Злокачественный нейролептический синдром: факторы,симптомы, лечение

Прежде всего, необходимо определение, что такое ЗНС. Злокачественный нейролептический синдром — это редкое, опасное для жизни патологическое состояние. Оно прямо связано с приемом или повышением дозы антагонистов дофамина (антипсихотиков, метоклопрамида, резерпина, тетрабеназина, амоксапина). Реже такой синдром вызывается с их внезапной и резкой отменой («ЗНС отмены»).

Может наблюдаться также при резкой отмене или резком снижении дозы корректоров побочных эффектов НЛ (циклодола или акинетона, амантадина и др.). Иногда наблюдается ЗНС у больных с Болезнью или синдромом Паркинсона при отмене или резком снижении дозы антипаркинсонических препаратов, особенно препаратов леводопы или D2-агонистов.

Иногда, как редкие казуистические случаи, бывает ЗНС при приеме СИОЗС/СИОЗСН (реципрокный антидофаминергический эффект при повышении серотонинергической нейротрансмиссии), лития, некоторых ТЦА (описаны такого рода реакции в частности на дезипрамин, дотиепин), ИМАО фенелзина.

Проявляется оно усилением или появлением ранее отсутствовавших экстрапирамидных побочных явлений, мышечным гипертонусом, гипертермией, нарушением сознания (оглушенность, дезориентация, делирий, сопор или кома) и витальных функций, а также водно-электролитными нарушениями.

Диагностические критерии ЗНС (формальные признаки) следующие:

• 1а) Облигатный признак — фебрильная температура тела >38°C; ИЛИ
• 1б) Облигатный признак — нарушения сознания (оглушенность, делирий, сопор, кома);
• 2) Облигатный признак — ригидность мышц;
• 3) Факультативные признаки — вегетативные нарушения (отмечаются потливость, тахикардия, гипертензия или — реже — гипотензия, мидриаз, запоры или диарея, нарушения мочеиспускания)
• 4) Факультативные признаки — экстрапирамидные нарушения (акатизия, тремор, слюнотечение, хореиформные гиперкинезы, острые дистонии и дискинезии, в частности окулогирные кризы, острая кривошея и др., акинезия или бради- и гипокинезия, мутизм, лекарственный паркинсонизм, амимия или гипомимия).

Лабораторные признаки, которыми характеризуется Злокачественный Нейролептический Синдром (ЗНС) не специфичны, но по возможности следует все же попытаться верифицировать диагноз ЗНС лабораторно.

Для этого синдрома характерен лейкоцитоз, преимущественно нейтрофильный (порой до 30 000 в 1 мкл), возможна эозинофилия (отражающая гиперергическую реакцию на лекарственный препарат) или, напротив, эозинопения, вплоть до полной анэозинофилии (отражающая глюкокортикоидную реакцию на стресс), повышение в крови уровней мышечных ферментов, прежде всего КФК (креатинфосфокиназы), ЛДГ (лактатдегидрогеназы), а также миоглобина, калия, кальция, появление миоглобина в моче (миоглобинурия).

Все это — следствие ригидности и гипертонуса мышц, рабдомиолиза и интенсивного высвобождения содержимого мышечных клеток, в т.ч. миоглобина, мышечных ферментов, калия и кальция. Примерно в 50% случаев при ЭЭГ у больных с ЗНС отмечается диффузное замедление ритмов. Применение биспектрального анализатора показывает у таких больных угнетение сознания различных уровней, вплоть до «глубокого наркоза». При противоречии между лабораторными данными и клиникой — приоритет в диагностике ЗНС должен отдаваться клинике.

Диагностика злокачественного нейролептического синдрома иногда бывает трудной, и нередко запаздывает. Связанное с ЗНС ухудшение психического состояния приписывается основному заболеванию или другим причинам, в результате чего может быть потеряно весьма важное при этом состоянии время (до нескольких суток). При любых сомнениях — ЗНС или не ЗНС — нейролептик лучше немедленно отменить.

Круг состояний, с которыми приходится дифференцировать ЗНС, достаточно широк. В частности, в круг дифференциальной диагностики входят неосложненный, доброкачественный нейролептический экстрапирамидный синдром. Но при нем нет нарушений сознания, гипертермии, лабораторных признаков рабдомиолиза, нет столь выраженного гипертонуса мышц, вызывающего рабдомиолиз.

Кататония, особенно фебрильные ее формы (здесь дифдиагностика особенно затруднена, но помогает анамнез, связь с приемом нейролептиков или иных антагонистов дофамина, повышением их дозы, отменой или снижением корректоров), менингит, энцефалит, субарахноидальное кровоизлияние (здесь дифдиагностике помогает исследование ликвора).

Тепловой удар (но при нем более характерна сухость кожи, а не профузное потоотделение, характерна гипотония мышц, а не гипертонус, гипотензия, а не гипертензия, и т.д.).

Злокачественная гипертермия (состояние ОЧЕНЬ похоже, дифдиагностике помогает анамнез — недавняя анестезия галогенированным газообразным анестетиком, недавнее введение сукцинилхолина).

Инфекционная лихорадка и другие состояния, протекающие с гипертермией (тиреотоксический криз и др.), токсическая энцефалопатия, серотониновый синдром. Но при нем более характерна диарея, не так выражен гипертонус мышц, нет гиперкинезов, рабдомиолиза, часто тошнота, рвота, важна связь с приемом антидепрессантов, а не НЛ.

