Подходы к терапии остеопороза с учетом эффективности и безопасности

В статье обсуждается проблема остеопороза, роль терапевтов, врачей общей практики и семейных врачей при постановке диагноза и выборе лечения. Акцентировано внимание на клинических рекомендациях «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» с целью привлечь внимание к проблеме, расширить знания врачей разных специальностей об остеопорозе, улучшить диагностику, профилактику заболевания, определить показания к назначению лечения. Рассмотрены подходы к терапии остеопороза, прежде всего возможность применения препаратов первого выбора – бисфосфонатов. Кратко с позиций доказательной медицины проиллюстрированы химическая структура бисфосфонатов, механизм их действия в зависимости от наличия аминной группы, эффективность и безопасность, перспективы дальнейшего использования.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеопороз, переломы, алендронат

Остеопороз (ОП) – заболевание скелета, сопровождающееся снижением плотности и качества костной ткани, нарушением ее микроархитектоники, нарастанием переломов осевого (позвонков) и периферического скелета. К остеопоротическим переломам относят переломы любой локализации, кроме переломов костей черепа, кистей и стоп.

По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, ОП – заболевание, которое наряду с сердечно-сосудистой патологией (инфарктом миокарда, инсультом), раком и сахарным диабетом занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения. Каждая третья женщина после 50 лет и более половины лиц в возрасте 75–80 лет страдают ОП. Увеличение продолжительности жизни и числа пожилых людей, особенно женщин, в развитых странах мира приводит к нарастанию частоты встречаемости ОП [1]. На основании данных о распространенности ОП среди женщин старше 50 лет в США и Европе и с учетом количества женщин этого возраста в России установлено, что в 2001 г. заболеванием страдало около 5,066 млн российских женщин, к 2020 г. их число вырастет до 5,846 млн. Общее количество женщин, которые потенциально могут иметь ОП и продолжают работать, составляет не менее 1,4 млн. В 2020 г. при сохранении демографической тенденции потенциальных пациенток в РФ может быть почти 2 млн [2].

Социальная значимость ОП определяется его последствиями – переломами позвонков, ребер, трубчатых костей. Перелом проксимального отдела бедра становится причиной смерти 12–40% пациентов в течение первого года, а затраты на его лечение больше, чем при других остеопоротических переломах вместе взятых. У половины больных, выживших после перелома бедра, снижается качество жизни, одна треть – утрачивает способность к самообслуживанию и нуждается в длительном постороннем уходе, теряет независимость [1, 3].

В связи с тем что природа ОП мультифакториальная, диагностика и эффективное лечение запаздывают.

Большое количество экзо- и эндогенных факторов оказывают негативное влияние на минеральную плотность кости (МПК), они способствуют не только развитию, но и прогрессированию ОП.

Неблагоприятный прогноз эпидемиологов в отношении остеопоротических переломов в будущем, прежде всего переломов проксимального отдела бедренной кости, дефицит знаний в области факторов риска, клинических проявлений, патогенеза, способов профилактики и лечения ОП стали основанием для подготовки и переподготовки преподавателей вузов, разработки мультидисциплинарных образовательных программ, организации школ и тематических конференций по всей стране. В 1995 г. создана междисциплинарная ассоциация специалистов – Российская ассоциация остеопороза, по инициативе которой были разработаны клинические рекомендации (руководство) «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» для врачей общей практики и узких специалистов. По мнению большого числа врачей, данные рекомендации были одними из лучших среди аналогичных рекомендаций [4–6]. Целью их создания стало совершенствование диагностики, профилактики и лечения заболеваний с позиций доказательной медицины.

