Дилатренд : инструкция по применению

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, сахароза, повидон К25, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния сте­арат, краситель железа оксид желтый (Е172) (таблетки 6.25 мг и 12.5 мг), краситель железа оксид красный (Е172) (таблетки 12.5 мг).

Описание

Таблетки 6.25 мг: круглые таблетки желтого цвета, слегка мраморные, с двухсторонней риской. На одной стороне таблетки гравировка «В» и «М» по разные стороны риски, на другой стороне таблетки гравировка «F» и «1» по разные стороны риски. Размер таблеток: диаметр 6.9-7.1 мм, толщина 2.2-2.6 мм.

Таблетки 12.5 мг: круглые таблетки светло­коричневого цвета, мраморные, с двухсто­ронней риской. На одной стороне таблетки гравировка «В» и «М» по разные стороны риски, на другой стороне таблетки гравировка «Н» и «3» по разные стороны риски. Размер таблеток: диаметр 6.9-7.1 мм, толщина 22-2.6 мм.

Таблетки 25 мг: круглые таблетки от белого до бледно-желтовато-бежевого цвета, слегка мраморные, с двухсторонней риской. На одной стороне таблетки гравировка «В» и «М» по разные стороны риски, на другой стороне таблетки гравировка «D» и «5» по разные стороны риски. Размер таблеток: диаметр 6.9- 7.1 мм, толщина 2.0­2.4 мм.

Фармакологическое действие

Карведилол - блокатор си-, Pi,- и (32- адренорецепторов, оказывает органопро- тективный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные ради­калы, обладает антипролиферативным дейст­вием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми а-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета- адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером. Карведилол не имеет внутренней симпатом- иметической активности и, подобно пропра- нололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя бета-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, уменьшая выс­вобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокаторов) возникает редко. Селективно блокируя сц-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление.

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Артериальная гипертензия У больных артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады (3- и аг адренорецепторов. Снижение АД не соп­ровождается одновременным увеличением общего периферического сосудистого сопро­тивления, которое наблюдается при приеме неселективных бета-адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений (ЧСС) несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у больных с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает общее периферическое сосудистое соп­ротивление; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах, голо­вном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Гипотензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

Ишемическая болезнь сердца У больных ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (общее периферическое сосудистое сопротивление).

Хроническая сердечная недостаточность Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у больных с хронической серде­чной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Хроническая сердечная недостаточность Лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности (II-IV Ф.К. в соответствии с Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов, NYHA) ишемического или неишемического генеза в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и диуретиками, с или без сердечных гликозидов (стандартная тера­пия), при отсутствии противопоказаний.

Фармакокинетика

После приема внутрь карведилол быстро всасывается Карведилол является субстратом белка-переносчика, выполняющего роль насоса в просвете кишечника, гликопротеина Р Гликопротеин Р играет главную роль в био­доступности определенных лекарственных средств Максимальная концентрация в плазме крови (Стк) достигается примерно через 1 час Абсолютная биодоступность кар­ведилола составляет примерно 25% Распределение

Карведилол обладает высокой липофильнос- тью Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов 60-75% абсорбированного препарата метаболи- зируется при «первом прохождении» через печень Показано существование кишечно­печеночной циркуляции исходного вещества Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным R стереоизомер метаболизируется в основном с помощью CYP2D6 и CYP1A2, a S стереоизомер - в основном с помощью CYP2D9 и в меньшей степени с помощью CYP2D6 К другим изоферментам Р450, участвующим в метабол­изме карведилола, относятся CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19 Максимальная концентрация R сте­реоизомера в плазме приблизительно в 2 раза превышает таковую для S стереоизомера R стереоизомер метаболизируется главным образом путем гидроксилирования У медл­енных метаболизаторов CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации кар­ведилола, в первую очередь, R стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адре- ноблокирующей активности карведилола В результате деметилирования и гидрок­силирования фенольного кольца образуются В метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета- адреноблокирующей активностью (у 4'-гидрок- сифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола) 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойст­вами, чем карведилол 2 из гидроксикар- базольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30­80 раз превышает таковую у карведилола

Период полувыведения карведилола соста­вляет около б часов, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин Выведение происходит главным образом через кишечник, основной путь выведения - с желчью Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов

Фармакокинетика у особых групп больных

Больные с нарушением функции почек При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохра­няется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется

У больных артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются Почечное выве­дение неизмененного препарата у больных с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических пара­метров при этом выражены незначительно Карведилол является эффективным средством для лечения больных с реноваскулярной артериальной гипертензией, в том числе у пациентов с хронической почечной недостато­чностью, а также у больных, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у больных с нормальной функцией почек В ходе проведения диализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови

На основании результатов, полученных в сравнительных исследованиях у пациентов, находящихся на гемодиализе, сделан вывод о том, что карведилол является более эффективным с лучшей переносимостью по сравнению с блокаторами «медленных» кальциевых каналов

Показания к применению

Артериальная гипертензия Эссенциальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертен- зивными средствами, например, блокаторами «медленных» кальциевых каналов или диурет­иками).

