Опухоли. Общие вопросы онкологии [Петр Гарелик] (fb2) читать онлайн

И вместе с тем, каждый врач, независимо от его специальности и профессиональной деятельности обязан заниматься вопросами онкологии, поскольку опухолевый процесс может поражать любой орган и все существующие ткани,

Больные с онкологическими заболеваниями, как правило, первоначально обращаются в поликлинику, поэтому онкологическая настороженность врачей общелечебной сети, особенно во время амбулаторного приема, должна быть постоянной.

Следует помнить, чем раньше выявлено злокачественное новообразование, тем проще и эффективнее лечение и тем лучше прогноз. Поздняя диагностика рака (саркомы) – это не только большая распространенность опухоли, но и большая злокачественность (агрессивность) её, значительно выше метастатический потенциал.

Исходя из изложенного, учитывая доступность специализированной онкологической помощи, врач общего профиля должен иметь обязательный определенный объем знаний, который позволит ему заподозрить опухоль в стадии "малого рака" и направить больного в медицинское учреждение соответствующего профиля. Достижение этой задачи позволит значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Предлагаемое учебно-справочное пособие содержит все основные разделы общей онкологии: этиологию, концепцию канцерогенеза, характеристику опухолевого процесса, классификацию опухолей, современное представление о предраке, принципы диагностики и лечения, а также систему профилактики злокачественных новообразований. Поэтому освоение материала, изложенного в пособии, может помочь студенту-выпускнику и молодому врачу любого профиля повысить свой профессиональный уровень в данной области.

Основные задачи онкологии:

1. изучение этиологии и патогенеза новообразований;

2. разработка и совершенствование методов диагностики;

3. разработка и совершенствование методов лечения и профилактики опухолей.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире болеют злокачественными новообразованиями 8 млн. человек. Иными словами, в мире ежегодно имеет место пандемия, уносящая (около 6 млн человек. В связи с распространенностью опухолевых заболеваний, опасностью роста их, неблагоприятными исходами, онкология не только выделилась в самостоятельный раздел медицинской науки и практики, но и обрела методические функции для всех специальностей по диагностике, лечению и профилактике новообразований. В соответствии с этим организована Республиканская сеть онкологической помощи населению.

Головным учреждением онкологической службы в Республике является научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии, выполняющий научную, диагностическую, лечебную, организационную и методическую функции. В областных центрах и крупных городах имеются 12 специализированных лечебно-профилактических учреждений – онкологические диспансеры, которые располагают поликлиникой и стационаром, оснащенными всем необходимым оборудованием для диагностики и лечения больных с опухолями. Всего в Республике около 1000 онкологических коек, 83% онкологических больных получают лечение в специализированных лечебных учреждениях.

В центральных районных больницах онкологическая помощь осуществляется по профилю врачами соответствующих специальностей. Возглавляет эту работу врач-онколог. Специализация и усовершенствование врачей-онкологов производится в Республиканском НИИ онкологии и медицинской радиологии.

Опухоль – это патологический процесс, связанный с разрастанием ткани, клетки которой приобрели способность к беспредельному, нерегулируемому размножению.

Синонимы термина опухоли: tumor (лат. - опухоль, припухлость); neoplasma (греч. – новообразование), blastoma (греч. – опухоль).

В органах и тканях человека, как, впрочем, и всех животных непрерывно идет процесс размножения клеток, обеспечивающий восполнение (замещение) отмирающих старых клеток – физиологическая регенерация. Так, постоянно обновляются Форменные элементы крови, покровный эпителий кожи, эпителии слизистых оболочек, железистые клетки и т. д. Более того, при различных повреждениях вслед за воспалительной фазой закономерно следует пролиферативная – интенсивное размножение клеток ткани или эндотелия и фибробластов с образованием соединительнотканного рубца.

Вместе с тем и регенерация и пролиферация ограничиваются необходимой достаточностью, то есть пределы размножения клеток строго контролируются регуляторными механизмами.

Опухолевый процесс – это извращенная пролиферация, обусловленная раскрепощением внутриклеточной энергии роста и автономностью механизма деления клеток. Интенсивное и беспредельное размножение клеток приводит к образованию опухоли, которая разрушает или сдавливает окружающие ткани, вызывает нарушения метаболизма, эндотоксикоз и целый ряд других расстройств гомеостаза, что весьма часто заканчивается смертью человека.

За последние два десятилетия в мире число мужчин, погибающих от рака, возросло на 40% и прирост произошел в основном за счет рака легкого. Возросла смертность от новообразований и у женщин (20% прироста за счет рака молочной железы).

По мнению многих ученых, даже самый поверхностный анализ позволяет считать, что с увеличением продолжительности жизни человека, в результате снижения смертности от инфекционных заболеваний, XXI век может стать веком рака.

Следовательно, изучение причин возникновения, закономерностей массового распространения, возможностей профилактики онкологических заболеваний и борьбы с ними, являются в настоящее время чрезвычайно актуальными.

Решением всех вышеперечисленных проблем и занимается одно из научных направлений онкологии – эпидемиология опухолей.

Эпидемиологические исследования в онкологии осуществляются по двум направлениям.

Первое направление – дескриптивное (описательное). Дескриптивная эпидемиология рака представляет собой по сути онкологическую статистику. В начала XIX века представление о раке было как о спорадическом заболевании. Противораковая борьба сводилась лишь к индивидуальному лечению заболевшего. Только с 1936 г. в нашей стране началась обязательная регистрация онкологических больных, а с 1953 г. – она стала обязательной и повсеместной, что позволило сформировать службу онкологической статистики. С 1973 года в Беларуси стал функционировать цен-, тральный автоматизированный канцер-регистр. Информационной основой для него являются "Карты диспансерного наблюдения" (онко), специальные извещения об установленном случае злокачественного новообразования, выписки из медицинских документов неонкологических лечебных учреждений, свидетельства о смерти.

