соответственно, для ЦФ – около 70%. Таким образом, данный тест остается весьма перспективным, и необходима дальнейшая его валидация, для того чтобы рекомендовать его к применению в клинической практике (Torres M.J., Padia A., Mayorga C., Fernandez T, et al., 2004).

В ряде случаев для принятия окончательного решения необходимо проведение провокационной пробы с БЛ. В настоящее время обсуждается вопрос о выборе препаратов для проведения таких проб. Это связано с тем, что существует большое число детерминант, на которые может развиваться аллергический ответ.

В клинической практике препаратом первой линии для тестирования остается БП, и в случае получения положительных результатов делается вывод о наличии иммунной гиперчувствительности ко всей группе БЛ. Если получен отрицательный ответ, то пациент продолжает тестирование с другими препаратами группы. При получении отрицательных результатов со всеми препаратами делается вывод об отсутствии побочной медикаментозной реакции. Установление при этом положительной реакции на один из препаратов группы позволяет говорить об избирательной аллергии к причинному препарату. В случае, когда предполагаемый препарат неизвестен, тестирование начинается с аминопенициллина.

Провокационная проба с БЛ проводится только после КП и, по возможности, определения уровня специфических IgE. Если результаты КП положительны и/или выявлены диагностические уровни специфических IgE, существует клиническое подтверждение причинности препарата, то провокационные пробы не проводятся вследствие их потенциальной опасности.

Один из протоколов провокационной пробы, рекомендованный ENDA, заключается в одинарном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое проходит под пристальным постоянным контролем в условиях наличия возможностей проведения интенсивной терапии. Препарат назначается в возрастающих дозах с интервалом 30–60 мин после предыдущей хорошо перенесенной дозы. Рекомендуются дозы БП внутримышечно 10 4 МЕ/мл, 10 5 МЕ/мл и завершающая – 5х10 5 МЕ/мл (суммарная доза – не более 10 6 МЕ/мл). Амоксициллин и пенициллин V для провокационной пробы назначаются перорально в дозах 1–5 мг, 50–65 мг, 100–150 мг, 250–300 мг, 400–800 мг (суммарная доза – не более 1 000 мг). У пациентов с тяжелой реакцией в анамнезе первые две дозы могут быть снижены до 0,5–1 мг (табл. 2).

Таблица 2. Дозы гаптенов, рекомендованные для проведения провокационной пробы