Ишемическая болезнь сердца (в том числе у больных с нестабильной стенокардией и безбол- евой ишемией миокарда).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата; острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внут­ривенного введения инотропных средств; клинически значимое нарушение функции печени; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата Дилатренд® не установлены); атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма); выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин); синдром слабости синусового узла (включая синоау- рикулярную блокаду); выраженная артериаль­ная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.); кардиогенный шок; анамнестические указания на бронхоспазм и бронхиальную астму; непереносимость лактозы, дефицит лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью применяют препарат при хронической обструктивной болезни легки> (ХОБЛ), депрессии, миастении, гипогликемии атриовентрикулярной блокаде 1 степени, тире­отоксикозе, при обширных хирургически) вмешательствах и проведении общей анес тезии, стенокардии Принцметала, сахарнол диабете, окклюзионных заболеваниях пер иферических сосудов, при подозрении н; феохромоцитому, почечной недостаточности псориазе.

Беременность и период лактации

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацента­рный кровоток, что может привести ; внутриутробной гибели плода и преждев­ременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать неже?- лательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких). Исследования на животных не выявили у карведилола тератогенного эффекта.

Достаточного опыта применения препарата Дилатренд® у беременных нет. Карведилол противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения у женщин превышают потенциальный риск для плода.

У животных карведилол и его метаболиты проникают в грудное молоко. Данные о проникновении карведилола в грудное молоко у человека отсутствуют, поэтому, если прием препарата необходим в период лактации, грудное вскармливание необходимо прек­ратить.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

Эссенциальная гипертензия Рекомендованная начальная доза составляет 12.5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня проведения терапии, затем по 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости в дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до максимальной рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на 2 приема).

Ишемическая болезнь сердца

Ишемическая болезнь сердца Рекомендованная начальная доза составляет 12 5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза в сутки При необходимости впоследствии дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей суточной дозы, равной 100 мг, разделенной на 2 приема Хроническая сердечная недостаточность Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача У больных, получающих сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ, следует скорректировать их дозы до начала лечения препаратом Дилатренд"

Рекомендованная начальная доза составляет 3 125 мг (1/2 таблетки по 6 25 мг) 2 раза в сутки в течение 2 недель При хорошей переноси­мости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель, до 6 25 мг 2 раза в сутки, затем до 12 5 мг 2 раза в сутки, потом до 25 мг 2 раза в сутки Дозу следует увеличивать до максимальной дозы, которая хорошо переносится больным Рекомендованная максимальная доза - 25 мг 2 раза в сутки для всех больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для больных с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела пациента менее 85 кг У пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недос­таточностью и массой тела более 85 кг - рекомендованная максимальная доза соста­вляет 50 мг 2 раза в сутки Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть больного для выявления возможного нарастания симптомов хрон­ической сердечной недостаточности или вазодилатации При транзиторном нарастании симптомов хронической сердечной недос­таточности или задержке жидкости в организме следует увеличить дозу диуретиков, хотя иногда приходится уменьшить дозу препарата Дилатренд 0 или временно отменить его Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков Если симптомы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости - дозу препарата Дилатренд®

В такой ситуации дозу препарата Дилатренд® не следует увеличивать, пока симптомы усиливающейся хронической сердечной недос­таточности или артериальной гипотензии не улучшатся

Если лечение препаратом Дилатренд® прерывают более чем на 1 неделю, то его назначение возобновляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше рекомендациями Если лечение препаратом Дилатренд* прерывают более чем на 2 недели, то его назначение следует возобновлять в дозе 3 125 мг (1/2 таблетки по б 25 мг) 2 раза в сутки, затем подбирают дозу в соответствии с приве­денными выше рекомендациями

Дозирование у особых групп больных

Нарушение функции почек Существующие данные по фармакокинетике у больных с различной степенью нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) позволяют полагать, что больным с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы препарата Дилатренд® не требуется

Нарушение функции печени Дилатренд® противопоказан пациентам с клиническими проявлениями нарушения функции печени (см раздел «Противопо­казания»)

Больные пожилого возраста Данные, которые продиктовали бы нео­бходимость коррекции дозы, отсутствуют

Побочное действие

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой >10%, расцениваются как очень часто

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от >1% до <10%, расцениваются как часто

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от >0 1% до <1%, расцениваются как нечасто

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от >0 01% до <0 1%, расцениваются как редко

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой <0 01%, включая отдельные сообщения, расцениваются как очень редко Частота нежелательных реакций, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии, не зависит от дозы препарата.

Центральная нервная система: очень часто - головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения); астения (в том числе, повышенная утомляемость), депрессия.

Сердечно-сосудистая система: часто - бра­дикардия, постуральная гипотензия, выра­женное снижение АД, отеки (в том числе генерализованные, периферические, завис­ящие от положения тела, отеки промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости); нечасто - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), атриовентрикулярная блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы. Желудочно-кишечный тракт: часто - тошнота, диарея, рвота.

Система кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения. Нарушения обмена веществ: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; у больных с уже имеющимся сахарным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушения гликемического контроля (см. раздел «Особые указания»).