Объекты изучения онкостатистики:

1. распространение опухолей среди всего населения и отдельных его групп;

2. сравнительная частота опухолей различных разновидностей и локализаций;

3. географические, возрастные, половые и профессиональные особенности заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них;

4. эффективность системы противораковой борьбы.

Принципы функционирования системы онкостатистики:

1. полнота учета всех заболевших злокачественными ново-образованиями и умерших от них;

2. сигнально-оперативный характер получения анализа л использования информации, это создает возможность текущего управления деятельностью онкослужбы;

3. территориальность системы накопления и оперативного использования сведений об онкобольных по месту их постоянного жительства.

Республиканский и областные канцер-регистры функционируют достаточно четко; доля посмертно учтенных, болевших при жизни раком, но не зарегистрированных ранее онкоучреждениями снизилась с 6% в 60-е годы до 1,0% в 1996 г.

На протяжении многих лет в Республике отмечается рост онкологической заболеваемости. За последние 20 лет число лиц, ежегодно заболевающих раком, существенно увеличилось и в 1996 г. составило 32 247 случаев заболеваний (из них 16 832 – у мужчин, 15 415 – у женщин).

Практически по всем нозологическим формам заболеваемость у мужчин больше, чем у женщин. Более высокая заболеваемость выявляется среди городского населения. Наибольший прирост заболеваемости онкопатологией в 1996 г. зарегистрирован в Гомельской и Минской областях.

Тенденции заболеваемости злокачественными новообразованиями в Республике в последние годы:

1. снижение показателей заболеваемости раком желудка, губы, шейки матки;

2. увеличение числа случаев возникновения опухолей ободочной и прямой кишки, молочной железы, почки, мочевого пузыря, предстательной железы, гортани и легких,

3. многократное увеличение частоты возникновения рака щитовидной железы у лиц, которые на момент катастрофы на ЧАЭС были детьми.

Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями населения Беларуси представлена в таблице 1.1.

1. Рак легкого (24.7%)

2. Рак желудка (13.7%)

4. Рак предстательной железы (5,5%)

5. Рак прямой кишки (5,0%)

1. Рак молочной железы (17,4%)

3. Рак желудка (10,5%)

4. Рак тела матки (6,9%)

5. Рак ободочной кишки (5,5%)

1. Рак легкого (14,5%)

2. Рак желудка (12,1%)

4. Рак молочной железы (8,3%)

5. Рак прямой кишки (5,0%)

Анализ динамики частоты злокачественных новообразований в Беларуси за предыдущие годы позволяет прогнозировать, что в 2002 г. ежегодно выявляемое число больных раком легкого составит примерно 6,5 тыс. новых случаев, раком толстого кишечника и прямой кишки по 1700 случаев, молочной железы 2800. Всего же к этому времени на учете в онкологических учреждениях может состоять 140–150 тыс. больных.

Увеличение частоты возникновения опухолей произошло за счет числа больных среднего и старшего возраста.

В 1996 г. в Республике взято на учет с диагнозом злокачественного новообразования 299 детей (149 мальчиков и 150 девочек). В структуре онкологической заболеваемости доля детей составляла 0,9%.

Частота морфологически верифицированных форм опухолей ежегодно увеличивается и в 1996 г. составила 75.7%.

Значительным остается процент запущенности онкологических заболеваний. Распределение вновь выявленных больных по стадиям заболевания показывает, что у 19,1% из них диагноз был установлен в IV стадии. Наиболее неблагоприятными с точки зрения своевременной диагностики остаются опухоли желудка, толстого кишечника, легких.

В 1995 г. более 90% больных, подлежащих лечению, получили его в лечебных учреждениях онкологической службы Республики, представленной научно-исследовательским институтом онкологии и медицинской радиологии М3 РБ и 12 онкодиспансерами.

В других лечебных учреждениях получили лечение только 9,6% больных. Среди больных, закончивших специальное лечение, хирургическое и комбинированное получили 51,3%. Остальные лечились с использованием лучевого, химиотерапевтического методов или их сочетаний.

Частота применения радикального хирургического вмешательства, по отношению к числу вновь взятых на учет в 1996 г. больных, составила 31%. Всего на конец 1996 г. в Республике находилось на диспансерном контроле 133 287 человек. Среди них больные III клинической группы, наблюдаемых более 5 лет, составляют 59,1%.

Смертность от злокачественных новообразований увеличилась за последние 10 лет на 24%. Следует подчеркнуть, что рост смертности заметно отстает от роста заболеваемости, которая за указанный период времени увеличилась на 37,5%. Основными причинами смерти остаются опухоли легкого и органов пищеварения, составляющие 59% всех умерших от рака.

Онкологическая служба Республики добилась заметных успехов в лечении больных злокачественными опухолями. Об этом свидетельствует один из наиболее важных интегральных показателей оценки состояния онкологической помощи – разрыв между приростом заболеваемости и смертностью от рака, который за последние 20 лет увеличился на 16%.

Второе направление эпидемиологических исследований в онкологии – аналитическое. Аналитическая эпидемиология занимается анализом причин онкозаболеваемости и смертности от рака, выявлением возможных канцерогенов, поиском путей профилактики рака и т. д.

Задачи аналитической эпидемиологии

1. Поиск причин, ответственных за возникновение злокачественных новообразований. Так, в 1700 г. Б. Ромаццини отметил, что рак молочной железы у монахинь встречается значительно чаще, чем у других женщин (Doll R., 1979). В 1950 г. студент Е. Wynder и его профессор Е. Jraham опубликовали результаты 4 ретроспективных исследований, указывающих на связь между, курением и возникновением рака легкого. Широко применяются методы аналитической эпидемиологии в области изучения профессионального рака.

2. Оценка причины неэффективности тех или иных мероприятий по профилактике злокачественных опухолей.

3. Оценка эффективности различных видов онкологической помощи заболевшим.

