Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему: Особенности поражения нервной системы у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ - инфекции
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности поражения нервной системы у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ - инфекции
На правах рукописи
Шмерига Галина Семеновна
Особенности поражения нервной системы у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекцин
14.00.13 - Нервные болезни 14.00.26 - Фтизиатрия
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медик стоматологический университет Росздрава»
Доктор медицинских наук, профессор Юрий Константинович Хохлов
Доктор медицинских наук, профессор Фарит Ахатович Батыров
Доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Шмырев
Доктор медицинских наук, профессор Юрий Геннадьевич Григорьев
Ведущая организация: ФГУ «Московский областной научно - исследовательски клинический институт им. М.Ф.Владамирского» Минздрава Московской области.
Защита состоится 2 декабря 2009 года М оСч асов на заседании диссертационного совета ДМ 208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Москва, ул. Долгоруковская, дом4, строение7).
Почтовый адрес: 127473,Москва, ул.Делегатская 20/1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московское государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент
По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, на 11 февраля 2008года в России зарегистрировано 438 389 больных, инфицированных ВИЧ. За последнее десятилетие отмечается значительных рост туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией в структуре впервые выявленного туберкулеза (В.В.Ерохин, 1989, Ф.А.Батыров, 2005). По данным Европейского бюро ВОЗ, Россия в настоящее время относится к числу стран Европы, в которых проблема туберкулеза и ВИЧ-инфекции стоит наиболее остро (Г.Г. Оншценко, 2003, П.Нанн, 2005г.). По данным ВОЗ, около 1,1% населения всего мира в возрасте 15-49 лет инфицированы ВИЧ.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что наличие у взрослых людей ВИЧ-инфекции является самым большим фактором риска развития туберкулеза. Среди лиц, имеющих поздние стадии ВИЧ-инфекции в России, туберкулез регистрируется более чем у 50% пациентов (А.И.Щелканова, 2005, Л.П. Алексеева, 2008). При этом развиваются генерализованные формы туберкулеза с милиарным поражением легких, центральной нервной системы, и других органов (Ф.А.Батыров, 2005).
Изучению туберкулезного менингита посвящены работы В.И.Литвинова, О.Л.Лазаревой(2005), в которых отмечается редкость этого заболевания в современных условиях и трудности его диагностики. Исследования туберкулезного поражения нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией единичные и носят характер описания отдельных случаев заболевания (Dube МР, Holtom, P.D.,1992, Sánchez-Portocarrero J, Pérez-Cecilia E, 1999). А.А.Савин с соавторами (2003) и Bottieau Е, NoS A, Florence Е(2000) описали клиническую картину туберкулезного абсцесса головного мозга у больного ВИЧ-инфекцией. При росте различных неврологических осложнений у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией практически не изучены особенности проявления поражений нервной системы у данной группы пациентов. В связи с этим актуальным является анализ патоморфологических, клинических и лабораторных исследований при поражении
нервной системы у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекци определение взаимосвязи между уровнем иммунного статуса и характере неврологических нарушений.
Цель и задачи исследования.
Целью исследования является совершенствование качества диагностш поражения нервной системы у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекци
В соответствие с поставленной целью были сформулированы следуюпц задачи:
1. Изучить особенности структуры, клиники, диагностики туберкулезнм поражения нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией.
2. Изучить оппортунистические заболевания нервной системы у больны туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией.
3. Разработать классификацию поражений нервной системы у больных сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
4. Определить диагностическую значимость уровня СД4 клеток при поражени нервной системы.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Ведущими в структуре поражений нервной системы у больных ВИ1 инфекцией являются туберкулезный менингоэнцефалиг, церебральны токсоплазмоз и манифестная ЦМВ-инфекция. Туберкулезный менингоэнцефалиг больных ВИЧ-инфекцией характеризуется более стертым клиническим течениел поздним появлением менингеального синдрома, развитием очагово неврологической симптоматики, частым обнаружением микобактерий туберкулеза спинномозговой жидкости, высокой летальностью. При туберкулезном спондилш у больных ВИЧ-инфекцией специфические туберкулезные поражения чаш локализуются на уровне нижнегрудного и поясничного отделов позвоночника.
2. У больных с выраженной иммуносупрессией поражение нервной системы обусловлено туберкулезом, токсоплазмозом и ЦМВ-инфекцией в различных сочетаниях.
3. Для манифестной ЦМВ-инфекции характерно поражение центрального и периферического отделов нервной системы в виде вентрикулоэнцефалига, полинейропатии, ретинита, иолирадикуломиелита. Подтверждением манифестной ЦМВ - инфекции у больных ВИЧ-инфекцией является обнаружение в крови и СМЖ ДНК ЦМВ методом ПЦР. Для токсоплазмоза с поражением нервной системы характерен подострый энцефалит и ретинит.
Научная новизна работы.
Впервые показано, что туберкулезная этиология поражения нервной системы является наиболее частой патологией у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции и составляет 36,3%.
Впервые установлено, что туберкулезные менингоэнцефалигы у больных с сочетанной патологией в начальном периоде характеризуются стертым клиническим течением при наличии выраженных изменений в спинномозговой жидкости, обнаружением микобактерий туберкулеза в ней в 78,3 % случаев. Среди особенностей патоморфологических изменений у больных туберкулезным менингоэнцефалитом установлено преобладание альтеративных реакций с некрозом и гнойным расплавлением, выраженным экссудативным компонентом, неспецифическим васкулитом, отсутствие эпигелиоидных и гигантских клеток Пирогова-Лангханса. Выявлено, что чаще осложнениями вторичного характера являются токсоплазмоз (15%) и ЦМВ-инфекция (10%).
