Комбинированный препарат Глибомет®: как повысить комплаентность пациентов

В настоящее время сахарный диабет (СД) 2 типа – одно из самых распространенных заболеваний. По всей видимости, это связано с неправильным питанием, образом жизни и, в определенном смысле, генетической внутриродовой предрасположенностью. Как бы там ни было, количество больных с данной патологией из года в год неуклонно растет. Недаром сахарный диабет давно называют эпидемией XX, а теперь уже и XXI века. Если еще несколько десятилетий тому назад, когда эндокринологи всего мира произносили «сахарный диабет 2 типа», было понятно, что речь идет о людях старше 45 лет, то сегодня мы уже констатируем факт наличия СД 2 типа у детей. Таким образом, проблема лечения пациентов с этим заболеванием остается актуальной и требует постоянного усовершенствования подходов. Именно поэтому на фармацевтическом рынке появляются новые препараты для коррекции уровня гликемии.

В настоящее время насчитывается 8 групп фармацевтических препаратов для коррекции уровня гликемии при сахарном диабете 2 типа. Прежде всего, назовем одну из самых исследованных – препараты сульфонилмочевины. Это достаточно обширная группа препаратов, включающая глибенкламид (например, Манинил® в дозировках 5; 3,5 и 1,75 мг), гликлазид, глимепирид, гликвидон, глипизид. Все препараты этого класса усиливают секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Среди названных препаратов следует отметить глибенкламид, который достаточно давно считается «золотым стандартом» сахароснижающей терапии благодаря тому, что максимально эффективно стимулирует «выброс» инсулина из бета-клеток поджелудочной железы.

Меглитиниды (репаглинид, натеглинид) так же, как и препараты сульфонилмочевины, стимулируют выброс инсулина, но механизм их действия несколько различен. Основным побочным эффектом терапии препаратами данной группы является их способность вызывать гипогликемические состояния у пациентов. Тяжесть и длительность таких состояний бывает различной и определяется дозой принятого препарата. Третья группа препаратов – бигуаниды – весьма многочисленна, ее основным представителем является метформин. В основном данные препараты устраняют инсулинорезистентность за счет увеличения чувствительности к инсулину периферических тканей и уменьшения выброса гликогена печенью (особенно в ночное время), что предопределяет время их назначения.

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) по механизму действия близки к бигуанидам. Сахарокорректирующим эффектом также обладают ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза). Конкурентно связываясь с рецепторами в кишечнике, они уменьшают поступление глюкозы в кровь. Данная группа препаратов неспособна приводить к развитию гипогликемических состояний, но часто вызывает развитие диареи и метеоризма у пациентов, что является одной из причин их достаточно редкого применения. Одна из самых молодых групп препаратов – инкретиномиметики (ГПП-1 и ГИП), представленные эксенатидом и лираглутидом. Отличительной их особенностью, кроме инъекционного пути введения, является глюкозозависимый эффект действия. Они стимулируют выброс инсулина, активируя и первую фазу секреции, в зависимости от уровня гликемии. Кроме того, данная группа препаратов способствует значительному уменьшению аппетита, что приводит к снижению веса.

Седьмая группа препаратов – это ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин). Механизм их действия связан с подавлением активности дипептидилпептидазы 4 типа за счет связывания с этим ферментом. Препараты разных групп отличаются механизмом действия, именно это привело к созданию комбинированных препаратов, составляющих восьмую группу лекарственных средств, предназначенных для коррекции уровня гликемии. Сочетание в одной таблетированной форме действующих веществ с разными механизмами действия позволяет достигать сразу несколько целей. В первую очередь учитывается тот факт, что сахарный диабет 2 типа – это заболевание, имеющее сложный патогенез, полифакторную природу развития. Именно поэтому нередко для достижения компенсации углеводного обмена недостаточно воздействия только на один из механизмов формирования заболевания. Прием пациентом нескольких препаратов одномоментно снижает комплаентность к лечению и приводит к декомпенсации заболевания. Комбинация двух и более групп препаратов в одной таблетке увеличивает приверженность лечению и обеспечивает более регулярный прием лекарства, что позволяет поддерживать нормальный уровень гликемии на протяжении суток.