Постановка диагноза «остеопороз» и показания к назначению терапии

Несмотря на внедрение новых методов диагностики ОП, основным инструментальным методом остается определение МПК осевого и периферического скелета (позвоночника и проксимального отдела бедренной кости) при помощи денситометрии методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA – Dual-energy X-ray Absorptiometry). При отсутствии или невозможности проведения аксиальной DXA денситометрии для уточнения диагноза можно использовать периферическую DXA денситометрию, только если исследование проведено на уровне дистальной трети костей предплечья. Ультразвуковое исследование костной ткани (костная сонометрия) не может применяться ни для диагностики ОП, ни для мониторирования эффективности лечения. Костная сонометрия используется только для скрининга.

При постановке диагноза ОП в период постменопаузы следует руководствоваться изменением Т-критерия на -2,5 стандартного отклонения (СО) и менее, в пременопаузе – Z-критерия ниже -2,0 СО с учетом клинической картины заболевания (снижение роста, переломы и др.). Диагностика заболевания у мужчин 50 лет и старше не отличается от диагностики постменопаузального ОП. У мужчин моложе 50 лет снижение МПК относительно возрастной нормы, так же как и у женщин данного возраста, устанавливается по Z-критерию ≤-2,0 СО. При этом следует учитывать клиническую картину заболевания.

Решение о начале лечения ОП у пациентов старше 40 лет может быть принято по результатам индивидуальной оценки десятилетнего абсолютного риска переломов (FRAX – Fracture Risk Assessment Tool). Использование FRAX особенно рекомендуется в тех случаях, когда проведение денситометрии невозможно или при ее проведении выявлена остеопения. Принцип работы и интерпретация результатов FRAX изложены на сайте www.shef.ac.uk/FRAX/index.jsp?lang=rs. При неподтверждении ОП по данным денситометрии, невозможности проведения денситометрии, отсутствии переломов, но высоком риске их возникновения по результатам FRAX может быть поставлен диагноз вероятного ОП (М 81.8) и назначено антиостеопоротическое лечение (медикаментозное и немедикаментозное).

Немедикаментозное лечение предполагает выполнение рекомендаций по двигательной и физической активности (ходьба, упражнения с нагрузкой весом тела, силовые упражнения и тренировка равновесия). При этом прыжки и бег противопоказаны из-за риска переломов. Кроме того, необходимо убедить пациента отказаться от вредных привычек (курения, злоупотребления алкоголем), сбалансировать диету (включить в рацион продукты с повышенным содержанием кальция и витамина D), провести мероприятия, направленные на снижение риска падений (коррекция зрения и приема препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, изменение домашней обстановки в пользу безопасности, пользование тростью, ношение устойчивой обуви на низком каблуке и др.).

Медикаментозная терапия ОП должна начинаться с приема препаратов кальция и витамина D, которые рассматриваются как обязательный компонент любой схемы лечения, для восполнения их дефицита. Суточное поступление кальция (с учетом продуктов питания) должно составлять 1000–1500 мг (безопасная доза). Суточное потребление витамина D варьирует от 800 до 2000 МЕ в зависимости от тяжести ОП, сопутствующих заболеваний и ожирения. При этом пациентам старше 65 лет при снижении клиренса креатинина менее 60 мл/мин вместо нативного витамина D могут быть назначены активные метаболиты или аналоги витамина D.

Бисфосфонаты – препараты первого выбора при остеопорозе

С позиций доказательной медицины для лечения ОП могут использоваться только те препараты, клиническая эффективность которых в отношении снижения риска переломов доказана результатами длительных многоцентровых исследований.

Лечение должно проводиться в рекомендованном режиме не менее трех – пяти лет, поэтому так важно добиться понимания пациентами значимости длительной терапии и приверженности ей.

Повысить приверженность лечению можно с помощью мониторирования состояния. Для этого следует проводить DXA денситометрию через один – три года от начала приема препаратов, но не чаще чем раз в год, желательно на одном и том же препарате. Стабилизация или увеличение МПК рассматривается как хороший эффект терапии. Потеря МПК или новый перелом могут свидетельствовать о плохой приверженности пациента лечению.

Препаратами первого выбора при лечении постменопаузального ОП считаются азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота). Для лечения ОП у мужчин также используются азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат и золедроновая кислота).