Впервые предложена классификация неврологических осложнений у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
Впервые показана зависимость тяжести течения неврологических осложнений от уровня СД4 лимфоцитов.
Результаты исследования поражения нервной системы у больных с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза будут полезны для своевременной диагностики неврологических осложнений. Разработанная классификация позволит ориентироваться в характере неврологических осложнений у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006 г.), на XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология», Научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2007 г.), Научно-практической конференции с международным участием «Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 2007 г.), I Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции» (Москва, 2007 г.), на совместном заседании сотрудников кафедры Нервных болезней лечебного факультета МГМСУ, врачей ГКБ №6 города Москвы, ГУ ЦНИИ туберкулеза РАМН и ТКБ №7 города Москвы.
Личное участие соискателя в разработке проблемы
Автором лично был проведен осмотр 121 больного, исследование и оценка неврологического статуса, по показаниям производились спинномозговые пункции, ультразвуковая допплерография, эхо-энцефалоскопия, назначение терапии и дальнейшее амбулаторное наблюдение за больными после выписки из стационара. При проведении патоморфологических исследований автором лично производилось фотографирование макропрепаратов.
Основные результаты исследования отражены в 8 публикациях в отечественных журналах (одна - в журнале, включенном в перечень ведущих рецензируемых научных журналов).
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования используются в работе отделений ТКБ№7, в практической работе врачей ЦНИИ туберкулеза РАМН, в учебном процессе кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 174 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3-х глав с результатами исследования, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Список литературы включает 198 источников, из них 74 отечественных и 124 иностранных авторов. Работа содержит 10 таблиц и 40 рисунков.
Характеристика больных. В работе представлены материалы обследования 121 больного туберкулезом, находившегося на лечении в Туберкулезной клинической больнице №7(ЖБ№7) г. Москвы в период с декабря 2004 по январь 2009 года.
Все больные разделены на две группы: основная группа (1) - 101 больной туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией (ТБ/ВИЧ), из которых 80 больных имели различные поражения нервной системы; группа сравнения (2) - 20 больных туберкулезом легких с поражением нервной системы без ВИЧ-инфекции.
Возраст больных ТБ/ВИЧ колебался от 17 до 53 лет. Средний возраст больных 31,1+0,7 год. Возраст больных группы сравнения был от 20 до 66 лет, средний возраст 40+2,9 лет. Следовательно, больные основной группы были несколько моложе. В основной группе подавляющее большинство обследованных пациентов было мужского пола - 90 больных (89,1%). Представительницы женского пола составили 11 больных (10,9%). В группе сравнения было мужчин -16(80%), женщин-4(20%).
Ведущим путем заражения ВИЧ-инфекцией были: внутривенное введение наркотиков, выявленный у 65 больных (64,3%), гомосексуальный - у 14 больных
(13,9%), гетеросексуальный - у 8 больных (7,9%), не уточнен характер заражения у 14 больных (13,9%).
У больных сочетанной патологией длительность ВИЧ-инфекции составила от менее года до 12 лет, средняя продолжительность 4 + 3,0 года.
У 98 больных сочетанной патологией установлены стадии ВИЧ-инфекции 4Б и 4 В, что составляет 97%, только у 3 больных туберкулезом (3%) установлена 3 стадия. Выявленные данные свидетельствуют, что у большинства больных ВИЧ-инфекцией туберкулез развился как вторичное заболевание.
Исходя из того, что большинство больных ВИЧ-инфекцией имели развернутую стадию СПИДа, можно утверждать, что во всех случаях одновременного выявления туберкулеза и ВИЧ-инфекции, по-видимому, ВИЧ-инфекция первична (речь идет о позднем выявлении обоих заболеваний).
У 96 больных (95%) основной группы обнаружены различные формы туберкулеза органов дакания, у остальных 5 больных (5%) был обнаружен только внелегочный туберкулез. Среди заболеваний органов дыхания чаще других выявляли диссеминированный туберкулез легких (43,8%), туберкулез внутригрудных лимфоузлов (18,8%) и инфильтративный туберкулез (17,7 %). Кроме того, у 28,1% больных с легочными формами туберкулеза было выявлено увеличение ВГЛУ, а также у 22,9%больных, как осложнение - туберкулезный плеврит. Туберкулез множественной локализации в основной группе выявлен у 57больных(56,4%).
В группе сравнения среди заболеваний органов дыхания чаще других выявляли диссеминированный туберкулез легких (30%), фиброзно-кавернозный туберкулез легких (20%). У 10% больных с легочными формами туберкулеза был выявлен как осложнение туберкулезный плеврит. Генерализованный туберкулез выявлен у 5 больных(25%). Туберкулезный менингоэнцефалит в группе сравнения выявлен у 5 больных(25%). Туберкулез множественной локализации с поражением легких, плевры, головного мозга, почек, селезенки, печени выявлен у 1 больного(5%). В
подавляющем большинстве заболевания нервной системы в группе сравнения представлены неспецифическими поражениями (75%).
Методы исследования. Для выполнения задач, поставленных в этом исследовании, были применены общеклинические методы: уточнение анамнеза жизни и болезни, обследование больного по органам и системам, термометрия. Изучение поражения нервной системы проводили путем выяснения жалоб больного, сбора анамнеза болезни и жизни пациента, эпидемиологического анамнеза, исследования и оценки неврологического статуса больного. В эпидемиологическом анамнезе обращали внимание на образ жизни пациента (сексуальное поведение, употребление психотропных веществ, алкоголя).