Одним из самых изученных препаратов этой группы является Глибомет®. В одной таблетке представлены две группы активно действующих веществ: сульфонилмочевина (глибенкламид) и бигуанид (метформин), оказывающие действие на основные звенья патогенеза СД 2 типа. Рассмотрим более детально компоненты комбинированного препарата Глибомет®. Препараты сульфонилмочевины относятся к одной из первых таблетированных форм секретагогов – веществ, стимулирующих выброс инсулина из бета-клеток. История практического применения препаратов этого класса насчитывает более 50 лет. Можно сказать, что самым популярным и широко используемым препаратом этой группы является Манинил® (глибенкламид). Препарат имеет три различные дозировки – 5 мг, 3,5 мг, 1,75 мг, которые различаются между собой не только количеством активного вещества в таблетке, но и фармакодинамическими свойствами. От скорости всасывания препарата зависят скорость наступления эффекта, установление максимальной концентрации (во временном и абсолютном значении), продолжительность действия и ряд других факторов.

Глибенкламид является слабой кислотой и относится к трудно растворимым в воде лекарственным веществам [1]. Степень его абсорбции зависит от степени дисперсии в жидкостях интестинального тракта. Так, в одном литре воды растворяется всего 4 мг вещества, при этом степень гидрофобности составляет 4,85 [2]. Повысив растворимость данных веществ, можно улучшить их всасывание в ЖКТ и изменить их фармакодинамические свойства. Для этого была проведена микронизация глибенкламида (уменьшение размера частиц для увеличения степени растворимости лекарственного вещества и площади всасывания) и соединение его с гидрофильным носителем (метилгидроксиэтилцеллюлозой) для стимуляции растворения в пристеночной жидкости. В результате микронизации количество частиц с заданным размером увеличивается, а число частиц малого или чрезмерного диаметра уменьшается. Это позволяет увеличить площадь всасывания и степень проникновения препарата в сосудистое русло. Так, обычный кристаллический глибенкламид (Манинил® 5 мг) имеет максимальное растворение на уровне чуть более 40%, микронизированная форма препарата (Манинил® 3,5 мг и 1,75 мг) позволяет увеличить степень растворимости в 1,7 раза, тем самым улучшая условия для всасывания в кишечнике [3].

На фоне улучшения всасывания препарата в микронизированной форме существенно уменьшается время наступления эффекта действия [4]. Глибенкламид, являясь слабой кислотой, лучше всасывается при более низких значениях рН, ощелачивающее действие панкреатического сока тормозит всасывание препарата и вызывает его частичное разрушение. Было отмечено, что микронизированный глибенкламид значительно меньше подвергается разрушительному действию щелочной рН [5]. Добавление метилгидроксиэтилцеллюлозы к микронизированной форме глибенкламида позволило существенно увеличить дисперсную фазу препарата и расширить площадь всасывания.

Целлюлоза обладает свойством акцептировать на себе большое количество пристеночной воды в кишечнике, создавая таким образом оптимальные условия для более полного растворения микрокристаллов глибенкламида [6]. При этом немаловажным является то, что целлюлоза абсолютно индифферентна для организма. Концентрация препарата в плазме крови возрастает в 3–5 раз, что позволяет уменьшить содержание лекарственного вещества в единице лекарственной формы по сравнению со стандартной таблеткой. Процесс микронизации ни в коей мере не влияет на метаболические превращения глибенкламида. Его окисленные метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях. Микронизированная форма препарата позволяет обеспечить полную биодоступность и снизить суточную потребность в глибенкламиде на 30–40%. Максимальная концентрация при применении микронизированного глибенкламида в дозе 3 мг совпадала с таковой при использовании обычного препарата в дозе 5 мг [7].