Прочие: часто - нарушения зрения; редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

Характер побочных действий со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении артериальной гипертензии и длительной терапии ишемической болезни сердца аналогичен таковому при хронической сердечной недостаточности, однако частота их несколько меньше.

Центральная нервная система: часто -головокружение, головная боль и общая слабость, обычно легкие и возникающие, в частности, в начале лечения; нечасто - лабильность настроения, нарушения сна, парестезии.

Сердечно-сосудистая система: часто -

брадикардия, постуральная гипотензия, синкопальные состояния (нечасто), особенно в начале терапии; нечасто - нарушения периферического кровообращения (похол­одание конечностей, обострение синдрома «перемежающейся» хромоты и синдром Рейно), атриовентрикулярная блокада, стенокардия (боли в грудной клетке), развитие или усугубление симптомов сердечной недос­таточности и периферические отеки.

Верапамил, дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атрио­вентрикулярной проводимости.

Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами может потенцировать антиги- пертензивный и брадикардитический эффект. Если планируется прекратить комбини­рованную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета- адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК)

При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета- адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с БМКК типа

верапамила или дилтиазема рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Антигипертензивные средства Как и другие препараты с бета-адренобло- кирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств (например, альфа^адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве побочного действия.

Средства для общей анестезии Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия кар­ведилола и средств для общей анестезии.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Совместный прием НПВС и бета-адрено- блокаторов может приводить к повышению АД и снижению контроля за АД. Бронходилататоры (агонисты бета- адренорецепторов)

Поскольку некардиоселективные бета-адрено- блокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами бета-адренорецепторов, необ­ходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кар- диогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение: помимо мероприятий общего

характера необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия;

• уложить больного на спину (с приподнятыми ногами);

• при выраженной брадикардии - атропин по 0.5-2 мг внутривенно;

• для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон по 1-10 мг внутривенно струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии;

• симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или эпинефрин (адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на лечение.

Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводят норэпинефрин (норадреналин); его назначают в условиях непрерывного контроля пока­зателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного води­теля ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреноми- метики в виде аэрозоля (при неэффективности - внутривенно) или аминофиллин внутривенно. При судорогах внутривенно медленно вводят диазепам или клоназепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию доста­точно длительное время. Продолжительность поддерживающей/ дезинтоксикационной тера­пии зависит от степени тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации клинического состояния больного. недостаточность У больных с хронической сердечной недоста­ точностью в период подбора дозы препарата Дилатренд® может отме­чаться нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу препарата Дилатренд® до стабилизации показателей гемодинамики.

Иногда бывает необходимо уменьшить дозу препарата Дилатренд® или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы препарата

Дилатренд® с осторожностью используют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV проводимости).

Функция почек при хронической сердечной недостаточности

При назначении препарата Дилатренд® больным с хронической сердечной недоста­точностью и низким артериальным давлением (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Больным с ХОБЛ (в том числе бронхоспастическим синдромом), не полу­чающим пероральных или ингаляционных противоастматических средств, Дилатренд® назначают только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск. При наличии исходной предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Дилатренд® в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале приема и при увеличении дозы препарата Дилатренд® этих больных нужно тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

С осторожностью препарат назначают боль­ным сахарным диабетом, поскольку он может маскировать или ослаблять симптомы гипо­гликемии (особенно тахикардию). У больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение препарата Дилатренд® может сопровождаться нару­шениями гликемического контроля. Заболевания периферических сосудов Осторожность необходима при назначении препарата Дилатренд® пациентам с заболе­ваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета- адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Какидругиебета-адреноблокаторы, Дилатренд® может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

Общая анестезия и обширные хирургические вмешательства

Осторожность требуется у больных, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности суммации отрицательных эффектов препарата Дилатренд® и средств для общей анестезии. Брадикардия

Дилатренд® может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 55 уд./мин. дозу препарата Дилатренд® следует снизить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетическое взаимодействие Поскольку карведилол является как субст­ратом, так и ингибитором гликопротеина В при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, био­доступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R и S стереоизомеров кар­ведилола в плазме крови. Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.

При одновременном приеме карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повы­шаются примерно на 15%. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата, рекомендуется регулярный контроль за концентрацией дигоксина в плазме крови.

В двух исследованиях при назначении кар­ведилола пациентам, перенесшим пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин перорально, отмечалось повышение конц­ентрации циклоспорина. Оказалось, что вследствие ингибирования активности гли­копротеина Р в кишечнике, карведилол увеличивает всасывание циклоспорина при его пероральном приеме. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в терапевтич­еском диапазоне, потребовалось уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии кар­ведилолом и, при необходимости, соответст­вующая коррекция суточной дозы цикло­спорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

В исследовании с участием 12 здоровых добро­вольцев рифампицин снижал плазменные концентрации карведилола, вероятнее всего, путем индукции гликопротеина Р, приводя к снижению всасывания карведилола в кише­чнике и снижению его антигипертензивного действия.

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижал клиренс S стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R стереоизомера карведилола не изменялась. Следовательно, в связи с повышением концентрации 5 стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

В рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора CYP2D6) приводил к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола - к повышению среднего показателя AUC для R