Первый отечественный форум по клиническим испытаниям

Программа конференции охватила очень широкий круг тем; как отмечали организаторы, они старались не оставить без внимания все этапы существования лекарственного средства (ЛС): от создания, то есть рождения, — до применения в практическом здравоохранении. Ведь именно клинические испытания вкупе с фармацевтической разработкой позволяют биологически активному веществу, которое определено как потенциально лекарственное, состояться в этом качестве и стать ЛС. Во многом благодаря клиническим испытаниям закладывается основа качества ЛС, которое согласно Закону Украины «О лекарственных средствах» определяется как совокупность свойств, позволяющих лекарственному средству удовлетворить потребности потребителей в соответствии со своим предназначением и отвечать требованиям, установленным законодательством. Поэтому клинические испытания были и будут одним из главных видов деятельности в фармацевтической отрасли, и интерес к их организации и проведению во всем мире только растет.

Процесс открытия (discovery) и разработки (development) лекарственных средств происходит путем проб и ошибок и является чрезвычайно длительным, превосходящим по этому показателю многие другие отрасли. Так, в автомобилестроении на разработку и внедрение нового продукта необходимо около 2 лет, при создании программного обеспечения — всего 1,5 года. Отсюда — необходимость значительных финансовых вложений (Bouckenooghe A., 2004).

В оценке затрат на разработку одного препарата (611 млн дол. в 1995 г.) обычно учитывают стоимость успешной разработки 1 ЛС (170 млн дол.) и сопутствующие потери от нереализованных проектов, то есть ЛС, не доведенных до стадии регистрации (441 млн) (Rang P., 2006). По данным Центра по исследованиям и разработке лекарственных средств университета Тафтс (Tufts CSDD) разработка одного препарата в 2000 г. обходилась в среднем в 802 млн дол., в 2003 г. — в 897 млн дол. (DiMasi J.A. et al., 2003). По другим данным в 2000–2002 гг. она составила 1,7 млрд дол. (Gilbert J. et al., 2003). То, что более 70% средств, инвестированных в R&D, потрачены на открытие биологически активных веществ и разработку препаратов, окончившихся неудачами, свидетельствует о необходимости повышения эффективности открытия новых молекул и обеспечения успешности клинических испытаний (КИ) новых ЛС (Rang H.P., 2006).

Как отметила Нина Саутенкова, руководитель Специального проекта по фармации для стран СНГ Европейского регионального бюро ВОЗ, Украина является лидером региона по решению вопросов в области лекарственной политики вообще и КИ в частности. Н. Саутенкова подчеркнула, что клинические исследования нельзя рассматривать в отрыве от целостной системы обеспечения качества ЛС, поскольку при невыполнении требований к их разработке и производству усилия и средства для обеспечения КИ окажутся потраченными зря. В завершение приветственной речи ответственный сотрудник ВОЗ по стратегии работы в Украине отметила, что при создании и разработке лекарственных средств следует прежде всего ориентироваться на потребности отечественного здравоохранения.

С началом конференции ее участников поздравил Виктор Дмитриев (Россия), председатель Межгосударственной комиссии по стандартизации, регистрации и контролю качества лекарственных средств и медицинской техники государств СНГ (МГК). Он отметил важность развития индустрии КИ как для исследователей, осваивающих передовой опыт, так и для учреждений здравоохранения, приобретающих новое оборудование и предоставляющих сотрудникам возможность профессионального роста. Но прежде всего от проведения КИ выигрывают и пациенты, получающие доступ к новым современным диагностическим и лечебным процедурам. Еще лет 5 тому назад, поделился наблюдениями В. Дмитриев, по причине наличия языкового барьера и организационных трудностей страны СНГ были несравнимо менее привлекательными для проведения КИ, чем государства Восточной Европы. Теперь, когда многие из актуальных на то время проблем разрешены, картина меняется в благоприятную сторону, и первостепенную важность приобретают другие вопросы, например, привлечения детей к участию в КИ, организации работы этических комитетов и пр.