Препараты глибенкламида обладают достаточно выраженными «экстрапанкреатическими» эффектами. При их применении возрастает активность рецепторной тирозинкиназы, которая инициирует биологический эффект инсулина. Это проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани, снижается печеночная продукция глюкозы, повышается утилизация глюкозы в периферических тканях [8–11]. Таким образом, микронизация глибенкламида позволяет достигать оптимального эффекта действия препарата в более низких дозах, обеспечить максимальное всасывание вне зависимости от колебаний рН содержимого верхних отделов тонкого кишечника, усилить позитивные внепанкреатические эффекты, облегчить титрование дозы, обеспечив эффективность и безопасность уже на ранних этапах лечения, снизив частоту гипогликемических состояний. Значение глибенкламида, в частности его микронизированной формы, для мировой диабетологии было по достоинству оценено престижной фармацевтической премией Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize), присужденной препарату Манинил® в июле 2010 г. в рамках ежегодного конкурса лекарственных средств, который проводится Институтом им. Г.Г. Крейцфельда.

Второй составляющей препарата Глибомет® является метформин – единственный бигуанид, применяемый в большинстве стран мира. Эффекты действия данного вещества достаточно многогранны: это снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой тканей, повышение периферической утилизации глюкозы, снижение гиперпродукции глюкозы печенью. Метформин подавляет процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, а также окисление свободных жирных кислот и липидов в печени, повышает связывание инсулина с рецепторами и активирует белки – переносчики глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4) в мышечной и жировой тканях, снижает уровень триглицеридов, холестерина и ЛПНП [12]. Кроме того, отмечено, что метформин оказывает положительное действие на функцию эндотелия, систему гемостаза, приводя к снижению уровней ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора Виллебрандта [13]. Данный эффект является важным для пациентов, страдающих СД 2 типа, так как при данном заболевании происходит усиление атерогенеза с формированием сердечно-сосудистых патологических изменений в организме.

В исследовании PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes) было продемонстрировано, что применение метформина у больных СД 2 типа с наличием сердечно-сосудистых факторов риска или с диагностированной ИБС снижало относительный риск развития инфаркта миокарда почти на 70%. При проведении монотерапии было обнаружено, что препарат не обладает способностью к резкому и значимому снижению уровня гликемии, что объясняется отсутствием его влияния на активность секреции инсулина. Это глюкозокорректирующий, а не сахароснижающий препарат! Монотерапия метформином приводит к снижению содержания НbА1c примерно на 1,5% [14–15], не приводя к развитию гипогликемических состояний [16]. Большинство пациентов с СД 2 типа на момент манифестации заболевания имеют избыточный вес или страдают ожирением. Практически у всех развивается порочный круг «инсулинорезистентность – гиперинсулинизм». Именно поэтому необходимо подчеркнуть, что важным свойством метформина является его тормозящее воздействие на всасывание глюкозы в кишечнике и слабое анорексигенное воздействие, что приводит к снижению массы тела или ее стабилизации, уменьшению массы атерогенной висцеральной жировой ткани. В то же время именно развитие диспепсических явлений у некоторых пациентов не позволяет применять метформин в необходимой дозе при монотерапии.

Глибомет® является бикомпонентным препаратом, в состав которого входит 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Данное сочетание является наиболее распространенным и эффективным вариантом комбинированной сахароснижающей терапии в мире [17–18]. Воздействие на оба основных патогенетических звена развития гипергликемии при СД 2 типа позволяет снизить уровень гликемии натощак на 2–4 ммоль/л, а уровень HbA1c – на 2–2,5% [19–20]. Рациональным считается назначение препарата два раза в день, соответственно перед завтраком и перед ужином. Доза препарата может варьировать от 1 до 5 таблеток в сутки в зависимости от уровня гликемии.