Золедроновая кислота зарегистрирована в РФ для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.

Бисфосфонаты (БФ) применяются для лечения ОП более 30 лет. Они являются аналогами неорганического пирофосфата, в котором атом кислорода был заменен на атом углерода. Образованный фосфат-углеродный фрагмент отличается уникальной высокоаффинной связью с гидроксиапатитом, что обусловливает высокую концентрацию препарата на поверхности кости, где он захватывается остеокластами (ОК).

Бисфосфонаты – препараты, представляющие собой азотсодержащие и азотнесодержащие соединения в зависимости от наличия или отсутствия боковой цепи аминогруппы. Азотнесодержащие БФ (клодронат, этидронат, ксидифон) препятствуют работе ОК. Указанные терапевтические агенты встраиваются в аденозинтрифосфат в качестве негидролизируемых токсических аналогов. Ферменты, которые расщепляют кислородно-фосфатную связь, не способны воздействовать на углерод-фосфатную связь. Образовавшиеся соединения не могут быть использованы для получения энергии, в результате ОК – клетки, захватившие их, – подвергаются апоптозу.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм действия азотсодержащих БФ заключается в блокировании фермента фарнезилпирофосфатсинтазы, снижении способности ОК разрушать костную ткань вследствие накопления непренилированных мелких белков внутри клетки и нарушения цитоскелета ОК [7]. Степень связи различных БФ с гидроксиапатитом, фарнезилпирофосфатсинтазой различна, что, по мнению некоторых исследователей, создает предпосылки для различий в эффективности и безопасности препаратов [7–9].

Селективное воздействие на костную ткань связано с высоким сродством БФ с кристаллами гидроксиапатита. БФ содержится в местах образования новой кости до тех пор, пока не произойдет замена старой кости.

Основной фармакологический эффект БФ заключается в угнетении костной резорбции, снижении секреции лизосомальных ферментов ОК, активации ремоделирования за счет уменьшения активности и даже гибели ОК [10]. БФ уменьшают или предупреждают негативное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции. Наряду с угнетением резорбции они тормозят процессы минерализации скелета и мягких тканей [10].

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что под влиянием БФ снижается секреция остеокластстимулирующего фактора остеобластами [9, 10]. Кроме того, отмечены анаболические эффекты БФ, способность блокировать апоптоз остеобластов и остеоцитов, стимулировать образование новой кости [10].

Длительное применение БФ сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул, механической прочности кости. Так, гистоморфометрические исследования костных биоптатов показали, что микроархитектоника кости у женщин, получавших БФ в течение нескольких лет, соответствует микроархитектонике кости у пременопаузальных женщин [11].

Всасывание БФ происходит в меньшей степени в желудке, в большей – в тонкой кишке. При пероральном приеме всасывается не более 1–10% препарата, до 50% всосавшегося вещества депонируется в костях. В костной ткани БФ сохраняются в течение длительного времени, практически всю оставшуюся жизнь [10]. Всасывание БФ снижается при одновременном приеме пищи, антацидов, солей кальция и железа. БФ не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде. Клиренс креатинина менее 85 мл/мин является противопоказанием для назначения БФ. Эффективность терапии БФ повышается, если дополнительно принимаются препараты солей кальция до 1 г/сут и витамина D 400 МЕ/сут. Интервал между приемом БФ и других лекарственных средств должен составлять как минимум один час.

Поскольку эффективность терапии ОП зависит от правильности и длительности применения препаратов, большим достижением является создание разных форм БФ (пероральных и парентеральных), позволяющих сократить кратность приема до одного раза в неделю, месяц, три месяца, год. Такой режим приема БФ способствовал увеличению числа больных, продолжавших (не прекративших) лечение в течение года и более, по сравнению с режимом ежедневного приема.

