Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему: Костная минеральная плотность у детей с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений
Автореферат диссертации по медицине на тему Костная минеральная плотность у детей с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений
На правах рукописи
Башша Татьяна Викторовна
КОСТНАЯ МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ У ДЕТЕЙ С ЦЕЛИАКИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ
14 00 09 - педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор
Мухина Юлия Григорьевна
доктор медицинских, наук, профессор Щеплягина Лариса Александровна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Цветкова Любовь Никифоровна
доктор медицинских наук Моисеева Татьяна Юрьевна
Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского
Защита состоится «_14_»_мая_2007г в_14_ч на заседании
диссертационного совета Д 208 072 02 при Российском государственном университете по адресу 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета Автореферат диссертации разослан «_13_»_апреля_2007г
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
профессор Н П Котлукова
Целиакия относится к распространенным заболеваниям и в Европейских странах регистрируется у 0,5 - 1 % населения, в среднем 1 на 250 человек в популяции (SD Johnston, RG Watson, et all, 1998, L Rodngo 2006) В России, несмотря на отсутствие популяционных исследований, целиакия также не считается редким заболеванием.
Поражение тонкой кишки при целиакии приводит к нарушению всех видов обмена веществ и формированию сочетанной патологии многих органов и систем
Известно, что возраст клинической манифестации целиакии и тяжесть течения могут существенно варьировать (S Jones, С D'Souza and N Y Haboubi, 2006, J M Duggan, 2004) Назначение аглиадиновой диеты (АГД) в большинстве случаев приводит к полному восстановлению структуры слизистой оболочки тонкой кишки и исчезновению симптомов мальабсорбции (L Rodngo,2006)
Вместе с тем, есть данные о том, что для больных с целиакией и после достижения клинико-лабораторной ремиссии остаются характерными задержка темпов физического и биологического развития, сопутствующие хронические заболевания органов пищеварения, эндокринная патология (Н Pruessner, 1998) Нарушение роста и развития, формирование сочетанной патологии у данной категории пациентов обычно рассматривают как следствие устойчивых изменений морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки, которые сохраняются после назначения аглиадиновой диеты
Снижение минеральной плотности кости и формирование остеопении является одним из значимых и частых осложнений целиакии, обусловленных нарушением способности тонкой кишки всасывать макро - и микро -нутриенты В настоящее время опубликовано много работ, посвященных изучению минеральной костной плотности у больных целиакией Большая часть такого рода исследований проведена в острый период болезни и, в основном, касается взрослого населения Приводятся данные о том, что
снижение костной минеральной плотности при целиакии имеет место у 40 - 70 % пациентов (JI Я Рожинская, 2000, С N Bernstein, W D Leshe, М S Leboff, 2003, Т Kemppainen, Н Kroger, Е Janatunmen et al, 1999) Однако исследование минеральной плотности кости в острый период болезни не позволяет в полной мере оценить клиническое значение и прогнозировать риск развития остеопении в последующие годы жизни, в том числе в трудоспособном возрасте
Данных о состоянии костной минеральной плотности при целиакии в детском возрасте крайне мало Имеющиеся в настоящее время публикации носят противоречивый характер Отмечается, что при целиакии снижение костной минеральной плотности может регистрироваться на разных стадиях болезни По мнению большинства исследователей, соблюдение АГД в среднем, в течение года может приводить к самопроизвольному (спонтанному) восстановлению костной минеральной плотности кости (R F Walters, D A van Heel, 2003, R F Walters, L M Banks, G P Butcher, et al, 1995) В тоже время у отдельных пациентов низкие показатели минеральной плотности кости сохраняются в периоде клинической ремиссии (W Е Fickling, X A McFarlane, А К Bhalla et al, 2001) Противоречивость имеющейся научной информации о состоянии минеральной плотности у детей во многом связана с использованием неадекватных референтных баз, заложенных в денситометре, то есть баз, которые не учитывают особенностей физического и биологического созревания ребенка (Е Adams, 2003, Л А Щеплягина, Т Ю Моисеева, И В Круглова, 2003-2006гг) Кроме того, анализ различных аспектов формирования остеопороза при целиакии редко сопоставляют с морфофункциональным состоянием тонкой кишки, что также затрудняет правильность оценки этой проблемы в детском возрасте
Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования Цель исследования: Оценить минеральную плотность кости у детей с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки
1 Дать клиническую характеристику течения целиакии у обследованных детей
2 Оценить частоту встречаемости снижения минеральной плотности кости у детей с целиакией
3. Проанализировать состояние костной минеральной плотности у детей в зависимости от особенностей течения болезни (возраста, в котором установлен диагноз, характера манифестации, продолжительности АГД)
4 Изучить состояние костной минеральной плотности в зависимости от выраженности морфологических изменений в тонкой кишке
5 Установить наиболее значимые факторы, влияющие на минерализацию скелета у больных целиакией
Научная новизна работы.
