ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕДЕКСА В ЛЕЧЕНИИ НЕОСЛОЖНЕННЫХ ИНФЕКЦИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ

Инфекции мочевыводящих путей и почек представляют собой самую многочисленную группу нефрологических заболеваний, занимая второе-третье место по частоте инфекций у детей. Считается, что каждая третья девочка в возрасте до 18 лет хотя бы 1 раз болела инфекцией мочевыводящих путей, чаще всего — нижних отделов.

К инфекциям нижних мочевыводящих путей относятся острый уретральный синдром и уретрит (при продолжительности более 2 месяцев — хронический) и острый цистит (более 3 месяцев — хронический) [1]. Диагноз уретрального синдрома (у лиц женского пола) и уретрита (у лиц мужского пола) устанавливается при наличии жалоб на частое болезненное мочеиспускание (боль интенсивнее ощущается в начале акта мочеиспускания), дизурию, императивные (нестерпимые) позывы на мочеиспускание, которые сопровождаются бактериурией 104–105 МТ/мл и нейтрофильной (более 50% нейтрофилов) лейкоцитурией. У мальчиков уретральный синдром чаще всего развивается на фоне фимоза, в подростковом возрасте — после начала половой жизни. У девочек уретральный синдром встречается чаще всего при вульвовагините, а также после начала половой жизни. В отличие от лиц мужского пола, у девочек уретральный синдром может переходить в цистит уже через несколько часов.

Цистит диагностируется при частом болезненном мочеиспускании (особенно в конце акта мочеиспускания), дизурии, императивных позывах на мочеиспускание, болях внизу живота и бактериурии свыше 10 5 МТ/мл в средней порции мочи, или 10 3 МТ/мл и выше при заборе мочи катетером, или любой бактериурии, выявленной методом надлобковой пункции. Нередко при цистите наблюдается терминальная эритроцитурия. Наличие клинических проявлений при слабо выраженной бактериурии может свидетельствовать о латентной инфекции мочевыводящих путей. При воспалении мочевого пузыря, в отличие от пиелонефрита, температура тела, как правило, не превышает 37,2°С. Среди детей дошкольного возраста цистит наблюдается в основном у девочек, максимальная частота данного заболевания приходится на период от 15 до 30 лет, затем она снова снижается.

Главным дифференциально-диагностическим признаком, позволяющим различать инфекции верхних и нижних мочевыводящих путей, является общая реакция организма на воспаление (фебрильная температура, интоксикация, нейтрофильный лейкоцитоз). При поражении нижних мочевыводящих путей, наоборот, наблюдаются только местные реакции на инвазию возбудителя. Особенности мочевого синдрома при двух вышеуказанных заболеваниях перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика мочевого синдрома при инфекции мочевыводящих путей Результаты анализа мочи Инфекция нижних мочевыводящих путей Инфекция верхних мочевыводящих путей рН Слабокислая Нейтральная или щелочная Нитритный тест Отрицательный Положительный Микропротеинурия Отсутствует Присутствует Эритроцитурия Присутствует Отсутствует

Приведенные в таблице 1 признаки типично характеризуют инфекции мочевыводящих путей. Вместе с тем, в случае массивной лейкоцитурии при цистите может иметь место также микропротеинурия или эритроцитурия, что свидетельствует о папиллярном некрозе при пиелонефрите.

Основным возбудителем впервые выявленной инфекции нижних мочевыводящих путей является кишечная палочка, чувствительная к большинству антимикробных препаратов, воздействующих на грамотрицательную флору. Другие возбудители также высоко чувствительны к современным препаратам, в первую очередь к цефалоспоринам второго-четвертого поколения и защищенным пенициллинам. Первичное лечение инфекций мочевых путей в большинстве случаев не может быть основано на результатах посева мочи, поскольку они будут готовы только через 2–5 суток. Поэтому выбор лечения является эмпирическим, следовательно, назначаются препараты широкого спектра, интервал между приемом которых на протяжении суток довольно длинный при минимальных побочных эффектах. Приоритетным также является определение сроков лечения, отмена которого рекомендуется сразу же после ликвидации признаков инфекции.