Значение и место этиологического фактора в процессе озлокачествления клетки (опухолевая трансформация, бластотрансформация, малигнизация) наиболее полно отражает полиэтиологическая концепция развития опухолей. Данная концепция предусматривает наличие различных веществ и факторов воздействия, которые могут вызвать специфический мутагенез: сложное нарушение генетического аппарата соматической клетки, регулирующего ее деление. Изучение роли различных мутагенов в развитии опухолей выявило ряд из них, которые закономерно способствуют канцерогенезу. Эти вещества и факторы воздействия были выделены в отдельную группу и названы канцерогенами.

В зависимости от скорости, активности опухолевой трансформации различают истинные и условные канцерогенные факторы.

Истинные канцерогены – это вещества и факторы воздействия, которые в эксперименте закономерно вызывают развитие опухоли.

Условные канцерогены – это вещества и факторы воздействия, которые могут вызвать опухолевый процесс только при строго определенных условиях.

В соответствии с характером действия выделяют следующие группы канцерогенов: механические, физические, химические и биологические.

Наиболее опасны травмы железистых органов (молочные железы, поджелудочная железа и др.), многократные травмы мягких тканей и костей, особенно повторные механические повреждения послеожоговых рубцов. Имеются клинические данные, указывающие на развитие опухолей в полых (желчный, мочевой пузырь) и железистых (слюнные железы, поджелудочная железа) органах при длительном нахождении в них камней.

Особенностью лучевого канцерогена является политропность (опухоль может возникнуть в любом органе или ткани, подвергшихся облучению) и длительный латентный период (5–10 и более лет). Частота развития опухоли определяется позой поглощенной энергии, дробление дозы при облучении снижает онкогенный эффект.

Ионизирующая радиация сферы обитания человека складывается из 2 источников.

Естественный радиационный фон, составляющими которого являются:

1. космические лучи, достигающие поверхности Земли

2. излучение радиоактивных элементов земной коры (30%);

3. излучение радиоактивных нуклидов, входящих в состав организма людей (30%).

Антропогенные радиоактивные источники излучения, из которых наибольший удельный вес имеет использование ионизирующего излучения в медицине (диагностика и терапия).

Совокупное канцерогенное действие ионизирующего излучения из всех источников может обусловить развитие злокачественных опухолей у людей в пределах от 1 до 10% (Долл Р., Пито Р., 1984).

При внешнем источнике излучения новообразования, как правило, возникают в пределах облученных участков тканей; при_ действии радионуклидов (внутреннее облучение радиоактивными веществами) опухоли развиваются в тканях и органах наибольшего накопления радиоактивного вещества (препарата). Величина накопления радионуклидов зависит от физиологической и биохимической тропности (сродства) тканей и органов. Так, радиоактивные изотопы стронция, бария, кальция депонируются в большей степени в костях; изотопы цезия, золота – в печени, кроветворной системе; изотопы йода -в щитовидной железе.

Механизм действия ионизирующего излучения заключается в образовании высокоактивных свободных радикалов, которые повреждают ДНК и нарушают процессы ее репарации. В генезе некоторых опухолей при облучении существенное значение могут играть гормональная дисфункция и иммунологическая депрессия. Ультрафиолетовое облучение, составляющее значительную часть солнечной радиации, при длительном действии на кожу может быть причиной развития опухолей. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что опухоли кожи встречаются значительно чаще у лиц, которые подвергаются длительной инсоляции. При воздействии отфильтрованными ультрафиолетовыми лучами латентный период развития опухолей кожи у экспериментальных животных сокращается в 6–9 раз. При облучении солнечным светом, лишенным ультрафиолета, опухоли кожи практически не развиваются. Врожденное значительное содержание пигмента в коже уменьшает вероятность развития опухоли при ультрафиолетовом облучении.

Длительное воздействие ультрафиолетовыми лучами при определенных условиях может приводить к повреждению ДНК клеток покровного эпителия и нарушению механизма ее репарации.

Максимальный биологический эффект наблюдается при воздействии лучей с длиной волны 280–326 нм. Увеличение интенсивности ультрафиолетовой радиации солнца на 1%, повышает частоту рака кожи на 2% (Израэль Ю. А., 1984).

Термические повреждения способствуют развитию опухоли только при многократном воздействии. Типичным примером является рак "Кантри" – бытовой рак кожи живота, связанный с длительным повторным действием высокой температуры. Рак кожи подобной локализации встречается у некоторых жителей Сахары, применяющих для согревания керамические грелки, прикладываемые к животу.

Следует подчеркнуть, что ожоговая травма должна быть легкой (І-ІІ ст.), так как глубокое повреждение (III-IV ст.) приводит к гибели клеток, следовательно, исчезает мишень для действия канцерогенов.

Повторное (многократное) воздействие умеренно высоких температур приводит к дистрофии, длительной пролиферации клеток, что может нарушать их дифференцировку, изменяются взаимоотношения между эпителием и стромой, создаются условия для реализации ДРУГИХ канцерогенов.

По степени канцерогенной активности, опасности для человека, все химические вещества подразделяются на 4 категории.

Первая категория – вещества и группы соединений, объективно канцерогенные для человека.

Вторая категория, – вещества и группы соединений, вероятно канцерогенные для человека: данная категория делится на группу А -высокая степень вероятности и группа В – низкая степень вероятности.

Третья категория - вещества и группы, которые невозможно классифицировать из-за недостатка данных.

Четвертая категория - вещества и группы соединений, объективно не обладающих канцерогенным эффектом.

По механизму действия все химические канцерогены подразделяются на две группы:

1. прямые канцерогены – вещества и соединения при попадании в организм не требуют какой-то активации, поскольку они исходно обладают канцерогенным действием;

2. непрямые канцерогены (проканцерогены) – вещества и соединения, в принципе не обладающие канцерогенными свойствами, однако при попадании в организм они подвергаются биохимическому воздействию, а продукты их превращения могут приобретать свойства канцерогенов. Эта группа наиболее многочисленная.