Впервые дана характеристика костной минеральной плотности у детей 5-11 лет с целиакией, находящихся на АГД
Установлено, что у детей с целиакией, находящихся на аглиадиновой диете, сохраняются физиологические закономерности костного метаболизма и накопления костной массы с возрастом
Доказано, что у детей с целиакией, независимо от стадии болезни и длительности АГД, костная минеральная плотность значимо ниже, по сравнению с группой практически здоровых детей
Впервые выявлено, что наиболее существенными факторами, влияющими на минеральную плотность кости при целиакии, являются возраст установления диагноза, длительность АГД и уровень физической активности
Установлено, что уровень минеральной плотности кости у детей с целиакией зависит от костного возраста, длины тела и уровня морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки
Впервые установлена клиническая эффективность использования стандартизованных по длине показателей минеральной плотности кости для диагностики остеопении у детей с целиакией Доказано, что частота снижения
минеральной плотности кости при использовании стандартизованных показателей составляет 8%, что в 4 раза ниже, чем при применении референтной базы прибора Уточненные показатели частоты остеопении полностью соответствуют особенностям клинического течения болезни и выраженности морфологических изменений в тонкой кишке Практическая значимость.
Установлено, что содержание минерала и минеральная костная плотность у пациентов с целиакией значимо ниже, чем у практически здоровых детей
В период клинической ремиссии частота остеопении у пациентов с целиакией не превышает общепопуляционного уровня и составляет 8 %
Установлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на минеральную костную плотность при целиакии, являются возраст установления диагноза, продолжительность аглиадиновой диеты, выраженность структурных изменений слизистой оболочки тонкой кишки и физическая активность Апробация работы.
Основные положения работы доложены и обсуждены на Конгрессе детских гастроэнтерологов (Москва, 2004г), на 4 Российском Конгрессе «Современные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005г), на 2 Российском Конгрессе по остеопорозу (г Ярославль, 2005г) Структура диссертации.
Диссертация изложена на _ страницах машинописного текста, состоит из
введения, обзора литературы, описания методов исследования, _ глав
собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы
Библиографический указатель включает_ отечественных и _ зарубежных
Объем и методы исследования.