В последнее время создание и выведение на рынок нового ЛС становится не только более дорогим, но и сложным. Регуляторные агентства требуют проведения более длительных КИ с бoльшим количеством участников (DiMasi J.A., 2003). Сегодня препарат, получивший разрешение на маркетинг в США, проходит около 80 исследований с участием свыше 5 тыс. пациентов (Schmidt A., 2005). Кроме того, увеличившееся количество препаратов в продуктопроводе (pipeline) предприятий фармацевтической отрасли не сказывается на числе новых ЛС, получивших одобрение из-за того, что многие продукты сходят с дистанции во время разработки и испытаний.

Основные тенденции последних лет в фармацевтической отрасли связаны с увеличением количества исследований и их участников, необходимых для подготовки одной заявки на получение разрешения на маркетинг (New Drug Application – NDA), а также с продолжительностью периода разработки и необходимыми инвестициями (рис. 1). Несмотря на все вышеперечисленное, количество одобренных препаратов с новыми активными фармацевтическими ингредиентами, никогда ранее не получавшими разрешения на маркетинг (новых молекулярных субстанций, new molecular entity — NME), не увеличивается (см. рис. 1).

Интересны и другие тенденции последних лет в этой области (PhRMA Survey, 2002; Hindin T.J., 2004; Rang H.P., 2006):

на фоне резкого повышения стоимости открытия и разработки ЛС прибыль, как правило, начинают получать не ранее, чем через 2 года после лонча;
уменьшается количество ЛС, получивших разрешение на маркетинг;
уменьшается доля блокбастеров среди ЛС;
повышается конкуренция с генериками и me-too* препаратами (например, выведенный на рынок в 1977 г. препарат циметидина (Tagamet) располагал 6-летним периодом рыночной эксклюзивности, тогда как препарат целекоксиба Celebrex (1999) — только 3-месячным);
растет объем рынка услуг CRO;
увеличивается количество биотехнологических ЛС (моноклональные антитела, вакцины, цитокины, ферменты и пр.): в 1991–2003 гг. среди зарегистрированных препаратов их было 17%, а в 2002–2003 гг. — уже 30%. В ближайшие годы, как предполагается, их доля увеличится до 50%.

КИ — это тот вид деятельности, который в силу своего общечеловеческого значения всегда вовлекал специалистов и участников из разных стран. Спонсорами КИ помимо фармацевтических компаний все чаще выступает ряд некоммерческих организаций — ВОЗ, Национальный институт здоровья США (National Institutes of Health — NIH), а также частные фонды — Билла и Мелинды Гейтс, «Wellcome Trust» и другие. Хорошо известно, что фармацевтическая отрасль по исследованиям и инновациям движется на Восток и наращивает потенциал в таких странах, как Индия и Китай (INSEAD and Hamilton B.A., 2006). Было бы очень обидно, если бы на этом поприще не смогли вполне реализоваться украинские ученые-исследователи. Пока же проведение первой научно-практической конференции предоставило им возможность обменяться опытом с экспертами ВОЗ, специалистами из России, США, Великобритании, Румынии, Польши, Беларуси, Грузии, Молдовы.

Взаимодействию всех звеньев по обеспечению качества ЛС, одним из которых являются КИ, посвятил свой доклад Виктор Чумак, директор ГФЦ. В Украине за прошедшие годы создана стройная система законодательных и нормативных актов, регулирующих обращение ЛС — сбалансированная правовая пирамида. Благодаря ей обеспечивается доступность препаратов в системе здравоохранения — как физическая (предложение качественных лекарств, наименований которых сегодня на рынке насчитывается 17,8 тыс.), так и экономическая (обеспечивается всей системой здравоохранения и политикой государства в целом: покупательной способностью населения, эффективным использованием имеющихся ресурсов).

ГФЦ через требования к регистрационным документам (что важно в современных условиях — с учетом данных доказательной медицины) влияет на процесс подготовки данных регистрационного досье, то есть на осуществление фармацевтической разработки. При этом обязательно соблюдение требований к активным фармацевтическим ингредиентам для использования при КИ (согласно приложению L к правилам GMP).

Фармацевтическая разработка имеет определяющее значение для того, какими свойствами будет обладать препарат и будут ли они повторяться от серии к серии, — гарантируется это благодаря выполнению требований GMP. На этапе доклинических исследований препарата необходимо соблюдение норм Надлежащей лабораторной практики (GLP). Причем в Украине уже работает сертифицированная на соответствие стандартам GLP лаборатория по доклиническому изучению ЛС, создается экспертный центр по работе в этой области. Наконец, проведение всех КИ, в том числе по изучению биоэквивалентности, должно соответствовать правилам Надлежащей клинической практики (GCP).