В зависимости от характера действия на организм химические канцерогены подразделяются на 3 группы:

1. 1 группа – локального действия – вещества и соединения, вызывающие опухоли на месте аппликации;

2. 2 группа – селективного действия – вещества и соединения, вызывающие опухоли избирательно в том или ином органу, (ткани), вне зависимости от места аппликации или путей их введения,

3. 3 группа – политропного (полиорганного) действия – вещества и соединения, вызывающие опухоли в различных органах и тканях и различного морфологического строения, вне зависимости от путей их введения.

Следует иметь ввиду определенную условность этой классификации. гак как ряд веществ изменяет характер действия в зависимости от метода введения или вида экспериментального животного.

Основные группы химических соединении, относящиеся к канцерогенам

1. Полициклические ароматические углеводороды.

2. Ароматические азосоединения.

3. Ароматические аминосоединения.

4. Нитросоединения и нитрамины.

5. Металлы, металлоиды и неорганические соли.

В настоящее время известно более 200 ПАУ, обладающих канцерогенным эффектом. Наиболее изученными являются бензапирен, метилхолантрен, дибензант, рацен, диметилбензантрацен. Бензапирен и метилхолантрен, которые являются истинными канцерогенами и весьма стойки в природных условиях, используются в качестве индикаторов при исследовании загрязненности окружающей среды ПАУ.

Источниками загрязнения окружающей среды ПАУ являются выхлопные газы моторов внутреннего сгорания (автомашины, трактора, тягачи, в том числе дизельные и т. д.), нефтеперерабатывающие, газово-конденсаторные, доменные и коксовые производства, дым различного происхождения, особенно образующийся при сжигании мазута, каменного ухая. Очень большую опасность представляет дым, который создается при неполном сгорании табака при курении сигарет и папирос, содержащий истинные канцерогены.

ПАУ чаще всего являются канцерогенами локального действия.

Весьма активным канцерогеном для экспериментальных животных является бензидин и его производные, а также 2- флуоренилацетамид – основной ингредиент инсектицида.

Бластогенные ароматические аминосоединения – это канцерогены политропного механизма действия.

Многие из нитросоединений обладают высокой канцерогенной активностью и, как правило, политропным эффектом. Нитрозамины и нитрамины в условиях Организма достаточно статны, их биологический эффект определяется действием метаболитов, образующихся при распаде под влиянием оксидаз.

Нитрозамиды не стабильны, они разрушаются спонтанно на высокореактивные алкилирующие производные.

В организм человека нитросоединения могут попадать с продуктами питания и табачным дымом. Установлена также, возможность эндогенною синтеза их в желудочно-кишечном тракте при поступлении с пищей вторичных и третичных аминов, нитритов и нитратов. Это особенно важно, поскольку в настоящее время нарастает загрязненность почвы и водоемов нитратами и нитритами вследствие расширенного применения азотсодержащих удобрений, и, более того, нитриты широко применяются в качестве консервантов продуктов питания.

Металлы и металлоиды вызывают, как правило, опухоли на месте введения (саркомы различного происхождения) – локальное действие.

К экзогенным биологическим факторам канцерогенеза относятся некоторые продукты растительного происхождения, микробные токсины, микроорганизмы и вирусы.

Продукты растительного происхождения, которые обладают канцерогенными свойствами, представляют небольшую группу.

1. Сафрол, содержащийся в масле, получаемом из корицы или мускатного ореха, используется в качестве ароматической добавки.

2. Алкалоиды, содержащие пиррозолидоновое ядро. Эти алкалоиды были получены из растений семейства сложноцветных, к которым, в частности, относится Senecio.

3. Алкалоиды папоротника-орляка.

4. Диказин, получаемый из пальмы cycas cicinalis. Активным канцерогеном диказина является метилазоксиметанол.

5. Танин и таниновая кислота в большой концентрации.

Все приведенные канцерогены растительного происхождения в эксперименте оказались селективного действия, поражая преимущественно печень, кишечник и мочевой пузырь.

Микробные токсины – это в основном продукты жизнедеятельности плесневых грибов. Наиболее активными канцерогенами из микотоксинов являются афлотоксин и особенно афлотоксины В 1 , продуцирующиеся плесневым грибком Asparagilis Flavus.

Афлотоксины при подкожном введении экспериментальным животным индуцируют саркомы, а при скармливании – рак печени.

Наиболее благоприятными условиями для роста плесени на пищевых продуктах являются повышенная влажность и температура внешней среды в пределах 30–40°С.

Микроорганизмы являются условными канцерогенами. Их действие обусловлено тем, что они, вызывая хроническое воспаление. тем самым поддерживают стойкую пролиферацию клеток, что способствует канцерогенезу.

Кроме того, длительные хронические воспалительные процессы приводят к снижению неспецифической устойчивости и угнетению иммунной системы организма, нарушению течения физиологических репаративных процессов.

Таким образом, хроническая инфекция является модифицирующим фактором канцерогенеза. Более того, в настоящее время установлено, что некоторые виды микробов могут продуцировать этионин, вызывающий у экспериментальных животных опухоли печени.

ДНК-содержащие вирусы относятся лишь к потенциально онкогенным, поскольку они способны вызывать бластогенную трансформацию клеток и формирование злокачественных опухолей только в лабораторных условиях у животных, которые в естественных условиях не являются носителями этих вирусов. Следовательно, ДНК-содержащие вирусы обладают низкой степенью вероятности бластотрансформации у человека (категория вторая, группа В).

К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся:

1. группа Papova

3. вирусы группы оспы

4. вирусы группы герпеса.

Группа Papova включает в себя три вида ДНК-содержащих вирусов: вирусы кроличьей папилломы Шоупа: вирусы полибластомы; вакуолизирущий вирус обезьян. Название Papova составлено из первых слогов опухолей, вызываемых вирусами этой группы (papiloma, polioma, vaculating).

Вирусы группы аденовируса, оспы и герпеса относятся к инфекционным агентам, поэтому в обычных (банальных) условиях они вызывают соответствующие инфекционные заболевания. Однако, как свидетельствуют экспериментальные данные, в том числе с использованием культуры нормальных клеток человека, при определенных условиях эти вирусы вероятно могут проявлять канцерогенные свойства.