Работа выполнена на кафедре детских болезней №2 Российского государственного медицинского университета (зав кафедрой - академик РАМН
профессор В А Таболин) Клиническая часть работы выполнена на базе Детской городской клинической больницы № 13 им Н Ф Филатова (главный врач В В Попов) и Российской детской клинической больницы (главный врач Н Н Ваганов)
Исследование минеральной плотности костной ткани проводилось в лаборатории остеопороза и метаболических болезней (руководитель -дмн, профессор Л А Щеплягина) НИИ педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей РАМН Для оценки минеральной костной плотности использовались референтная база денситометра и нормативы, разработанные в НЦЗД РАМН (Щеплягина Л А Моисеева Т Ю , 2003г)
Исследование биохимических маркеров костного ремоделирования проводилось в лабораториях клинической биохимии (руководитель -дмн, профессор М И. Баканов) и мембранологии с группой генетических исследований (руководитель - дмн, профессор В Г Пинелис) НИИ Педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей РАМН
Всего обследован 71 ребенок (40 мальчиков и 31 девочка) в возрасте от 5 до 11 лет
В основную группу вошли 36 детей с целиакией (19 девочек и 17 мальчиков) в возрасте от 5 до 11 лет
Группу сравнения составили 35 практически здоровых детей (20 мальчиков и 15 девочек) в возрасте от 5 до 11 лет
Все дети обследовались по стандартизованному протоколу, который включал оценку жалоб, анамнеза жизни, болезни, измерение антропометрических показателей и весь перечень инструментальных и лабораторных исследований, необходимых для решения поставленных задач
Для верификации диагноза целиакии и определения стадии клинико -лабораторной ремиссии болезни проводилось морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки
Морфологическое исследование биоптатов проводилось старшим научным сотрудником, к м н Лысиковым Ю А, на базе лаборатории
алиментарной патологии и морфологии Института Питания РАМН Морфологию слизистой оболочки тонкой кишки оценивали с помощью морфометрии с учетом толщины слизистой оболочки (ТСО), высоты ворсинок (ВВ), глубины крипт (ГК), соотношения высоты ворсинки к глубине крипты (В/К) и выраженности инфильтрации межэпителиальными лимфоцитами, в процентах (МЭЛ) (Ю А Лысиков, 1991 г)
Антитела к глиадину (Ig A, Ig G) и тканевой трансглютаминазе (Ig A, Ig G) определялись методом ИФА
Учитывая, отсутствие международной классификации целиакии стадия заболевания в настоящей работе определялась на основании данных морфологического исследования, уровня серологических маркеров и продолжительности аглиадиновой диеты Это позволило выделить острый период болезни и периоды полной или неполной клинико-лабораторной ремиссии
Форма целиакии определялась в соответствии с классификацией, предложенной в проекте рабочего протокола диагностики и лечения целиакии у детей - вариант 4 (С В Бельмер, Ю Г Мухина, Т В Гасилина, 2004г) Оценка фактического питания проводилась методом интервьюирования обследуемых детей и родителей Учитывались сбалансированность питания, обеспеченность рациона ребенка кальцием и белком по количеству потребляемых молочных и мясных продуктов, овощей и фруктов
Строгость соблюдения аглиадиновой диеты оценивалась в баллах (от 0 до 3 баллов) по количеству глютенсодержащих продуктов, с учетом потребления «скрытого» и явного глютена
Физическая активность оценивалась по таким показателям как занятия физкультурой в школе и спортивных секциях (в часах в неделю) и выражалась в баллах от 0 до 2, с учетом общего числа часов, потраченных на спортивные упражнения за неделю (табл 1)
Уровень физической активности обследованных детей
Показатель физической активности Критерии оценки Баллы
Низкая Не занимается физкультурой 0
Средняя Уроки физкультурой - 2 час/нед 1
Выше среднего Физкультура в школе - 2 час/нед и спортивная секция - 2 час/нед 2