Бессудорожный эпилептический статус, отравление амфетаминами, кокаином, синдромы отмены алкоголя, барбитуратов.

Патогенез ЗНС связан с резким ослаблением дофаминергической нейропередачи в области базальных ядер. Что вызывает экстрапирамидные нарушения и гипертонус мышц, приводящий к интенсивному высвобождению кальция и рабдомиолизу.

Повышенная мышечная активность, наряду с дофаминергической блокадой вегетативных центров гипоталамуса, обуславливает повышение теплопродукции и гипертермию.

Дофаминовой блокадой вегетативных ядер гипоталамуса обусловлены и другие наблюдаемые вегетативные нарушения. Развивается гиперкатехоламинемия, гиперсимпатикотония, гиперкортизолемия.

Наиболее предрасположены к возникновению ЗНС молодые люди до 40 лет. Причем чем моложе, тем выше риск. Возможно, это обусловлено более частым назначением и в среднем более высокими дозами НЛ у молодых.

Более предрасположены мужчины, чем женщины. Таким образом, особенно предрасположены молодые мужчины. Имеется роль генетических факторов — более предрасположены те пациенты, у чьих близких родственников при лечении наблюдался ЗНС.

Имеется перекрестное реагирование с злокачественной гипертермией — больные, у которых отмечались эпизоды ЗГ на сукцинилхолин или ингаляционные анестетики, более предрасположены к ЗНС. И наоборот, больные с ЗНС чаще выдают ЗГ.

Более предрасположены те больные, которым нейролептики назначались не с антипсихотической целью (не с целью устранения бреда и галлюцинаций), а с целью купирования возбуждения и агрессивности, контроля поведения (т.е., в частности, больные с аутизмом, деменцией, олигофренией и т.д.).

В группу риска также попадают больные при ошибках лечения тяжелого синдрома отмены алкоголя. Больные с депрессиями, БАР, маниями предрасположены к этому больше больных шизофренией.

Изначально островозбужденные, агрессивные или тревожные больные, больные с кататонией предрасположены к ЗНС более, чем больные с более мягким, спокойным течением психоза. Возможно, вследствие тенденции врачей к назначению более высоких доз НЛ островозбужденным и агрессивным больным, возможно, вследствие иных причин.

Но особенно предрасположены к возникновению ЗНС больные с органическими поражениями ЦНС — ЧМТ в анамнезе, атеросклерозом сосудов головного мозга и др., а в особенности больные с деменцией телец Леви или Болезнью Паркинсона.

ЗНС наиболее часто развивается при назначении или повышении дозы мощных, высокопотентных типичных нейролептиков (таких, как галоперидол, мажептил, клопиксол, трифтазин, модитен). Особенно в высоких дозах, при назначении пролонгированных форм нейролептиков.

Также при одновременном назначении нескольких нейролептиков, при параллельном назначении лития, антидепрессантов. При недостаточных дозах корректоров или, напротив, гиперкоррекции, вызывающей холинолитические побочные эффекты.

Обычно ЗНС развивается в первые 30 сут (чаще в первые 1-2 недели) от назначения или повышения дозы НЛ или от отмены/снижения дозы корректора, но может возникнуть в любое время, иногда после месяцев, лет и даже десятилетий беспроблемной и гладкой терапии данным нейролептиком.

Это миф, будто атипичные нейролептики не вызывают или редко вызывают ЗНС! Еще как вызывают — причем вызывают пропорционально их D2-блокирующей активности и способности вызывать ЭПС — рисперидон, палиперидон, амисульприд вызывают ЗНС гораздо чаще оланзапина, зипрасидона, арипипразола. Случаи ЗНС на кветиапин и клозапин крайне редки, в литературе описано всего несколько случаев. Но тем не менее это возможно и для них, и это следует иметь в виду.

Также является мифом, будто ЗНС вызывают только высокие дозы НЛ. ЗНС — это индивидуальная идиосинкразическая, гиперергическая реакция организма на тот или иной НЛ или на класс НЛ. И она хотя и чаще бывает на высокие дозы, но бывает и на малых и даже очень малых дозах. Порой достаточно даже недлительного пребывания больного в помещении, где производились инъекции данного НЛ, и вдыхания паров этого НЛ, чтобы развился ЗНС. И такие случаи описаны в литературе.

В развитии ЗНС играют роль также обезвоживание больных, например вследствие недостаточного питья, высокая температура внешней среды, электролитные нарушения (например, вследствие недавнего поноса или рвоты, анорексии).

Влияет наличие болезненных состояний. Например, интеркуррентные заболевания, особенно протекающие с лихорадкой, истощение больных (алиментарное или по иной причине), гипогликемия при недостаточном углеводном питании, гипопротеинемия/гипоальбуминемия (приводит к повышению свободной фракции НЛ)

Кроме того — дефицит железа (повышает выраженность ЭПС, особенно акатизии), скученность больных, плохие санитарные условия, эндокринные нарушения у больного.

ЗНС, как правило, развивается от появления первых симптомов до максимума в течение 1-2-3 суток. Иногда встречается молниеносное развитие, от первых признаков до разгара проходит всего несколько часов. Молниеносные формы особенно фатальны. Продолжительность ЗНС от нескольких дней до 30-40 суток, обычно 1-2 недели (легкие формы — несколько дней).

Терапия нейролептического синдрома, особенно в осложненном злокачественном его виде, представляет собой сложный многостадийный процесс. Он помимо тривиальных действий, требует проведение тонких корректирующих воздействий.