Семейство ретровирусов – это группа РНК-содержащих вирусов, имеющих фермент-обратную транскриптазу (ревертаза, ДНК-полимераза), с помощью которой возможен синтез ДНК на матрице вирусной РНК, при этом появляется вероятность интеграции генетическою материала вируса с геномом клетки. К семейству ретровирусов относится подсемейство онковирусов (онкорнавирусы), которое включает 4 рода: С, В, Д и онковирус бычьего лейкоза. Наибольшее значение в канцерогенезе, по экспериментальным данным, имеют онковирусы типа С.

Геном онковируса постоянно содержит 3 гена или группы генов, регулирующих (определяющих) соответственно синтез ферментов, белковой оболочки и вирусных антигенов. Четвертый ген ретровирусов – трансформирующий ген (собственно онкоген), ответственный за синтез специфического белка, который превращает нормальную клетку в опухолевую, является клеточного происхождения и отсутствие (утрата) его не влияет на способность вируса к размножению. В то же время утрата любого”постоянного гена делает вирус дефектным и он неминуемо погибает.

Таким образом, онковирус может существовать и размножаться вне зависимости от онкогена, поступление (проникновение, трансдукция) последнего в геном онковируса – это не обязательный, не закономерный процесс, а эпизод, обусловленный сложными нарушениями регуляторных механизмов.

В настоящее время из опухолей различных животных выделено более 100 РНК-содержащих вирусов, которые делят на три группы: лейкозные, саркоматозные и вирусы рака молочной железы.

С клинической и эпидемиологической точек зрения онкогенные вирусы не являются инфекционными.

К биологическим эндогенным факторам канцерогенеза относятся экстракты тканей, патологические метаболиты некоторых аминокислот и гормонов.

Экстракты, полученные из печени, желчи, мочи, легочной ткани больных, умерших от различных злокачественных новообразований, оказались достаточно активными канцерогенами для ряда экспериментальных животных.

В процессе обмена, биотрансформация аминокислоты триптофана приводит к образованию и, при определенных условиях, к накоплению в организме промежуточных продуктов, которые в эксперименте на животных могут вызывать бластоматозный процесс. Наиболее активным метаболитом триптофана является оксиантраниловая кислота. Аналогичным действием обладают некоторые метаболиты циклической аминокислоты тирозина.

Наиболее существенное значение в канцерогенезе имеют следующие гормоны: эстрогены, пролактин и тиреотродин. Все они являются условными канцерогенами. Общим свойством указанных гормонов является способность стимулировать деление клеток и тем самым увеличивать суммарное количество пролиферирующих клеток. R этих условиях возрастает вероятность повреждения генетического аппарата, увеличивается опасность злокачественной трансформации в связи с возможным действием других канцерогенов. Гормоны действуют на клеточный геном на уровне транскрипции, поэтому они могут включать или блокировать активность определенных генов, но они не оказывают влияния на саму структуру гена или его положение в хромосоме.

Следовательно, вышеприведенные гормоны не индуцируют опухоль, они могут только создавать условия для ее возникновения. Однако глюкокортикоидные гормоны, оказывающие влияние на степень метилирования ДНК, могут, при определенных условиях. активировать протоонкоген. Этот факт может объяснить, почему длительный эмоциональный стресс увеличивает вероятность развития опухолей.

Роль канцерогенных факторов в развитии опухолей экспериментально доказана, как in vivo, так и in vitro, поэтому устранение или уменьшение действия этих факторов является одним из реальных направлений профилактики злокачественных опухолей.

Клинический латентный период канцерогенеза – это отрезок времени от начала контакта с канцерогеном до обнаружения опухоли; установления клинического диагноза. Начало контакта с канцерогеном может быть определено достаточно точно только при соответствующих условиях. Время диагностики опухоли зависит от целого ряда субъективных и объективных условий. Даже при поверхностно расположенных опухолях цитологическая диагностика возможна при объеме новообразования от 0,1 до 1,0 см 3 (10 6 –10 9 опухолевых клеток). При опухолях внутренних органов клинический диагноз устанавливается в лучшем случае в течение нескольких месяцев после развития опухоли. Следовательно, клинический латентный период не может рассматриваться как строгий временной период.

Биологический латентный период – это условно истинный период развития опухоли. Известные канцерогены весьма часто метаболизируясь или воздействуя на метаболизм, приводят к образованию тех метаболитов или веществ, которые вызывают малигнизацию. Таким образом, истинный латентный период – это период времени с момента поступления или образования в организме канцерогенных факторов до начала неконтролируемого размножения клеток. Определить срок образования в организме канцерогенных факторов и начало неконтролируемого деления клеток чрезвычайно трудно даже в эксперименте, поэтому пользуются понятием "клинический латентный период", несмотря на его относительную точность.

Длительность клинического латентного периода колеблется в широких пределах: от 1/10 до 1/2 продолжительности жизни животных и человека. Чем выше активность канцерогена, тем короче латентный период. На продолжительность латентного периода оказывает влияние вид экспериментального животного, пол, возраст, состояние эндокринной и иммунной систем и т. п.

У человека клинический латентный период для заболевания раком составляет в среднем 5–15 лет.

1. стадия - диффузная неспецифическая гиперплазия,

2. стадия - очаговые пролифераты.

3. стадия – доброкачественная Опухоль.

4. стадия – злокачественная опухоль.

В клинических и даже экспериментальных условиях не всегда удается проследить все стадии развития злокачественной опухоли. Более того, при экспериментальной индукции опухолей возможно выпадение стадии доброкачественной опухоли. В принципе доброкачественные опухоли могут представлять как отдельную ветвь онкогенеза, так и промежуточную стадию злокачественных опухолей.

Гиперплазия сама по себе не приводит к развитию опухоли. однако реализация канцерогена на пролиферирующей клетке происходит значительно быстрее.

Поэтому, учитывая, что человек в своей жизни весьма часто подвергается действию различных канцерогенов, длительная диффузная гиперплазия должна рассматриваться как опасное патологическое состояние, повышающее вероятность канцерогенеза.