Физическое развитие определяли по абсолютным значениям показателей длины, массы тела и индексу массы тела Измерение роста проводилось на механическом ростомере по общепринятой методике Полученные данные сравнивались с перцентильными таблицами (В А Доскин, 1997)
Для уточнения тяжести заболевания и характера сопутствующей патологии всем детям проводили общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови и мочи (Са2+, Р, креатинин, оксалаты, отношение Са2+/ кретинин), ультразвуковое исследование органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопию, по показаниям - другие исследования и консультации специалистов (невролога, эндокринолога, ортопеда, аллерголога) Для комплексной оценки биологической зрелости у пациентов определяли костный возраст по данным рентгенографии кистей рук (W W Greulich, 1959г) Минеральная плотность кости (МПК) оценивалась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (L2-L4) на остеоденситометре DPX - MD+ (LUNAR, США) Для характеристики МПК изучались содержание минерала в кости - Bone Mineral Content (ВМС), в граммах гидроксиапатита, минеральная костная плотность - Bone Mineral Density (BMD), в граммах см2 сканируемой поверхности и интегральный показатель Z-score Z-score характеризует минеральную плотность кости обследуемого ребенка по отношению к средневозрастной норме детей того же возраста и пола и выражается в единицах стандартного отклонения (SD)
Значения BMD и ВМС, полученные у каждого ребенка, сравнивались со средневозрастной нормой содержания минерала в кости (по референтной базе прибора), а также со стандартизованными значениями минеральной плотности кости по отношению к длине тела (JI А Щеплягина, Т Ю Моисеева, 20032006)
Костное ремоделирование оценивалось по уровню остеокальцина (OK) и С - концевых телопептидов (СКТП) в сыворотке крови
Уровень остеокальцина определялся иммуноферментным методом с использованием наборов реактивов «N-MID Osteocalcin One Step ELISA KIT» на ИФА - системе «Мультискан» фирмы «Labsystems» (Финляндия)
С-концевые телопептиды коллагена 1 типа определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом на ИФА - системе «Мультискан ЕХ» фирмы «Labsystems» (Финляндия)
Для оценки полученных показателей маркеров костного ремоделирования использовались нормативы, прилагаемые к соответствующим тест-системам Статистический анализ данных
Обработка полученных данных проводилась с использованием программ STATISTICA 6 0 корпорации StatSoft Inc Была создана компьютерная база данных на 71 ребенка Применялись методы параметрической и непараметрической статистики Определяли среднюю величину (М), ошибку средней (т), среднее квадратическое отклонение (ст), медиану (Me), для изучаемых признаков рассчитывался коэффициент корреляции (по Спирмену) Различия показателей считались достоверными при р < 0,05 Результаты исследований и их обсуждение. Анамнестические данные обследованных больных с целиакией При анализе клинического материала установлено что, из общего числа детей в активной стадии заболевания находились 2 ребенка (5%), в стадии неполной клинико-лабораторной ремиссии 28 детей (78%), в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии - 6 человек (17%) (рис 1)
□ неполная клинико-лабораторная ремиссия
□ клинико - лабораторная ремиссия
Рис, I. Характеристика обследованных детей в зависимости от стадии
Все дети на момент установления диагноза имели несколько симптомов, патогномоничных для целиакии (изменение характера стула, неудовлетворительная прибавка массы тела, задержка темпов психомоторного развития), что соответствовало типичной форме болезни.
Грудное вскармливание более 6 месяцев получали 19 % детей (в том числе 8 % - более 1 года). Раннее искусственное вскармливание выявлено более чем у половины обследованных детей (55 %), в том числе 22 % находились на искусственном вскармливании с рождения.
Все обследуемые дети были на аглиадиновой диете более 6 месяцев, в том числе 86 % (31 ребенок) находилось на диете более 2-х лет. Один ребенок получал диету менее года.