Клинические формы туберкулеза описаны в соответствии с Инструкцией по применению клинической классификации туберкулеза и Инструкцией по применению МКБ-10 для статистического учета туберкулеза (приказ Минздрава России от 21.03.03. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»),
Стадии ВИЧ-инфекции определяли по клинической классификации, разработанной Федеральным научно - методическим центром по профилактике и борьбе со СПИДом (В.ИЛокровский, 2001).
На базе лабораторий ТКБ№7 изучались показатели клинического исследования периферической крови, мочи, биохимический анализ сыворотки крови, бактериоскопическое и бактериологическое исследование мокроты на микобактерии туберкулеза (МБТ), а также методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Диагноз ВИЧ-инфекции подтверждали индикацией в крови специфических антител методом твердофазного ИФА, при получении первичного положительного результата проводили референсдиагностику с помощью иммуноблота Изучали показатели клеточного иммунитета; анализ абсолютного и относительного количества СД4-лимфоцигов. Исследование проводили на проточном цитометре FACS Calibur, Becton Dickinson с использованием моноклональных антител
производства компании Becton Dickinson(USA) методом проточной цитофлуориметрии.
При необходимости проводили исследования вирусной нагрузки крови, кровь на цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВ) методом ПНР. Основным критерием в оценке иммунного статуса являлся уровень СД4-лимфоцитов. Он позволял судить о стадии заболевания, возможности возникновения СПИД-индикаторных заболеваний, необходимости назначения антиретровирусной терапии и химиопроф илактики оппортунистических инфекций.
Производили исследование цитограммы спинномозговой жидкости (СМЖ), исследование на криптококк, а также методом ПЦР на МВТ, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр, токсоплазмоз, вирус простого герпеса I и П типов, Candida albicans, биохимическое исследование. СМЖ исследовали на МБТ методом люминесцентной микроскопии, посевом на среды. Кроме того, СМЖ в обязательном порядке исследовали на РИБТ и РИФ.
Рентгенологическое исследование легких производили при поступлении и ежемесячно в динамике (прямая и боковая рентгенограммы, томограммы легких), по показаниям - УЗИ и КТ органов грудной клетки и брюшной полости.
При наличии показаний больным проводились эхо-энцефалоскопия на аппарате «Сономед», по стандартной методике, МРТ и КТ головного и спинного мозга, ультразвуковая допплерография, исследование глазного дна.
Проведено 24 аутопсийных исследования. В анализе заболеваний учитывались патоморфологические заключения, исследования мазков-отпечатков мозговой ткани. При этом применялась окраска по Цилю-Нильсеиу, гематоксилином и эозином.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на компьютере по стандартам программного пакета Microsoft Excel 2007, входящая в пакет программ Microsoft Office 2007. При анализе полученных результатов
использовались общепринятые методы статистической обработки, описанные в литературе. Вычислялись средние значения изучаемых показателей (М), среднеквадратичное отклонение (а), ошибка средней арифметической (m), критерий (z). Различия основных параметров считались достоверными при р<0,05, доверительный интервал Р=Ф,95. При статистических расчетах использовалась также программа BIOSTAT Primer for Windows.
Особенности клиники и диагностики нейротуберкулеза.
У больных основной группы с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза неврологическая симптоматика выявлена у 80 больных (79,2%). Специфическое туберкулезное поражение нервной системы составило 36,3 % (29 больных) среди всех неврологических осложнений и было представлено преимущественно 2 патологиями: туберкулезный менингоэнцефалит составил 79% (23человека), при этом 1 больной имел наряду с туберкулезным менингоэнцефалитом множественные туберкулезные абсцессы головного мозга; туберкулезный спондилит составил 21 % (6 больных).
Специфическое поражение нервной системы обнаружено у 5 больных группы сравнения (25%). Остальные пациенты имели неспецифические поражения нервной системы: нейросенсорная тугоухость- 2(10%), алкогольная энцефалопатия - 5(10%). Из 5 (25%)больных с полиневропатией нижних конечностей 4 злоупотребляли алкоголем, у 3 из 5 больных выявлен нижний парапарез, у 2 - сенсорные нарушения. Острая токсическая энцефалопатия на фоне тяжелого течения туберкулеза легких выявлена у 2(10%) больных. Эти данные подтверждают ранее проведенные исследования Ю.К. Хохлова с соавторами(2002) о высокой частоте неспецифических поражений нервной системы у серонегативных больных.
Туберкулезный менингоэнцефалит в основной группе выявлен в 28,8%(23 больных) случаев и имел подострое течение. Больные предъявляли жалобы на постепенно нарастающую головную боль (82,6%), головокружение(21,7%).
По нашим данным, менее года болели туберкулезом различной локализации до возникновения туберкулезного менингоэнцефалита 15 заболевших (65,2%). Средняя длительность заболевания туберкулезом различной локализации до выявления туберкулезного менингоэнцефалита у больных в основной группе составила 9 месяцев.
Среди клинических признаков туберкулезного менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией наблюдались: гипертермия до 38,0-41,0 градусов (100%), менингеальные знаки (95,7%), психические нарушения (52,2%), судорожные припадки (34,8%), рвота (34,8%). Необходимо отметить случаи позднего появления менингеальной симптоматики - черезЗ-4 недели от начала заболевания, наблюдавшиеся у 5 из обследованных больных (21,7%), все были с выраженным иммунодефицитом (количество СД4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл.). Как редкое наблюдение следует отметить больного, у которого менингеальные знаки не были выявлены на протяжении всего периода наблюдения при уровне СД4-лимфоцитов 13 кл/мкл и плеоцитозе 220 кл/мкл.