Современное лечение инфекций мочевыводящих путей базируется на доказательной медицине. Систематический обзор кохрейновских данных [2] при лечении инфекций нижних мочевыводящих путей у детей свидетельствует, что короткий (2–4 дня) курс антибактериальной терапии и 7–14-дневный курс сопровождаются практически одинаковой степенью бактериурии непосредственно после лечения и через 1–15 месяцев после его завершения. Также не было обнаружено значимых отличий при краткосрочной и длительной антибактериальной терапии с точки зрения частоты селекции резистентных штаммов в конце лечения и рецидивирования. Таким образом, 2–4-дневный курс антибактериальной терапии так же эффективен, как и 7–14-дневный, с точки зрения эрадикации возбудителей нижних мочевыводящих путей. При этом более длительный курс лечения сопряжен с риском осложнений антибактериальной терапии [3]. Аналогичные данные получены при лечении пиелонефрита [4]. Следует отметить, что длительное применение антибиотиков позволяет уменьшать риск развития рецидивов инфекций мочевыводящей системы у детей [5]. Существует мнение, что при пиелонефрите короткие курсы антибактериальной терапии сопровождаются повышением риска рецидивов.

Как уже отмечалось выше, препаратами выбора при лечении неосложненных инфекций нижних мочевыводящих путей у детей являются цефалоспорины 2–4 поколения и защищенные пенициллины. Цефалоспорины первого поколения и незащищенные пенициллины не применяются по причине низкой эффективности, а сульфаметаксозол/триметроприм — в связи с высокой частотой селекции резистентных штаммов. Фторхинолоны имеют возрастные ограничения, макролиды — не позволяют достичь бактерицидной концентрации в моче, аминогликозиды и цефалоспорины третьего поколения — не выпускаются в формах для перорального приема. Среди цефалоспоринов третьего поколения внимание привлекает цефтибутен (Цедекс, “Шеринг-Плау”), выпускающийся в виде суспензии и капсул.

Характеристика препарата Цедекс (цефтибутен)

Какими преимуществами обладает современный пероральный цефалоспорин третьего поколения? За счет быстрого всасывания цефтибутен начинает действовать уже через 2–3 часа после приема. Цедекс характеризуется длительным периодом полувыведения и постантибиотического действия, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Данный антибиотик распадается в кишечнике (10% инактивируется Вacteroid Fragilis), в его метаболизм печень практически не вовлечена, поэтому препарат хорошо переносится, не вызывает вздутия живота и сопровождается низкой частотой побочных эффектов. Цедекс в меньшей степени разрушается под воздействием бета-лактамаз, чем защищенные пенициллины, 90% его дозы выводится почками, он обладает широким противомикробным спектром, активен в отношении наиболее распространенных возбудителей инфекций мочевыводящих путей (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и Streptococcus). Активность цефтибутена in vitro против перечисленных микроорганизмов в два раза превышает активность цефексима, к тому же препарат гораздо активнее цефуроксима [6], потому он с успехом используется для лечения инфекций мочевыводящих путей. Об этом свидетельствуют данные зарубежных исследований, согласно которым бактериологическое и клиническое выздоровление наступает в 93% случаев (65–100%) при лечении цефтибутеном пациентов с острыми неосложненными инфекциями мочевыводящих путей на протяжении 5–9 суток [6]. Не столь обнадеживающие результаты получены при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей. В сравнительном исследовании ко-тримаксозола и цефтибутена у детей клинический эффект оказался аналогичным через 5–9 дней, однако бактериологическая эффективность Цедекса была выше на 10% (98% в противовес 88%, р < 0,02), частота рецидивов являлась одинаковой [6].

И, наконец, Цедекс выпускается в новой, очень удобной форме в виде суспензии для приема внутрь, доза для детей с массой тела до 45 кг подбирается из расчета 9 мг/кг, более 45 кг — одна капсула в сутки.