Сегодня научно-экспертный совет ГФЦ активно занят решением широкого спектра проблем — от аспектов фармакотоксикологических испытаний до влияния эффекта плацебо на эффективность терапии. Не вызывает сомнений необходимость учета такого фактора, как возраст пациентов, которым предназначен препарат, при его разработке и регистрации. Поскольку испытывают препарат в определенной лекарственной форме и дозировке, не известно, как повлияет на его свойства механическое деление или разрушение лекарственной формы (таблетки, капсулы), — отметил В. Чумак. Задача системы регистрации — принимать во внимание и эти моменты. В настоящее время при составлении инструкций учитывают и аспекты индивидуального взаимодействия ЛС и организма (фармакогеномика), что также требует внимания экспертов.

Фармацевтическая разработка имеет определяющее значение для того, какими свойствами будет обладать препарат и будут ли они повторяться от серии к серии, — гарантии этого добиваются благодаря выполнению требований GMP.

В Украине создана нормативная база, позволяющая регистрировать ЛС в соответствии с самыми высокими мировыми стандартами — в формате общего технического документа (common technical document — CTD). Раздел «фармацевтическая разработка» такого регистрационного досье должен содержать информацию об исследованиях по разработке, проведенных для установления того, что лекарственная форма, состав, производственный процесс, упаковка, микробиологические характеристики и инструкция по медицинскому применению соответствуют цели, указанной в заявке. Это означает, что если разработчик подобрал соответствующую лекарственную форму, содержание вспомогательных веществ и изомерный состав действующего вещества, это практически гарантирует, что генерик будет действовать так же, как его аналог (референтный препарат). В работе системы регистрации очень четко следует разделить те свойства генерического препарата, которые зависят от его разработчика, и те, что изучены компанией-оригинатором и связаны с организмом пациента.

Реальное положение вещей В. Чумак проиллюстрировал рядом примеров. Так, результаты исследований фармакокинетики свидетельствуют, что ее показатели у препаратов нифедипина, представленных на рынке Украины, существенно отличаются. Получается, сколько препаратов — столько и фармакокинетических профилей? Разительные отличия отмечают в скорости высвобождения действующего вещества среди генерических копий препарата Кардикет (изосорбид динитрат в форме таблеток ретард). Почти в 2 раза более быстрое достижение пика концентрации действующего вещества в крови потенциально является причиной повышенной токсичности препаратов. Так же как практически ни один из имеющихся на рынке препаратов диклофенака по своим фармакокинетическим свойствам не соответствует Вольтарену.

В. Чумак отметил, что недостаточно внедрена норма постановления КМУ от 26.05.2005 г. № 376, в соответствии с которой заявитель обязан известить ГФЦ о таких изменениях в производственном процессе:

замена вспомогательных веществ (таблетки, капсулы);
замена поставщика субстанции (таблетки, капсулы, суспензии);
замена основного технологического оборудования;
замена технологии получения лекарственной формы.

При этом заявителем должна быть представлена в ГФЦ исчерпывающая информация о причинах замены и возможности ее влияния на эффективность, безопасность и качество ЛС и внесены изменения в регистрационные материалы.

Уже сегодня, подчеркнул В. Чумак, на сайте ГФЦ представлен проект требований к фармацевтической разработке, и эксперты планируют и дальше работать над методологическим обеспечением этого процесса. Разрабатываются теоретические и практические основы исследований биоэквивалентности методами in vitro, что нашло отражение в нормативных документах (приказы МЗ Украины от 28.06.2005 г. № 426 и от 01.03.2006 г. № 95). Использование такого вида доказательства биоэквивалентности позволяет удешевить разработку препарата, отметил докладчик, тогда как ее подтверждение in vivo, особенно путем сравнительных КИ с обоснованным количеством участников, — намного дороже.