Исходя из вышеприведенного, было сформулировано понятие о предраке: предрак в широком плане – эго любая длительная диффузная неспецифическая гиперплазия; предрак в узком плане - это очаговые пролифераты и доброкачественные опухоли.

Следовательно, выявление предраковых заболеваний, лечение их – это реальный путь профилактики рака.

Исходя из изложенного, учитывая также суммацию эффекта вне зависимости от времени действия канцерогенов, с онкологической точки зрения современные нормы предельно допустимых концентраций (ПДК) в окружающей среде патологических (канцерогенных) примесей, следует рассматривать как относительные.

Важнейшую роль в этом играют механизмы естественной резистентности и контроль иммунной системы.

Необходимо подчеркнуть, что порог чувствительности иммунной системы и, в том числе Т-лимфоцитов, к распознаванию опухолевых клеток находится выше объема, равного 105 клеток.

Наряду с иммунной системой, существенное значение в распознавании и разрушении злокачественных клеток придают системе неспецифической резистентности. Чувствительность этой системы к опухолевым клеткам чрезвычайно высокая, она способна выявлять даже единичные клетки. Непосредственными исполнителями естественной устойчивости организма к опухолевым клеткам Являются: активизированные макрофаги, естественные киллеры, цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела и ряд других гуморальных Факторов (фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины и др.).

При нормальной функции иммунной системы и механизмов естественной резистентности выживание и дальнейшее развитие трансформированных клеток в. организме практически невозможно. С другое стороны, все воздействия, ведущие к нарушению функции иммунном системы, понижающие естественную резистентность организма, в том числе – старение, гиповитаминозы, способствуют выживанию и размножению опухолевых клеток.

Кстати, канцерогены, оказывают выраженное влияние на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что существенно нарушает стабильность механизмов естественной резистентности.

Своевременная и адекватная коррекция иммунокомпетентной системы, стимуляция механизмов неспецифической резистентности, являются реальными направлениями в профилактике рака.

Таким образом, канцерогены действуют не только на генетический аппарат соматической клетки и механизмы ее деления, одновременно, а иногда опережающе - они оказывают выраженное влияние на различные структурные уровни организма (клетка, ткань, система), подготавливая условия для опухолевого процесса.

Так, зрелые клетки всех тканей вырабатывают специфические медиаторы – кейлоны – вещества, подавляющие митотическую активность пролиферирующих клеток. В опухолевой ткани синтез кейлонов резко снижен, концентрация их в межтканевой жидкости очень низкая, поэтому данный тормозной механизм практически выключен.

Далее, все соматические клетки животного происхождения имеют лимит деления (коэффициент Хейфлика), поэтому способность любой клетки нормальной ткани к размножению строго ограничена. Исчерпав свой предел возможности удвоения, клетки начинают стареть и погибают. В отличие от этого, клетки, претерпевшие злокачественную трансформацию "ускользают" от старения и приобретают способность к беспредельному, практически бесконечному размножению – феномен бессмертия.

Более того, в колонии опухолевых клеток значительно снижен эффект взаимного контактного торможения. Клетки нормальных тканей, выращиваемые в культуральной среде, растут только монослоем, а при достижении определенной плотности популяции дальнейшее деление их прекращается. Опухолевые клетки в этих условиях образуют многослойные колонии и для прекращения их деления требуется очень большая плотность популяции. Замедление деления опухолевой клетки в колонии с большой плотностью обусловлено не эффектом взаимного контактного торможения, а дефицитом поступления в клетки, расположенные в центре популяции, энергетических и пластических субстратов. Еще одна особенность, культивирование нормальных клеток на среде, возможно только при добавлении свежей сыворотки крови, содержащей факторы, стимулирующие митоз, опухолевые клетки могут расти и размножаются в среде, не содержащей сыворотки крови. Таким образом, размножение нормальных клеток находится под контролем экзогенных ростовых факторов, в то время как трансформированные клетки сами вырабатывают факторы регуляции роста и размножения.

Итак, любая нормальная клетка содержит гены (протоонкогены), целевое назначение которых – активировать (поддерживать) клеточное деление.

В настоящее время идентифицировано несколько десятков протоонкогенов, определена их локализация в геноме человека. Эти гены в здоровом организме обеспечивают (детерминируют) физиологическую регенерацию, пролиферацию клеток при различных повреждениях и воспалении, поскольку все они принимают позитивное участие в переносе митогенного сигнала независимо от места, занимаемого ими в сигнальном пути от ростовых факторов до транскрипционного механизма. Однако патологически стойкая активация данных генов может привести к возникновению нерегулируемого роста, так как клетка становится потенциально способной к неограниченному делению. Функция протоонкогенов проявляется как доминантный признак, поскольку даже активация одного аллеля (ген в определенном локусе на одной из гомологических хромосом) приводит к реализации его потенций.

В соответствии с выдвинутыми гипотезами, превращение латентного онкогена в активный осуществляется либо путем качественных, либо количественных изменений протоонкогена.

Качественное нарушение онкогена может осуществиться вследствие структурного повреждения (точечной мутации) его.

Количественная активация онкогена может произойти в том случае, если протоонкоген оказывается сопряженным с мощным промотором, в связи с чем начинается усиленная транскрипция (синтез РНК на матрице ДНК). Подобная ситуация может возникнуть либо в результате перемещения протоонкогена по геному (транслокация), либо вследствие встраивания в соседней с ним области сильного промотора.

Транслокация генов реализуется особыми структурами – транспозонами. – генетические элементы, способные перемещаться по геному ("прыгающие гены", "мобильные гены"). Транспозоны выполняют весьма важную физиологическую функцию: перемещаясь по геному, они осуществляют транслокацию (передвижение) определенных, необходимых для данной ситуации генов из заблокированных участков генома в другие, где происходит их активация. Таким образом транспозоны принимают активное участие в процессах эмбриогенеза, клеточной дифференцировки, регенерации и пролиферации.