Исследование эффективности

Для получения доказательств эффективности и безопасности БФ при лечении ОП был проведен целый ряд международных крупномасштабных длительных многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых или маскированных рандомизированных клинических исследований (РКИ), отвечавших самым высоким требованиям доказательной медицины. Их результаты позволили рекомендовать БФ для широкого использования в клинической практике.

При планировании исследований рассчитывалось необходимое количество пациентов, обозначались конечные точки, критерии отбора с учетом факторов риска ОП и переломов в зависимости от цели исследования (профилактика снижения МПК или риска переломов).

Как правило, по этическим соображениям в плацебоконтролируемые исследования не включают пациентов с очень высоким риском переломов, тяжелыми сопутствующими заболеваниями и принимающих большое количество препаратов. Поэтому пациенты, включенные в РКИ, значительно отличаются от больных, встречающихся в реальной клинической практике.

Среди азотсодержащих БФ наибольший опыт применения у алендроната. В РКИ было включено более 19 000 пациентов. В реальной клинической практике препарат применяется около 20 лет, около десяти лет – его дженерики, в частности в России успешно используется Фороза® [12]. Только в США за этот период выписано более 150 млн рецептов.

Установлено, что алендронат снижает риск остеопоротических переломов всех локализаций: позвонков, предплечья, шейки бедра и других внепозвоночных переломов. Убедительно доказано, что прием препарата в течение десяти лет приводит к стойкому терапевтическому эффекту, а после прекращения лечения не наблюдается повышения потери МПК (по сравнению с приемом плацебо) [13, 14].

Алендронат долгое время оставался единственным препаратом патогенетической терапии всех форм ОП (постменопаузального, сенильного, глюкокортикостероидного, а также ОП у мужчин).

В 2007 г. в России для лечения постменопаузального ОП был зарегистрирован парентеральный БФ Акласта (золедроновая кислота). Схема приема – один раз в год внутривенно в дозе 5 мг.

Основанием для внедрения препарата в широкую практику послужили данные многоцентрового рандомизированного клинического исследования HORIZON-РFT [15]. В течение восьми лет изучался эффект внутривенного введения препарата в дозе 5 мг один раз в год на МПК и риск переломов тел позвонков, внепозвоночных переломов, в частности проксимального отдела бедренной кости. По данным рентгеноморфометрии установлено, что золедроновая кислота по сравнению с плацебо снижает риск переломов позвонков через восемь лет наблюдения на 70%. Частота новых переломов проксимального отдела бедренной кости сокращается на 41%, риск периферических переломов, всех клинических переломов и клинических переломов позвонков – на 25, 88 и 77% соответственно (р 8 месяцев) были стратифицированы на две подгруппы – профилактики и лечения. Одна часть пациентов получала внутривенно однократно золедроновую кислоту, другая – ежедневно в течение 12 месяцев 5 мг ризедроната. МПК в поясничном отделе позвоночника через год лечения у пациентов, получавших золедроновую кислоту, увеличилась более значительно по сравнению с таковой у пациентов, принимавших ризедронат (р 10 мкг/кг значительно уменьшает число костных эрозий и околосуставную потерю костной ткани, гистологический счет эрозий снижается на 80%, сокращается количество ОК.

В немногочисленных РКИ при изучении возможности БФ оказывать влияние на костные эрозии достоверных данных не получено. Однако относительно недавно S.J. Jarrett и соавт. представили предварительные данные двойного слепого плацебоконтролируемого исследования по применению золедроновой кислоты у пациенток с ранним РА. Целью исследования стала оценка возможности достижения более 50%-ного предотвращения/снижения риска развития новых эрозий, определяемых с помощью магнитно-резонансной томографии. При проведении МРТ к 26-й неделе отмечалось снижение числа костных эрозий на 61% в группе больных, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с больными, получавшими плацебо. По результатам рентгенографии, в группе лечения число эрозий было значительно меньше, чем в группе плацебо. МПК достоверно увеличилась во всех анализируемых участках (бедро, запястье, кисть и дистальный отдел предплечья) в группе лечения и снизилась в группе плацебо (кроме позвонков).