У больных туберкулезным менингоэнцефалитом в основной группе длительное время, среди клинических проявлений, может быть лишь гипертермия и жалобы на головную боль, неадекватность поведения. Менингеальные знаки в этот период часто отсутствуют, а в СМЖ уже выявляется плеоцигоз, снижение уровня глюкозы. Данные лабораторных исследований ликвора вначале заболевания порой опережают клиническую картину. Вероятно, длительный продромальный период обусловлен двумя факторами; во-первых, туберкулезный менингоэнцефалит часто возникал на фоне противотуберкулезной терапии, во-вторых, в подавляющем числе случаев протекал на фоне выраженного иммунодефицита и снижения реактивности организма
Очаговая неврологическая симптоматика в основной группе выявлена у 21больного (91,3%), среди них: слабость конвергенции (26,1%), затем присоединялись анизокория, страбизм (47,8%), пирамидная симптоматика (82,6%), бульбарная симптоматика (17,4%) и дыхательные нарушения (8,7%).
уберкулезный неврит зрительного нерва выявлен у 2 болышх(8,7%). У одного эльного на КТ головного выявлены туберкулезные абсцессы, осложнившие ;чение туберкулезного менингоэнцефалита выраженным пшертеюионно-адроцефальным синдромом.
У больных в группе сравнения наблюдалось подострое течение /беркулезного менингоэнцефалита. Состояние больных оценивалось от средней шести до тяжелого. У всех больных туберкулезным менингоэнцефалитом аблюдался подъем температуры до 37,5-38,5. Больные предъявляли жалобы на эловную боль, повторную рвоту. Изменения поведения выявлены у 3 из 5 ольных(60%) в группе сравнения в виде неадекватности, дезориентации, эпизодов сихомоторного возбуждения. Пирамидная симптоматика выявлена у 2(40%) ольных. Судорожный синдром наблюдался у 1 больного(20%). Менингеальные наки, выявленные у всех 5 больных, появлялись в среднем через 1-2 недели от ачала заболевания, в том числе и у пациентов, длительно принимавших ротивотуберкулезную терапию. Полученные результаты совпадают с данными !.И. Покровского, В.И.Литвинова, О.В.Ловачева, О.Л.Лазаревой (2005).
У больных основной группы ллеоцитоз СМЖ варьировал от 15 до 600 кл/мкл (средний уровень плеоцитоза - 269±177,8 кл/мкл). У 9 больных (39,1%) сохранялся [реимущественно нейтрофильный плеоциточ на всем протяжении болезни, вторичной флоры в посевах ликвора не обнаружено ни у одного больного. Уровень глюкозы в ликворе варьировал от 0,09 до3.2 ммоль/л., среднее значение - 1,3±0,82 ммоль/л. У 2 больных глюкоза в СМЖ сохранялась в пределах нормы на протяжении всего периода наблюдения. Концентрация бежа в СМЖ определялась от 0,2 до 6,6 г/л., среднее значение - 2,3±1,67 г/л.
В контрольной группе плеоцитоз в спинномозговой жидкости варьировал от 12 до 347 кл/мкл., гипогликорахия выявлена у всех 5 больных туберкулезным менингитом. Уровень глюкозы в СМЖ от 0,7 до 1,8 ммоль/л, среднее значение 0,98 +0,466 ммоль/л. Концентрация белка в ликворе от 0,73 г/л до 3,5 г/л, среднее значение 1.75 + 1,07г/л.
Микобактерии туберкулеза обнаружены в СМЖ у 78,3% больных с сочетанной патологией, что значительно превышает процент обнаружения МВТ у серонегативных больных по данным литературы (О.М.Иванюта, Н.С.Пилипчук, В.Г.Назаренко,1987, В.И. Покровский, В.И. Литвинов, О.В.Ловачева, О.Л.Лазарева,2(Ю5). Наиболее чувствительным при выявлении микобакгерий туберкулеза в ликворе оказался метод полимеразной цепной реакции, выявивший МБТ у 18больных (78,3%) в основной группе, при исследовании ликвора методом люминесцентной микроскопии - у 7 больных(30,4%), при посеве ликвора на жидкие среды выявлены МБТ у 3 (13%)обследованных нами больных.
Таким образом, для больных туберкулезным менингоэнцефалитом, сочетапным с ВИЧ-инфекцией, в клинической картине характерно наличие поздно возникающего менингеального синдрома и затем появляющейся очаговой неврологической симптоматики, которая развивалась, несмотря иа своевременно начатый адекватный курс противотуберкулезной терапии. Особенностью туберкулезного менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией является злокачественное, клинически тяжелое течение болезни с неуклонным прогрессированием процесса в головном мозге, со склонностью к некротическим реакциям, распаду ткани.
Летальность больных туберкулезным менингоэнцефалитом в сочетают с ВИЧ-инфекцией составила 82,6%. В веществе головного мозга при патоморфологическом исследовании у больных туберкулезным менингоэнцефалитом обнаруживались многочисленные крупные очаги казеозного некроза, некротического расплавления мозговой ткани с нагноением, отсутствуют продуктивная реакция и отграничение воспаления.
Туберкулезный спондилит выявлен у 6 обследованных больных основной группы. Локализация поражения - на уровне грудного и поясничного отделов позвоночника. Паравертебральный натечный абсцесс сформировался у 4 больных, эпидуральный абсцесс - у 1 больного.
У 1 пациента выявлено два уровня локализации туберкулезного процесса в позвоночнике с поражением трех позвонков на каждом уровне. Пациенты жаловались на боли в спине, которые предшествовали появлению спинальных расстройств. В клинической картине у всех больных выявлено ограничение подвижности позвоночника, у 3 больных - нижний парапарез, гипертермия - у 3 больных, нарушение функции тазовых органов - у 1 больного, симптомы натяжения - у 2 больных. На МРТ позвоночника и спинного мозга у всех больных выявлены очаги деструкции. Клиновидная деформация тел позвонков выявлена у 4 больных. У больных ВИЧ-инфекцией при развитии туберкулезного спондилита возможно обнаружение двух очагов деструкции позвоночника с поражением нескольких смежных позвонков на каждом уровне.
Оппортунистические заболевания с поражением иервиой системы у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией.
Церебральный токсоилазмоз выявлен в 12 случаях(15%) среди всех неврологических осложнений в основной группе, в 3 случаях(25%) сочетался с токсоплазмозным ретинитом. Церебральный токсоплазмоз представлял собой подострый энцефалит. Больные предъявляли жалобы на головную боль - у 5 больных (41,6%), слабость в конечностях - 5 больных (41,6%), нарушение зрения- 3 больных (25%). Вышеописанные жалобы нарастали постепенно в течение 2-3 мес. В клинической картине церебрального токсоплазмоза преобладали гипертермия - у 10 больных (83,3%), судорожные припадки - у 7 больных (58,3%), психические изменения - у 7 больных (58,3%). Менингеальный синдром выявлен у 3 больных(25%) при нарастании общемозговой симптоматики с явлениями отека головного мозга. Афатические нарушения выявлены у 5 больных(41,6%), нистагм -у 2 (16,6%), пирамидная симптоматика- уЮ (83,3%). Специфических изменений в СМЖ у больных с данной нозологией не выявлено. Ни у одного из обследованных 12 больных церебральным токсоплазмозом не было выявлено ДНК Toxoplasma gondii в цереброспинальной жидкости методом ПЦР, что говорит о низкой
диагностической чувствительности метода Серологические методы исследования так же не являлись достоверными.
На МРТ головного мозга у больных выявляли очаги округлой формы диаметром от 2,5 до 60 мм, повышенного в Т2 и Р1ак-сигнала и слабо гипоинтенсивного на Т1 изображении, с достаточно четким контуром в период развития заболевания и с нечетким контуром в стадию нарастания отека головного мозга Признаки перифокального отека и объемного воздействия на окружающие ткани были выражены незначительно. Очаги расположены чаще кортикально-субкортикально, перивенгрикулярно в лобных, височных, теменных долях, на уровне подкорковых ядер, у боковых желудочков, в мозжечке.
Ведущими в диагностике церебрального токсоплазмоза по-прежнему остаются клинические данные. Тщательно собранный анамнез (возникновение судорожных припадков), сопоставление данных неврологического статуса (появление очаговой неврологической симптоматики, ретинита, гипертермии), показателей клеточного иммунитета (выраженный иммунодефицит со снижением количества СД4 лимфоцитов менее 200 кп/мкл.) и множественные полиморфные разнокалиберные очаги, по данным нейровизуализации, позволят заподозрить церебральный токсоплазмоз на ранних стадиях заболевания, и своевременно начать лечение.
В большинстве случаев больным назначали эмпирическое лечение (ех .¡иуапШзиБ). Улучшение состояния больного через 2-3 недели после начала лечения (фансидар, лейковорин), появление признаков регресса очаговой неврологической симптоматики указывает на высокую вероятность церебрального токсоплазмоза
Манифестная ЦМВ-инфекция выявлена у 9 больных, при этом поражение нервной системы наблюдалось у 8 больных (10%). У одного больного манифестная ЦМВ - инфекция протекала без поражения нервной системы. В иммунном статусе у 3 больных количество СД4 составило менее 50 кл/мкл., у 3 - от 50 до 100 кл/мкл., у 3- 100-200 кл/мкл. В клинической картине наблюдались сочетания
гнгрикулоэнцефалита и полиневропатии у 1 больного, полиневропатия - у 2 эдьных, ретинит - у 2 больных, полир адикуломиелит- 1 больной, дагрикулоэнцефалит и ретинит- 1 больной, ретинит и полиневропатия - 1 эльной.
ЦМВ-ретинит выявлен у 4 больных(50%). У 2 больных с ЦМВ-ретинитом выявлено одностороннее поражение, у 2 - двустороннее. Больные предъявляли жалобы на снижение зрения на стороне поражения, светобоязнь, слезотечение, выпадение полей зрения. На глазном дне выявлялись некротические очаги, геморрагии, периваскулярная инфильтрация. ДНК ЦМВ методом ПЦР в крови обнаружена в титре lgl,6 - 2 копий в 105 лейкоцитов. Исходом у 2 больных наблюдалась частичная атрофия зрительного нерва
Поражение головного мозга цитомегаловирусом наблюдалось у 2 больных (25%) с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза легких, протекало как подострый вентрикулоэнцефалит. Состояние больных ЦМВ-венгрикулоэнцефалитом оценивалось как тяжелое. Больные предъявляли жалобы на головную боль, онемение в конечностях. Температура тела достигала 40 градусов. Основным проявление ЦМВ - вентрикулоэнцефалита являлись когнитивные нарушения, очаговой неврологической симптоматики не выявлено, у одного больного наблюдалась слабовыраженная ригидность мышц затылка. Больные становились эйфоричными, некритичными к своему состоянию, наблюдались интеллектуально -мнестические нарушения. Подтверждением манифестной ЦМВ - инфекции являлось обнаружение ДНК ЦМВ в крови в титре (3+)1:100 в 105 лейкоцитах. Цитоз в СМЖ был у одного больного в пределах нормы у другого плеоцигоз до137/3, белок до 1,1 г/л (поражение головного мозга цитомегаловирусом сочеталось у этого больного с церебральным токсоплазмозом). На МРТ головного мозга выявлена вентрикуломегалия.