Вышеописанное побудило нас к проведению клинических исследований Цедекса у детей с неосложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей с целью оценки эффективности препарата и возможности его последующего применения в педиатрической практике.

Материалы и методы

Исследование проводилось в конце 2005 — начале 2006 года в Киевском городском детском нефрологическом центре при ДКГБ №1 (руководитель проекта — проф. Д. Иванов). Оно представляло собой открытое проспективное рандомизированное исследование. Распредление пациентов производилось методом простой рандомизации. Всего было включено 10 детей от 2 до 16 лет (6 ± 3 года) с неосложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей (8 девочек, 2 мальчика). У девочек наблюдался цистит (у трех дебютировал с уретрального синдрома), а у мальчиков — уретрит. Все пациентки женского пола осматривались гинекологом. По данным общего обследования и УЗИ признаков пиелонефрита и аномалий мочевыводящих путей выявлено не было.

Цедекс назначался один раз в сутки (начиная со второго дня и до окончания лечения — на ночь) из расчета 9 мг/кг в виде суспензии для детей с массой тела менее 45 кг и одна капсула в сутки для детей с массой тела более 45 кг (1 упаковка на курс лечения). Первая доза должна быть принята как можно скорее после постановки диагноза. Начиная со вторых суток препарат рекомендовалось принимать на ночь для обеспечения высокой концентрации в мочевом пузыре в период длительного отсутствия опорожнения. При этом период между первым и следующим приемом препарата не превышал 28 часов. Срок лечения составлял 3–5 дней. При необходимости пациенты получали симптоматическую терапию.

Оценка результатов эффективности Цедекса проводилась после ликвидации клинических симптомов уретрита/цистита и эрадикации возбудителя, в зависимости от результатов посева мочи после отмены препарата. Продолжительность катамнестического наблюдения для оценки риска рецидива заболевания составляла 3 месяца.

Результаты исследования. Обсуждение

Результаты клинической и бактериологической активности Цедекса приведены в таблице 2.

Таблица 2. Непосредственные результаты терапии Цедексом нижних мочевыводящих путей Эффект/ критерий Клиническая эффективность Эрадикация возбудителя Ликвидация лейкоцитурии Положительный 10 9 10 Отрицательный 0 1 0

Как следует из таблицы 2, непосредственный эффект в ликвидации клинических и лабораторных симптомов уретрита/цистита наблюдался абсолютно у всех пациентов (100% клинико-лабораторная эффективность). У одного ребенка при отсутствии каких-либо проявлений заболевания в контрольном посеве мочи была обнаружена бактериурия условно патогенного штамма в недиагностическом титре. Результат не совпадал с дебютным выявлением микроорганизма в посеве мочи и требовалось дополнительное лечение. Вместе с тем, известно, что любая бактериурия является фактором риска рецидива инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрита при наличии рефлюкса.

При наблюдении на протяжении 3-х месяцев за группой пациентов у одной девочки развился рецидив цистита. Углубленное обследование позволило выявить взаимосвязь микробной флоры с Ureaplasma Urealiticum. Известно, что наличие внутриклеточных возбудителей осложняет течение инфекций мочевых путей у детей и требует назначения других противомикробных препаратов [7]. Наш опыт свидетельствует об экономической и практической нецелесообразности обследования детей во время начальных проявлений уретрита/цистита на предмет внутриклеточных возбудителей. У ребенка с бессимптомной бактериурией в конце лечения наблюдалось ее транзиторное выявление. Девочке было проведено плановое лечение бессимптомной бактериурии согласно результатам антибиотикограммы и в связи с возрастом (младше 5 лет) — микционная цистография, на которой установлен инициальный пузырно-лоханочный рефлюкс. Таким образом, тактика динамического наблюдения после эмпирической терапии с исследованием мочи на предмет бактериурии оказалась вполне оправданной.

При применении Цедекса ни у одного ребенка не наблюдалось побочных явлений, связанных с приемом препарата.

Таким образом, проведенное исследование позволило сделать следующие выводы: