Синтез хинолина и его производных циклоконденсацией анилинов со спиртами, диолами и CCl4 под действием металлокомплексных катализаторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Синтез хинолина и его производных циклоконденсацией анилинов со спиртами, диолами и CCl4 под действием металлокомплексных катализаторов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Защита диссертации состоится « 25 » марта 2014 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141. Тел./факс: (347) 2842750. E-mail: ink@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук. Автореферат размещен на сайтах ИНК РАН и ВАК Министерства образования и науки РФ.

Автореферат разослан « 17 » февраля 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Гетероциклические соединения играют огромную роль в биологин, медицине и в сельском хозяйстве. Более 70% лекарственных средств содержат в своей молекуле в качестве структурного элемента гетероциклический фрагмент. Важнейшими представителями азотсодержащих гетероциклов являются хинолин и его производные. Они нашли широкое применение в качестве исходных соединений для получения высокоэффективных лекарственных препаратов, ингибиторов кислотной коррозии металлов, комплексонов, экстрагентов, сорбентов и цианиновых красителей.

Другими важными классами азотгетероциклов являются пирролидины и пиперидины, которые широко используются для синтеза лекарственных препаратов, гербицидов и фунгицидов.

Классические методы синтеза хинолинов по Дебкеру-Мшшеру, Комбе и Фридлендеру основаны на гетероциклизации анилинов с альдегидами и кетонами под действием кислот и оснований, используемых в стехиометрическом количестве.

Новую страницу в синтезе хинолинов открыл метод металлокомплексного катализа, который имеет перед классическими методами ряд неоспоримых преимуществ: минимальный расход катализатора, толерантность катализаторов к большинству функциональных групп и существенное расширение ассортимента синтонов, пригодных для использования в качестве строительных блоков при построении хинолинового цикла.

Известный метод синтеза циклических аминов ряда пирролидина и пиперидина основан на N-гетероциклпзации анилинов с а,ю-диолами под действием дорогостоящих рутений- и иридийсодержащих катализаторов.

Настоящее исследование посвящено разработке методов N- гетероциклизации анилинов со спиртами и диолами, а именно созданию эффективных методов синтеза хинолина и его производных. В основу методов синтеза хинолинов положен новый подход, базирующийся на мультикомпонентных реакциях, ключевой из которых является окисление алифатических спиртов, 1,2- и 1,3-диолов с помощью ССЦ под действием металлокомплексных катализаторов до альдегидов через стадию образования алкилгипохлорита in situ с последующим вовлечением образующегося альдегида в реакцию с анилином с получением хинолинов.

Другой задачей исследования является разработка новых эффективных металлокомплексных катализаторов N-гетероциклизации а,ю-диолов с длинной метиленовой цепью с анилинами с образованием пирролидина и пиперидина. 1,4-Бутан- и 1,5-пентандиолы, претерпевающие парциальное хлорирование с помощью ССЦ под действием комплексов железа с образованием in situ хлоргидринов, планировалось вовлечь в реакцию N-гетероциклизации с анилинами с образованием N-арилзамещенных пирролидинов и пиперидинов.

- Разработка общих, эффективных и универсальных методов синтеза хинолинов, пирролидинов, пиперидинов и их производных взаимодействием анилинов с алифатическими спиртами и диолами под действием металлокомплексных катализаторов.

- Исследование влняния природы спиртов на направление реакции с анилинами и разработка метода синтеза Ы-метиланилина, М,Ы-диметиланилина и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана взаимодействием анилина с метанолом под действием Ре-содержащих катализаторов.

- Исследование возможности вовлечения в циклоконденсацию со спиртами и четрыреххлористым углеродом бензиламина вместо анилина и разработка прямого метода синтеза беюилиденбензиламина и его производных из бензиламинов в присутствии железосодержащих катализаторов.

Научная новизна. Разработан оригинальный метод синтеза хинолина и его производных реакцией анилина с алифатическими спиртами, 1,2- и 1,3-диолами в среде ССЦ под действием №- и Ре-содержащих катализаторов. На основе экспериментальных данных показано, что процесс формирования хинолинового цикла начинается с окисления гидроксильной группы спиртов и диолов с помощью СС14 с последовательным образованием вначале алкилгипохлорита, который разлагается с выделением альдегида и хлороводорода. Альдегид, в свою очередь, вступает в реакцию с анилином, давая основание Шиффа, которое в условиях реакции превращается в димер или содимер в зависимости от строения спиртового субстрата. Далее димер претерпевает гетероциклизацию, дезаминирование и дегидрирование с образованием целевых хинолинов. Для всех трех вариантов образования хинолинов с участием спиртов, 1,2-диолов, 1,3-диолов предложены предполагаемые маршруты реакций.

Установлено, что реакция анилина с метанолом и ССЦ под действием РеС136Н20 проходит в другом направлении и приводит к получению 'К-метиланилина, К,М-диметилапилина и 4,4'-тетраметилдиаминодифенилметана с высокими выходами.

Разработан метод синтеза М-арилпирролидипов и Х-аршшиперидинов взаимодействием анилина и его производных с 1,4-бутан- и 1,5-пентандиолами под действием Ре-содержащих катализаторов в среде ССЦ.

Разработан новый метод синтеза 1\[-бешилиденбензиламина и его производных из 1Ч-бензиламина и замещенных бензиламинов в среде ССЦ в присутствии РеС136Н20 без использования бензальдегида. Установлено, что реакция протекает через образование Ы-хлорамина, который последовательно дегидрохлорируется, выделяя бензилимин. Далее бензилимин реагирует со следующей молекулой бензиламина с образованием соответствующих иминов. Указанный способ образования иминов реакцией аминопроизводных с ССЦ под действием РеС13 6Н20 использован для разработки общего метода получения 2-фенил-3-алкилзамещенных хинолинов взаимодействием бензиламина с анилином и

спиртами в среде ССЦ.

Практическая ценность работы. Разработанные методы синтеза хинолинов, >[-арилпирролидинов, К-аршшиперидинов, Х-замещенных ароматических аминов и иминов взаимодействием анилинов со спиртами, диолами и ССЦ в присутствии металлокомплексных катализаторов являются оригинальными, отш обладают новизной, полезностью и патентоспособностью. На основе предложенных подходов разработаны новые эффективные каталитические методы синтеза:

• хинолина и его производных, перспективных для получения высокоэффективных антималярийных, противотуберкулезных, антиревматических, анестезирующих и антибактериальных лекарственных препаратов; ингибиторов кислотной коррозии металлов; цианшювых красителей; экстрагентов и сорбентов;

• 1\(-метиланилина, который используется в качестве высокооктановой добавки к моторным топливам;

• М,М-диметиланилина, являющегося исходным соединением для производства полиэфирных смол, красителей и взрывчатых веществ;

• 4,4'-тетраметш1диаминодифенилметана - известного индикатора для определения лекарственных и наркотических препаратов, и индикатора для определения гипохлорит-ионов, синтона для получения тетраазациклофанов и бис(тетраазациклофанов), которые находят широкое применение в фармацевтической химии;

• М-бензилиденбензнламина, индикатора для количественного определения литийорганических соединений титриметрическим методом и исходного соединения для синтеза ряда гетероциклов, в том числе замещенных пиперидин-гонов, обладающих широким спектром физиологической активности.

• М-арилпирролидинов и Ы-арилпиперидинов, являющихся структурными элементами многих фармацевтических препаратов, гербицидов, фунгицидов и красителей.

Апробация работы. Основные положения работы были представлены на IV Всероссийской конференции по химической технологии (2012, Москва); II Всероссийской научной школе-конференции молодых ученых, «КАТАЛИЗ: от науки к промышленности» (2012, Томск); Всероссийском молодежном форуме «Я - молодой ученый» (2013, Уфа); IV Всероссийской научной интернет-конференции (2013, Уфа).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи, 5 тезисов докладов, получен 1 патент РФ и 1 положительное решение на выдачу патента РФ.

Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Синтез хинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (270 наименований), изложена на 189 страницах машинописного текста, содержит 43 схемы, 16 таблиц, 4 рисунка.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР ФГБУН Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе и селективной функционализации углеводородов и гегероатомных соединений» № Госрегистрации 01201168013, а также при поддержке грантов РФФИ № 09-03-00472-а «Новый класс сопряженных реакций гетероциклов ряда тиофена, пиридина, фурана, пиррола и пиразина с участием гомогенных металлокомплексных катализаторов» (2009-2011 гг.) и № 12-03-00183а «Новый универсальный метод синтеза хннолинов и изохинолинов с использованием металлокомплексных катализаторов» (2012-2013 гг.).

Автор выражает благодарность заведующему лабораторией структурной химии djc.ii., профессору Халилову Леонарду Мухибовичу за неоценимую помощь при идентификации полученных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 2- и 2,3-замещенных хинолинов в присутствии V-, Ni-содержащих

В последние годы к известным классическим методам синтеза хинолинов (реакции Скраупа и Дебнера-Миллера) добавились каталитические, основанные на реакциях, протекающих с участием анилинов и альдегидов под действием металлокомплексных катализаторов.

Ранее в нашей лаборатории был разработан метод окисления первичных и вторичных спиртов под действием Mn-, V-, W-, Мо-содержащих катализаторов в соответствующие альдегиды и кетоны1. Мы предположили, что дополнительно введенный в эту систему анилин вступит в реакцию с альдегидом, полученным in situ при окислении спирта с помощью СС14 под действием металлокомплексных катализаторов с формированием хинолиновой структуры.

В ходе исследования на каталитическую активность был протестирован широкий ряд соединений и комплексов металлов V-VIII групп: W(CO)6, Мо(СО)6, Мп(0Ас)з-2Н20, Co(OAc)2-4H20, СоС12, Со(асас)2, Со(асас)3, VO(acac)2, V203, V205, VC13, NiF2, NiCl2-6H20, Ni(acac)2, Ni(0Ac)2-4H20, Ni(N03)2-6H20, Ni(BF4)2-6H20, FeClj, FeCl36H20, FeCl2-4H20, Fe(C5H5)2, Fe(acac)3, Fe(OAc)2 и Fe2(CO)9. Заметную активность в реакции синтеза хинолинов из спиртов и анилина проявили соединения ванадия, никеля и железа, и в особенности, VO(acac)2, Ni(0Ac)2-4H20, FeCl3-6H20.

Закономерности образования хинолина бьии исследованы на примере реакции анилина с пропанолом-1 в присутствии V-содержащих катализаторов (VO(acac)2, V203, V205, VCI3), лучшим из которых является VO(acac)2. Введение в состав катализатора активирующих лигандов привело к увеличению выхода хинолина до 47%. Среди протестированных лигандов (Et3N, PPh3, 2,2'-дипиридил, 4,4'-дипиридил, пиридин, ацетонтрил) наиболее эффективным оказался триэтиламин.

Ввиду умеренного выхода хинолинов при использовании V-содержащих катализаторов мы продолжили поиск эффективных металлокомплексных катализаторов синтеза хинолинов, и установили, что формирование хинолинов из анилинов и алифатических спиртов (этанол, пропанол-1 и бутанол-1) катализируют соединения никеля: NiF2, NiCl2-6H20, №(асас)2, Ni(0Ac)2-4H20, Ni(N03)2 6H20, Ni(BF4)2. В этом ряду лучшими катализаторами синтеза хинолинов являются ацетат (Ni(0Ac)2-4H20) и ацетилацетонат никеля (Ni(acac)2), активированные триэтиламином.

Конверсия анилина зависит от продолжительности опыта. Так, через 8 ч степень превращения анилина составила 40-60%, а через 16 ч - 65-75%. Продуктами реакции являются соответствующие N-алкиланилины 1-3 (9-29%) и 2-, 2,3-замещенные хинолины 4-6 (14-50%).

С целью увеличения выхода целевых хинолинов 4-6 мы применили прием дробного добавления реагентов: спирта и СС14 со свежей порцией катализатора (по 1/3 части). Этот прием оказался эффективным и действенным. Так, использование 3-х этапной загрузки реагентов позволило увеличить селективность реакции по 2,3-дизамещенным хинолинам 4-6 до -98% и повысить их общий выход до 68-86%.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