ЦМВ-полиневропатия выявлена у 4 больных (50%). Пациенты жаловались на общую слабость, периодически возникающие онемение и боль в стопах нараставшие постепенно в течение 2-3 месяцев, в неврологическом статусе в этот
период выявлялась сенсорная полиневропатия. У 2-х больных через 2 месяца от начала сенсорных нарушений развился нижний парапарез, в последующем наблюдались выраженные мышечные гипотрофии. В начальном периоде снижение мышечной силы наблюдалось больше в перонеальной группе мышц с двух сторон, затем дистальный нижний периферический парапарез. Количество ДНК ЦМВ в крови, определяемое методом ПЦР, варьировало от 2,2 до 4,1 105 лейкоцитах.
У 1 больного(12,5%) развился ЦМВ - полирадикуломиелит. Состояние больного было средней тяжести. Температура тела достигала 39,5 градусов. В неврологическом статусе: контактен, ориентирован, несимметричное снижение мышечной силы в проксимальных и дистальных отделах ног до плегии в правой ноге, и грубого пареза в левой ноге, гипотрофии мышц нижних конечностей. Чувствительные нарушения наблюдались по полиневритическому типу. Симптомов натяжения, менингеальных знаков не выявлено, были снижены нижний и средний брюшные рефлексы. Наблюдалась острая задержка мочи. У больного обнаружена ДНК ЦМВ в крови (3,9 ^ копий в 105клеток) и в СМЖ. После назначения специфической терапии (цимевен 500 мг в сутки) наблюдалось нарастание мышечной силы в ногах, восстановление функции тазовых органов. По-прежнему определялась ДНК ЦМВ в СМЖ. ДНК ЦМВ в крови определялась лишь однократно. Больной погиб от присоединившегося туберкулезного менингоэнцефалита. Из всех больных с поражением нервной системы цитомегаловирусом погибли 3 (ЦМВ -полиневрит - 1 больной, ЦМВ -полирадикуломиелит - 1 больной, ЦМВ - вентрикулоэнцефалиг -1 больной).
Таким образом, для манифестной ЦМВ-инфекции с неврологическими осложнениями характерен широкий спектр клинических проявлений с поражением центрального и периферического отдела нервной системы Подтверждением манифестной ЦМВ - инфекции у больных ВИЧ-инфекцией является обнаружение в крови и СМЖ ДНК ЦМВ методом ПЦР.
Результаты исследования показали, что ведущими в структуре поражений нервной системы у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией являются
туберкулезный менингоэнцефалит, церебральный токсоплазмоз и манифестная ЦМВ-инфекция, в то время как у серонегативных больных преобладают неспецифические поражения нервной системы.
При анализе неврологических осложнений в зависимости от степени иммунодефицита среди больных основной группы с количеством СД4 клеток менее 200 кл/мкл.выявлен статистически достоверный рост числа больных с туберкулезным менингоэнцефалитом (71,4%) и оппортунистическими инфекциями -токсоплазмозом (91%) и ЦМВИ (100%). У больных в основной группе уровень СД4-лимфоцитов был более 200 кл/мкл в 28,6 % случаев туберкулезного менингоэнцефалита и в 9 % случаев церебрального токсоплазмоза, статистические различия по всем трем инфекциям оказались достоверными. Статистически достоверной разницы в количестве больных с неспецифическим поражением нервной системы в зависимости от уровня СД4-лимфоцитов не выявлено.
С учетом особенностей течения органических туберкулезных поражений нервной системы, появления группы микстных поражений, а также с учетом предыдущей классификации была разработана новая классификация поражения нервной системы у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции по результатам наших исследований и данным литературы.
Классификация: Поражение нервной системы у больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции.
А. Неврологические осложнения, связанные с туберкулезным процессом. I. Специфические поражения нервной системы
1. Поражение центральной нервной системы
1. 1.Туберкулезный менингоэнцефалит 1.2. Туберкулезный абсцесс головного мозга
2. Поражение периферической нервной системы
3. Поражение корешков и спинного мозга при туберкулезном спондилите.
П. Неспецифические поражения нервной системы при туберкулезе, связанн! с интоксикацией, гипоксией.
1. Острая токсическая энцефалопатия
3. Черепные мононевропатии
Ш. Остаточные явления перенесенного специфического туберкулезно процесса.
1.Церебральный базальный арахноидит
2. Остаточные явления поражения черепных нервов.
3. Остаточные явления поражения спинного мозга и корешков после перенесенно: туберкулезного спондилита.
Б. Неврологические осложнения, связанные с прямым действием ВИЧ.
В. Неврологические осложнения, связанные с воздействие оппортунистических инфекций.