Вместе с тем, случайный недетерминированный захват и перенос транспозонами протоонкогенов или промотора, в том числе в участок другой хромосомы, может нарушить сбалансированное размножение клетки.

Изложенное свидетельствует о том, что инициация опухолевой трансформации клетки может быть следствием нарушения функции транспозонов ("болезнь транспозонов").

Роль онковирусов в активации протоонкогена заключается в том, что морфологическая структура их имеет большое сходство с транспозонами, поэтому транслокация протоонкогена может осуществляться с помощью онковирусов В процессе синтеза ДНК на матрице вирогенной РНК возможно "вырезывание" протоонкогена и захват его вирусным геномом, с последующим переносом и интеграцией его в другую область клеточного генома вблизи от сильного промотора. Это вполне убедительно объясняет каким путем онковирус может реализоваться как канцерогенный фактор.

Следовательно, вирусный канцерогенез не универсальный механизм опухолевой трансформации клетки, а является лишь частным случаем бластотрансформации.

Итак, активация (повреждение) одного из генов, обеспечивающих индукцию или перенос митогенного сигнала, превращает его в активный онкоген: стойкая ускоренная транскрипция, появление большого количества копий РНК, усиленный синтез кодируемого онкогеном белка. Появившийся в больших количествах сигнальный белок (онкобелок) гонит митогенную волну возбуждения вне зависимости от состояния вышестоящих регуляторных структур, возникает непрерывная митогенная стимуляция.

Однако для полной трансформации нормальной клетки в опухолевую, одной активации онкогена недостаточно, поскольку в клеточном цикле деления важную роль играют гены-супрессоры, кодирующие белки, образующие систему "тормозов", которые не позволяют клетке делиться при отсутствии адекватных условий.

Без инактивации этой системы беспрерывный неконтролируемый митоз (раковая трансформация) клетки невозможен.

Система генов-супрессоров митоза в соматической клетке весьма надежная, поскольку инактивация одного аллеля не снижает тормозные возможности данного гена в другой хромосоме. Следовательно, эти гены рецессивны и клетка становится опухолевой только при активации онкогена и утрате (инактивации) обеих аллелей определенного гена-супрессора ("сторожа").

Более того, для бластотрансформации имеет важное значение не простое накопление мутаций в определенных генах, а временной порядок появления этих мутаций.

Следовательно, в стадию инициации предопухолевая (еще латентная) клетка приобретает следующие наследственно закрепленные свойства:

1. иммортальность – способность к неограниченному размножению

2. блокировка терминальной стадии дифференцировки клетки

3. способность к промоции.

Характерная особенность влияния промоторов:

1. реализация их возможна только при длительном воздействии;

2. прекращение действия промотора на определенном этапе может привести к обратимости процесса канцерогенеза.

В качестве промоторов могут быть химические соединения как экзогенной, так и эндогенной Природы (гормоны, желчные кислоты, биологически активные пептиды и т. д.). Отмечается определенная органотропность промоторов. Так, специфическим промотором гепатоканцерогенеза является фенобарбитал, рака кожи – форболовые эфиры: опухолей молочной железы, матки – эстрогены и т. д.

Сущность промоторных изменений заключается в реализаций потенций малигнизированных (латентных) клеток (инактивация генов-супрессоров).

Таким образом, промоция – это процесс закрепления возникших генетических нарушений в новых поколениях клеток.

В процессе роста и развития опухоли она приобретает более злокачественный характер: снижается дифференцировка, упрощаются функции и антигенная структура, повышается активность к метастазированию.

Факторами, способствующими профессии опухоли, могут быть воздействия токсических веществ, гормонов, инфекции, в том числе вирусной природы, нарушения метаболизма, иммунологического контроля и др.

В основе прогрессии опухоли лежит явление гетерогенизации, то есть способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию различных клеточных вариантов – одно из коварных свойств опухоли. Поэтому рак, развившийся из одной малигнизированной клетки, ко времени клинического проявления представляет собой сложную популяцию фенотипически и генетически гетерогенных клеток. В связи с этим популяции злокачественных клеток одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т. д., что создает значительные трудности в лечении подобных пациентов и существенно снижает эффективность его.

Морфологический атипизм проявляется полиморфизмом клеток (изменение величины и Формы), нарушением структурного построения ткани, увеличением количества делящихся клеток, появлением атипичных Форм деления клеток и т. п. Весьма часто при этом имеет место снижение дифференцировки клеток – анаплазия.

Для определения степени дифференцировки новообразования применяется символ G.

Выделяют 4 степени дифференцировки опухолевой ткани:

1. G 1 – высокая степень дифференцировки (высокодифференцированная);

2. G 2 – средняя степень дифференцировки (дифференцированная);

3. G 3 – низкая степень дифференцировки (низкодифференцированная);

4. G 4 – недифференцированная опухоль.

Приведенная классификация имеет чрезвычайно важное практическое значение, поскольку чем ниже гистологическая дифференцировка опухоли, тем агрессивнее протекает опухоль и тем хуже прогноз.

Биохимический (метаболический) атипизм проявляется выраженным повышением (в 10–13 раз) гликолитической активности раковых клеток, в связи с чем в них резко увеличивается содержание ферментов гликолиза. В клетках опухоли число изоферментов существенно сокращается, а набор их в значительной степени унифицируется вне зависимости от ткани, из которой возникла опухоль. Синтез белка и нуклеиновых кислот (преимущественно ДНК) существенно возрастает, особенно белка митотического аппарата.

Функциональный (физиологический) атипизм проявляется тем, что при снижении дифференцировки опухолевых клеток, практически параллельно, прогрессирующе снижается их типовая функция, вплоть до полного выпадения таковой.

Иммунологический атипизм проявляется тем, что число вырабатываемых органоспецифических антигенов резко уменьшается, опухолевые клетки начинают вырабатывать антигены, несвойственные для данной ткани, и, более того, -эмбриональные антигены. На этом основана иммунологическая диагностика рака, поскольку раково-эмбриональный антиген, простатспецифический антиген, фитопротеины и др. служат маркерами, по которым судят о наличии опухоли или эффективности лечения. Тест не является строго специфическим.