Результаты данного исследования могут служить отправной точкой для дальнейшего изучения влияния БФ и золедроновой кислоты в частности на костную ткань больных ревматоидным артритом [20].

Неблагоприятные реакции терапии и способы предупреждения их развития

Причина негативного влияния пероральных БФ (алендроната, ризедроната и ибандроната) на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта не ясна. Обсуждается гипотеза о контактном повреждении эпителиальных клеток пищевода органическим пирофосфатным комплексом, обладающим кислотными свойствами. Эту гипотезу подтверждает низкий риск развития эрозивно-язвенных изменений желудочно-кишечного тракта при парентеральном введении БФ, использовании алендроната один раз в неделю по сравнению с ежедневным приемом, тщательным соблюдением рекомендаций по их приему.

Серьезные неблагоприятные реакции, такие как язва желудка и двенадцатиперстной кишки, пищевода, пептические язвы, эзофагит с/без поражения слизистой, отмечаются редко.

Опубликовано несколько обзоров, в том числе в отечественной печати, посвященных гастроинтестинальному профилю безопасности БФ, включая пищевод [21–23]. Данные обзоры не позволяют выделить конкретный пероральный БФ и возложить на него весь груз ответственности за побочные эффекты. Так, в крупном трехлетнем плацебоконтролируемом РКИ (n = 6459) при изучении эффективности и безопасности алендроната в дозе 5–10 мг/сут количество язвенных поражений слизистых, кровотечения и перфорации в группе получавших препарат оказалось чуть меньше, чем в группе получавших плацебо – 1,6 и 1,9% соответственно. Эзофагит диагностирован у 0,7 и 0,4% пациентов соответственно, различия незначимые [24].

Анализ национального регистра Дании за 1995–2005 гг. [25] позволил выявить 37 случаев рака пищевода и 48 случаев рака желудка на 128 300 пациенто-лет. Cравнивали данные 13 678 пациентов с переломами, которым выписано более одного рецепта на пероральный БФ (алендронат – 62%, этидронат – 36%, ибандронат, ризедронат или клодронат – 2%), с данными 27 356 аналогичных пациентов, которым БФ никогда не назначались. Учитывали сопутствующие заболевания и медикаментозную терапию. Медиана продолжительности терапии БФ составила 1,5 года (в среднем 2,1 года). Средний возраст пациентов – 74,3 ± 8,8 года. У принимавших пероральные БФ доказано отсутствие повышения риска развития рака желудка или пищевода (комбинированный исход) (ОР 0,78 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,49–1,26) и рака пищевода (ОР 0,35 (95% ДИ 0,14–0,85), p = 0,02). Риск развития рака желудка был сопоставим в группе пероральных БФ и группе контроля (ОР 1,23 (95% ДИ 0,68–2,22), p = 0,49).

Фармакокинетические исследования, результаты клинических исследований пероральных БФ позволили выработать рекомендации по их приему, показания и противопоказания к применению.

Пероральные БФ необходимо принимать утром натощак за 30–60 минут до первого приема пищи, запивая стаканом воды. Все это время пациенту необходимо находиться в вертикальном положении для предупреждения развития гастроэзофагеального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Пациенты не должны рассасывать или разжевывать таблетки из-за возможного изъязвления слизистой оболочки полости рта и глотки.

Противопоказаны пероральные БФ пациентам с заболеваниями пищевода, которые замедляют его опорожнение (например, стриктура или ахалазия), и пациентам, которые не могут находиться в вертикальном положении в течение 30 минут. В противопоказаниях оговорены случаи гипокальциемии и гиперчувствительности к любому из компонентов БФ.

Наиболее частые неблагоприятные реакции после внутривенного введения золедроновой кислоты – постинфузионные симптомы: повышение температуры тела, миалгии, гриппоподобный синдром, головная боль, артралгии (особенно у тех пациентов, которые ранее не принимали БФ).

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