1. Манифестная ЦМВИ
3. Криптококковый менингит
4. Первичная лимфома головного мозга
5. Саркома Капоши
6. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
Г. Другие заболевания нервной системы у больных с сочетанной патологией.
1. Полиневритический синдром на фоне антнретровирусной терапии
3. Сосудистые поражения головного мозга
4. Алкогольная или посттравматическая энцефалопатия
5. Опухоль головного мозга
Исходя из предложенной классификации заболевания, выявленные больных с сочетанной патологией, классифицируются следующим образом (табл!).
Таблица 1. Неврологические заболевания у больных с сочетанием туберкулеза ВИЧ-инфекции. (п=80)
Неврологическое заболевание Абс. %
А. Неврологические осложнение связанные с туберкулезным процессом I. Специфические поражения неовной системы Туберкулезный мешшгоэнцефалит 53 29 23 66,3 36,3 28,8
в том числе осложнённый туберкулезным абсцессом головного мозга 1 1,3
Туберкулезный неврит зрительного нерва 2 2,5
Туберкулезный спондилит 6 7,5
П.Неспешфические поражения нервной системы пои 24 4 30 5
туберкулезе 1.Острая токсическая энцефалопатия
2.Полинейропатня 13 16,3
3 Нейросенсорвая тугоухость 7 8,7
Б. Неврологические осложнения, связанные с прямым действием ВИЧ. ВИЧ-энцефалит 4 4 5 5
В. Оппортунистические инфекции: 1 .Манифестная ЦМВИ: 1.1.Вентрикулоэнцефалит 1.2.Вентрикулоэнцефалополнневропатня 21 8 1 1 26,3 10 1.3 1,3
1-З.Полирадикуломиелпт 1 1.3
1.4Лоливевропатия 4 5
¿.Церебральный токсоплазмоз Из них: токсоплазмозный ретинит 12 3 15 3.8
З.Криптококковый менингит 1 1,3
В .Другие поражения нервной системы; Нейросифилис-Энцефаломиелополииейропатня. 15 1 18,8 1,3
Инфаркт головного мозга 1 1,3
Алкогольная или посттравматическая энцефалопатия 13 16,3
Опухоль ствола головного мозга 1 1,3
Невропатия малоберцового верва 3 3,8
В перечне выявленных заболеваний у больных указана частота всех вариантов неврологических нарушений. У ряда больных имело место сочетание нескольких форм неврологических осложнений и этиологических факторов поражения нервной системы. В основной группе поражения нервной системы туберкулезом, токсоплазмозом и ЦМВ - инфекцией нередко сочетались в различных вариациях: ЦМВ - инфекция и церебральный токсоплазмоз диагностированы у 3 больных, у 2 больных выявлены сочетание манифестной ЦМВ - инфекции с туберкулезным менингоэнцефалитом, у 1 больного - церебрального токсоплазмоза и туберкулезного менингоэнцефалита. Таким образом, для больных с глубокой иммуносупрессией нередко характерно поражение нервной системы, обусловленное микстинфекцией.
1. В структуре патологии нервной системы у больных туберкулезом в сочетании с ¡ИЧ-инфекцией лидирующее место занимает специфическое туберкулезное
поражение и составляет 36,3 % - туберкулезный менингоэнцефалит,
туберкулезный спондилит, туберкулезный абсцесс головного мозга.
2. Туберкулезный менингоэнцефалит среди специфических поражений нервной системы микобактериями встречался наиболее часто и выявлен в 79% случаев, характеризовался поздно возникающим менингеальным синдромом, очаговой неврологической симптоматикой, частым обнаружением в спинномозговой жидкости микобактерий туберкулеза (в 78,3% случаев), высокой летальностью.
3. Туберкулезный спондилит у больных ВИЧ-инфекцией диагностирован в 21% случаев, у одного больного обнаружены два очага локализации поражения. У обследованных больных туберкулезным спондилитом изменения локализовались в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника.
4. Следующим по частоте среди неврологических поражений нетуберкулезного характера является церебральный токсоплазмоз, который встречался у 15 % больных. В клинике церебрального токсоплазмоза выявлялись гипертермия, очаговая неврологическая симптоматика, эпилептические припадки, ретинит. По данным нейровизуализации, для церебрального токсоплазмоза характерны множественные полиморфные разнокалиберные очаги. Появление признаков регресса неврологического дефицита через 2-3 недели после начала специфического лечения указывает на высокую вероятность церебрального токсоплазмоза.
5. Цитомегаловирусная инфекция встретилась в 10% случаев. Для манифестной цитомегаловирусной инфекции с неврологическими осложнениями у больных ВИЧ-инфекцией характерны синдромы: венгрикулоэнцефалит, полинейропатия, ретинит,
полирадикуломиелит. Подтверждением манифестной ЦМВ - инфекции являли высокая концентрация ДНК ЦМВ в крови — 3 lg ДНК ЦМВ в 105 лейкоцитах обнаружение ДНК ЦМВ методом ПЦР в ликворе.
б. Количество СД4-клеток коррелировало с тяжестью течения поражения нерв» системы. При иммуносупрессии с количеством СД4-лимфоцитов 200 клет кл/мкл. и менее чаще выявляется туберкулезный менингоэнцефалит (71,4%) основная часть оппортунистических инфекций с поражением нервной систем токсоплазмоз (91%) и ЦМВ (100%), криптококковый менингит. У больных уровнем СД4 более 200 кл/мкл. туберкулезный менингоэнцефалит и церебральнь токсоплазмоз выявлялись реже, соответственно в 28,6% и 9%.