Большие надежды по упорядочиванию работы в этой сфере связывают с деятельностью этических комитетов, которая регламентирована недавно принятым приказом МЗ Украины от 17.07.2006 г. № 485. В частности, следует прояснить целесообразность проведения многих КИ с этической точки зрения. К примеру, ясно, что клинические испытания многих препаратов в форме для внутривенного введения ничего не могут дать ни фармакологу, ни клиницисту. Все актуальные для фармацевтической разработки подобных препаратов вопросы можно решить на доклинической стадии, а проведение КИ с участием пациентов просто неэтично.

Обоснованность проведения тех или иных КИ следует подвергать самой критичной оценке. Например, отечественным производителем освоен выпуск антибактериального средства, проведены соответствующие доклинические и клинические исследования. Но при этом предприятие осуществляет не больше чем фасовку этого препарата. Так что же мы изучаем? Влияние этикетки производителя на эффективность препарата? — с такими словами докладчик обратился к аудитории. Это было бы смешно, если бы не касалось нашей ситуации, — заключил В. Чумак. Если несколько компаний, занимающихся расфасовкой препарата, поставляемого им в форме in bulk, провели его испытания по полной программе, то это может означать, что их целью была вовсе не польза для пациента, а совсем другое, — подчеркнул докладчик.

В разработке дизайна КИ с учетом фармацевтической разработки и технологии получения ЛС приходится решать и куда более сложные вопросы; для проведения такой экспертизы в составе ГФЦ создан отдельный департамент. На основании анализа факторов, которые могут повлиять на эффективность и безопасность препарата, следует формировать перечень критериев включения/исключения пациентов в/из исследование. Еще один важный вопрос: а соответствует ли реальным условиям дальнейшего применения препарата в практике протокол исследования?

Более строго следует подходить к отбору больных. Поскольку все пациенты с точки зрения фармакокинетики отличаются, для проведения настоящих сравнительных КИ выборка должна быть гораздо большей, чем зачастую происходит на практике. Большое внимание сегодня вызывает проблема индивидуальных особенностей взаимодействия препарата с организмом, что наряду с составляющими фармацевтической разработки влияет на концентрацию действующего вещества в плазме крови и, следовательно, терапевтическую эффективность. В зависимости от генетического набора конкретного пациента возможна как повышенная, так и сниженная активность ферментов, отвечающих за биотрансформацию действующего вещества, что может вызвать как снижение терапевтического эффекта, так и развитие побочных эффектов. На малой выборке особенности действия препаратов, связанные с полиморфизмом генов, практически невозможно уловить, так что с точки зрения статистики и доказательности получаемые данные весьма условны. К тому же ряд ЛС вызывает ингибирование или индуцирование активности ферментов, что может сказаться при осуществлении комбинированной терапии.

В завершение своего выступления В. Чумак обратил внимание аудитории на суть прописной (но от этого не менее важной) истины, согласно которой качество и эффективность ЛС являются функцией от принимаемой дозы. На самом деле, не буквально от дозы, а от концентрации в крови, подчеркнул докладчик. Важный аспект: поскольку скорость поступления действующего вещества в кровь зависит от его растворимости, а она, помимо всего прочего, определяется площадью поверхности растворяющегося вещества, увеличение последней ведет к повышению скорости поступления действующего вещества в кровь. Это почти всегда происходит, когда на стадии доклинического изучения нарушают целостность лекарственной формы для приема препарата животными, что нельзя не учитывать разработчикам.

В работе системы регистрации очень четко следует разделить те свойства генерического препарата, которые зависят от его разработчика и те, что изучены компанией-оригинатором и связаны с организмом пациента.

Наконец, предметом острых дискуссий являются подходы к подготовке регистрационных материалов препаратов с пролонгированным высвобождением действующего вещества. В таких случаях в состав лекарственной формы входит активный фармацевтический ингредиент в количестве, нередко превышающем минимальный токсикологический уровень. Малейшая ошибка в фармацевтической разработке, — подчеркнул директор ГФЦ, — и вместо эффективного ЛС получится более чем сомнительный с точки зрения безопасности препарат. Такого рода проблемы несомненно должны разрешаться, и сегодня в ГФЦ работают над тем, как наладить преемственность в деятельности фармацевтического департамента и отдела по КИ, отметил В. Чумак. Таким образом, эксперты ГФЦ обладают четким видением того, какие проблемы и в какой последовательности следует решать.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