Злокачественные опухоли обладают инфильтративным (инвазивным) ростом с последующей деструкцией здоровых клеток. Иными словами, клетки злокачественной опухоли обеспечивают себе жизненное пространство путем разрушения окружающей ткани.

Ложным рецидивом считается возврат опухоли после нерадикального её удаления.

Истинные рецидивы – это появление опухоли в данном органе после радикального удаления первичного очага. Они возникают чаще всего вследствие того, что в органе сохраняются условия для малигнизации: полипы, очаговые пролифераты и другие предраковые состояния.

Пути метастазирования (распространения) опухоли:

Имплантационные метастазы развиваются в тех случаях, косая происходит отрыв от первичного очага опухоли группы (колонии) клеток, которые фиксируются (прилипают) в другом месте и начинается развитие нового очага опухоли. Подобные метастазы весьма часто наблюдаются в брюшной и грудной полостях. Одним из условий имплантационных метастазов в полостях – должно быть прорастание опухолью серозных оболочек. Весьма типичным представителем имплантационного метастазирования является метастаз Шницлера – метастатический рак дна малого таза при раке желудка.

Имплантационное метастазирование имеет важное значение при оперативном лечении, когда возможность отрыва части клеток вследствие механического повреждения резко возрастает.

Лимфогенное метастазирование – это весьма частое распространение опухоли, которое осуществляется путем попадания колоний раковых клеток в лимфатические сосуды. В связи с этим развивается канцерозный "лимфангит" и "лимфаденит".

Метастазирование в нерегионарные лимфатические узлы, как правило, происходит гематогенным путем.

Гематогенное метастазирование возникает вследствие попадания колоний злокачественных клеток в кровеносные (венозные) сосуды при прорастании их опухолью. Наиболее часто подобные метастазы имеют место в легких и печени, поскольку кровь из полых вен поступает в легкие, а из органов портальной системы – в печень.

Следовательно, опасность новообразования зависит от функциональной значимости ткани или органа, которые она поражает (кожа, желудок, бронх, мозг и т. д.). Так, опухоль диаметром 2–3 см, расположенная на коже или в стенке желудка может не вызывать существенного нарушения функции указанных образований, но подобная опухоль с локализацией в бронхе, может вызывать ею закупорку, ателектаз, нарушения внешнего дыхания и оксигенации крови.

Более того, место расположения, в органе нередко определяет развитие тех или иных осложнений. Так, опухоль желудка диаметром 4. 5 см, локализуясь в теле желудка, весьма часто не вызывает существенного нарушения функции его. Однако подобная опухоль антрального канала вызывает сужение, (стенозирование) выходного отдела и нарушение пассажа пищи. Аналогичная опухоль, расположенная в области пищеводно-желудочного перехода. может привести к нарушению проходимости пищевода и расстройству глотания (дисфагии).

В более поздней стадии в очаг распада проникают микроорганизмы, в том числе неспорообразующая анаэробная флора, что приводит к развитию инфекционного процесса, нередко гнилостной инфекции. Таким образом наслаивается микробная токсемия.

Более того, продукты жизнедеятельности опухолевых клеток и выделяемые ими различные токсины весьма существенно нарушают функцию ретикуло-эндотелиальной системы, гепатоцитов, макрофагов и других клеток.

Токсемия при опухолях 3 и 4 стадий является ведущим звеном в патогенезе расстройств гомеостаза.

Более критическая ситуация возникает в тех случаях, когда на пути распространения опухоли располагается крупный сосуд, последний вовлекается в патологический процесс, происходит разрушение (аррозия) его стенки, в связи с чем может возникнуть интенсивное кровотечение (наружное, внутреннее) с развитием смертельных осложнений: геморрагический шок или коллапс.

Дезорганизация системы гемостаза в сочетании с ограничением двигательной активности нередко приводит к возникновению флеботромбозов. У пациентов с исходным нарушением венозного кровотока (варикозная болезнь, посттромбофлебитический синдром и др.) флеботромбоз (тромбофлебит) может быть ранним симптомом рака любой локализации. Поэтому при поступлении в стационар пациента с флеботромбозом, он должен подвергаться всестороннему обследованию.

Наиболее опасным осложнением расстройств гемостаза является тромбэмболия легочной артерии, кстати, значительно чаще встречающаяся при флеботромбозе, чем при тромбофлебите.

Доброкачественные опухоли характеризуются медленным экспансивным ростом, четким отграничением от окружающих тканей (наличие капсулы), морфологическим сходством с тканями, из которых они произошли и, как правило, длительно не угрожают жизни больного.

Злокачественные опухоли характеризуются быстрым инвазивным ростом, морфологическим атипизмом, способностью к метастазированию и, как правило, угрожают жизни больного.

Приведенная классификация построена на относительных критериях, так как некоторые доброкачественные опухоли имеют способность к инфильтрирующему росту (базалиома, десмоид), другие из них – способны к метастазированию (карциноиды), а располагаясь вблизи или в самой жизненно важной структуре, доброкачественные опухоли могут представлять опасность для жизни больного.

В практической деятельности онкологической службы большое значение имеет гистологическая классификация опухолей, определяющая ткань, из которой развилось новообразование: эпителий, соединительная, гемопоэтическая ткань, эндотелий, мезотелии, ткани нервной системы, АПУД-системы, эмбриональные островки, трофобластичеокие опухоли, гамартомы. В каждом приведенном морфологическом субстрате могут развиваться как доброкачественные, так и злокачественные опухоли. Исключение составляет гемопоэтическая ткань, которая поражается заболеваниями только злокачественного характера.

1. Папиллома – опухоль из плоского эпителия.

2. Аденома – опухоль из железистого эпителия.

Папилломы и аденомы, выступающие в просвет полого органа (па ножке или широком основании) называют соответственно папиллярными или аденоматозными полипами.