Установлено, что у подавляющею числа детей (78%) манифестация целиакии сопровождалась выраженными клиническими проявлениями. При данном характере манифестации преобладали следующие симптомы: рецидивирующая рвота; изменение характера стула (разжиженный, обильный), учащение стула; анемия, недостаточные прибавки массы тела, в дальнейшем -потеря массы тела. Кроме типичных проявлений, у пациентов отмечались также гепатомегалия, склонность к запорам, аллергические реакции и
изменение некоторых биохимических показателей, в частности повышения печеночных трансаминаз
У девяти человек отмечена стертая клиническая картина при манифестации целиакии, из них у 6 детей симптомы болезни появились на фоне неустойчивого стула, недостаточной прибавки массы тела, проявлений атопического дерматита и лактазной недостаточности
Средний возраст введения в рацион глютенсодержащих продуктов составил 5 ± 2 месяца Установлены значимые взаимосвязи между возрастом введения глютенсодержащих продуктов и появлением симптомов болезни (г = 0,42, р < 0,01), а также между продолжительностью грудного вскармливания и возрастом, в котором установлен диагноз (г = 0,4, р < 0,05)
Выявлено, что особенности клинической картины и выраженность сопутствующих патологических состояний во многом определяются возрастом, в котором поставлен диагноз и назначена АГД Пищевой рацион и специализированная диета
Установлено, что АГД строго соблюдали 11 человек (31%), треть детей -12 человек (33%), не соблюдали диету, то есть ежедневно употребляли глютенсодержащие продукты
При анализе пищевого рациона детей с целиакией выявлено, что 95 % не получали цельное молоко, в том числе 89% по рекомендации врача в связи с выявлением признаков лактазной недостаточности Другие молочные продукты (творог, сыр, кефир, сметана), в количестве соответствующем возрастным потребностям, получали 50% детей Основной рацион питания обследованных больных целиакией составляли безглютеновые каши, картофель, мясные продукты, овощные супы При этом мясо ежедневно употребляли 78%, фрукты, овощи, фруктовые соки - 69% больных
Таким образом, у половины обследованных пациентов пищевой рацион содержал достаточное количество белка за счет мясных продуктов В то же время обеспеченность детей кальцием и витаминами была недостаточной,
вследствие исключения из питания молока, низкого потребления фруктов и овощей
Физическая активность При анализе уровня физической активности выявлено, что физкультурой не занимались более 30% детей Дополнительная физическая нагрузка в спортивных секциях отмечена у 19% пациентов (табл 2)
Характеристика физической активности обследованных детей
Уровень физической активности Число детей (% от общего числа обследованных)
Выше среднего 19
Длина тела < 10% перцентиля выявлена у 8 человек (22%), в том числе у 5 (14%) - ниже 3% перцентиля Масса ниже 10% перцентиля диагностирована у 11 детей (31%), в том числе у 7 детей (19 %) - ниже 3% перцентиля Сопутствующие заболевания
Из общего числа обследованных детей с целиакией различные формы аллергических заболеваний выявлены у 10 детей (28%), в том числе бронхиальная астма (легкая форма, не требующая применения ингаляционных глюкокортикостероидов) - у 1-го (3%), поллиноз - у 1-го (3%), кожно -интестинальная форма пищевой аллергии - у 8 человек (22%)
Дисахаридазная недостаточность диагностирована у 31 ребенка (86%) Железодефицитная анемия (ЖДА) выявлена у 3-х детей (8 %), в том числе у двоих с острой стадией целиакии Латентный дефицит железа имел место у одного ребенка
Паразитарная инвазия диагностирована у 7 детей (19 %), в том числе лямблиоз - у 4-х детей (11%), энтеробиоз - у 2-х (5%), аскаридоз - у 1 -го (3 %)
Проявления дисфункции желче выводящих путей (ДЖВП) выявлены у 26 детей (72 %). Практически две трети детей (27 пациентов - 75 %) имели реактивные изменения поджелудочной железы.
Заболевания нервной системы выявлены у 8 пациентов (22 %), в том числе эпилепсия - у 1-го ребенка (3 %), тики - у 1-го ребенка (3 %), минимальная мозговая дисфункция и астено-невротический синдром - у 4-х (11 %), гипердинамический синдром - у 2-х пациентов (5 %) (рис. 2).
Лактачная недостаточность Реактивный панкреатит ДЖВП Аллергия Неврологическая патология Паразитерная инвазия ЖДА
О% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%
Рис. 2, Частота сопутствующей патологии у обследованных детей