С учетом особенностей клинического течения туберкулезно; менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией, когда менингеальные знаки иног, появляются лишь через один месяц от начала заболевания, показанием люмбальной пункции у вышеуказанных больных является сочетание повышеш температуры и головной боли, а также возникновение судорожных припадков, п< появлении неадекватного поведения больного. Это в большей мере относится больным с низким иммунным статусом (количеством СД4-лимфоцитов мен< 200кл/мкл.).
С учетом возможного наличия вторичной флоры в СМЖ, больным установленным диагнозом «туберкулезный менингоэнцефалит» кроме лечеш противотуберкулезными препаратами рекомендуется добавлять антибиотик широкого спектра, кроме того, обязательно назначение кортикостероидо вазоактивных препаратов.
Появление нарастающей деменции у больных с сочетанной патологией, количеством СД4-лимфоцигов менее 200кл/мкл. является показанием люмбальной пункции и проведению МРТ головного мозга.
У больных с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза при выраженном иммунодефиците СМЖ должна исследоваться методом ПЦР на МВТ, ЦМВ, Toxoplasma gondii, вирус простого герпеса I и II типов, Candida albicans, кроме того, на РИБТ и РИФ, должно проводиться бактериоскопическое исследование и посев ликвора на МВТ, криптококки.
Учитывая, что на начальном этапе туберкулезного спондилита у больного при ограниченном процессе в позвонках рентгенограммы позвоночника могут быть неинформативны, в любом случае больному с подозрением на туберкулезный спондилит показано КТ, а при спинальных нарушениях МРТ позвоночника и спинного мозга
Наличие у больного очаговой неврологической симптоматики при отсутствии грубого менингеального синдрома, плеоцитоза и при количестве СД4-лимфоцитов 200 клеток и меньше кл/мкл является показанием к назначению эмпирического лечения (ex juvantibus) церебрального токсоплазмоза. Обнаружение на МРТ очагового поражения головного мозга у больных ВИЧ-инфекцией при количестве СД4-лимфоцитов 200 клеток и меньше кл/мкл является показанием к назначению эмпирического лечения (ex juvantibus) церебрального токсоплазмоза. Диагноз церебрального токсоплазмоза подтверждается при улучшении состояния больного через 2-3 недели после начала курса лечения фансидаром в сочетании с лейковорином.
При наличии выраженных явлений отека головного мозга, нарастании общемозговой симптоматики у больных церебральным токсоплазмозом показано назначение кортикостероидов коротким курсом.
Каждый больной с подозрением, а тем более с клиникой туберкулезного поражения нервной системы должен обследоваться на ВИЧ-вирусоносительство. При установке серопозитивной реакции для прогнозирования дальнейшего течения болезни обязательно исследование СД4-лимфоцитов.
Список опубликованных работ теме диссертации:
1. . КХКХохлов, Ф.А.Батыров, А.А.Савин, Г.С.П1мерига. Структура и особенности течения поражения нервной системы у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: Сборник материалов научно-практической конференции / ВОЗ, Центральный НИИ Эпидемиологии. НИИ Фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова, 25-26 мая 2005. - Москва - СД26-127.
2. Г.С.Шмерига, Ю.К.Хохлов, Ф.А.Батыров, А.А.Савин. Туберкулезный спондилит у больных ВИЧ-инфекцией // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов, 29мая-2июня 2006.-Ярославль. - С.55.
3. Г.С.Шмерига, Ю.К.Хохлов, Ф.А.Батыров, А.А.Савин. Случай туберкулезно] менингоэнцефалига у больного ВИЧ-инфекцией // Сборник научных работ 80-летию члена корреспондента РАМН, профессора Владимира Алексеевича Карлова / МГМСУ. - Москва, 2006. - С. 114-117.
4. Г.С.Шмерига, Ю.К.Хохлов, Ф.А.Батыров, А.А.Савин. Неврологические осложнения у больных с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза II Альманах клинической медицины. - 2006. - Том ХШ. - С.72-73. (Бюллетень ВАК №4,2005 г.)
5. Г.С.Шмерига, Ю.К.Хохлов, Ф.А.Батыров, A.A.Савин. Прогноз у больных с ВИЧ-инфекцией, страдающих туберкулезом, при присоединении поражения нервной системы // Нейроиммунология: Материалы научно-практической конф.,23-26мая2007. -Санкт-Петербург.ТомV, №2.-С. 138.
6. Г.С.Шмерига Ю.К.Хохлов, Ф.А.Батыров, A.A.Савин. Случай туберкулезного спондилита у больного ВИЧ-инфекцией // Проблемы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией: Материалы научно-практической конференции с международным участием /Министерство здравоохранения и социального развития РФ, ВОЗ, Фонд «Российское здравоохранение», 18-19 апреля 2007 г. - Москва. - С. 79-80.
7. А.А.Савин, Ю.К.Хохлов, З.Х.Корнилова, Ф.А.Батыров, Г.С.Шмерига
B.В.Шипилов. Нейротубекулез сегодня //«Нейроинфекции»: I Национальная конференция с международным участием / РАМН, 28-29 мая 2007. -Москва -
8. Г.СШмерига, Ю.К.Хохлов, Ф.А.Батыров, А.А.Савин. Случай церебрального токсоплазмоза у больного ВИЧ-инфекцией // Преемственность поколений -основа развития неврологии: Юбилейный сборник научных работ / Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский медико-стоматологический университет». Москв; 2008. - С. 124-127.