нитратные соли антимикробных соединений
Настоящее изобретение относится к нитратным солям цефазолина, ампициллина, клиндамицина, ципрофлоксацина, сульфаметоксазола и нитрокси-производного метронидазола, которые могут быть использованы в качестве антимикробных лекарственных средств, в особенности антивирусных, противогрибковых и антибактериальных лекарственных средств. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. Нитратные соли антимикробных соединений, выбранные из следующих классов:
где R 6 -циклопропил; R 7 -H, R 8 -F; R 9 -(IIA) с М-Н; R 10 -H; X=Y-C;
где R 18 представляет собой группу
R 19 представляет собой группу
где R 20 представляет собой группу
R 21 представляет собой водород;
где R 24 представляет собой ОСН 3 ;
где R 26 представляет собой 5-метил-изоксазол-3-ил;
где R 37 представляет собой ОН;
2. Нитратная соль или ее изомеры антимикробных агентов, которые относятся к 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоте с формулой
3. Нитратные соли по п.1 или 2, предназначенные для использования в качестве лекарственного средства.
4. Нитратные соли по п.1 или 2 для получения антимикробных лекарственных средств.
5. Нитратные соли по п.1 или 2 для получения антивирусных, противогрибковых и антимикробных лекарственных средств.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к соединениям или фармацевтическим композициям на их основе для системного и несистемного применения в антимикробной терапии.
Известно, что широкое применение антимикробных агентов для лечения инфекций привело к развитию штаммов, устойчивых к действию таких лекарственных веществ, среди которых можно упомянуть, например, антивирусные, противогрибковые и антибактериальные агенты.
Подобная устойчивость, как правило, возникает в случае, если у микроорганизмов вырабатываются механизмы роста и воспроизводства, на которые не действует антимикробная терапия, или если микроорганизмы продуцируют ферменты, нейтрализующие лекарственное вещество. Затем устойчивый микробный штамм может размножаться, приводя к продолжению болезни и ухудшению состояния с возможностью распространения инфекции среди других людей. Как известно, этот факт может вызвать значительные социально-экономические и санитарно-гигиенические последствия.
Одним из способов решения этой проблемы является увеличение дозы антимикробных лекарственных веществ. Недостатком этого пути является увеличение количества случаев возникновения как местных, так и системных побочных эффектов. Кроме того, часто имеют место случаи возникновения микробной суперинфекции под действием самого антимикробного агента вследствие нарушения баланса между патогенной и непатогенной микрофлорой. Известно, что антимикробные агенты должны воздействовать на патогенные агенты, которые вызывают болезнетворный процесс, и не оказывать влияния на непатогенные микробы, приносящие пользу организму.
Широко распространенным подходом к решению проблемы микробной устойчивости и/или распространения фармакоустойчивых штаммов стало использование в терапии новых молекул в качестве антимикробных агентов. Однако полученные результаты пока нельзя считать удовлетворительными.
Таким образом, существует необходимость создания доступных лекарственных веществ, которые способны не только воздействовать на микроорганизмы, но и предотвращать и/или снижать микробную устойчивость и, следовательно, обеспечивать проведение всесторонней и эффективной терапии, причем указанные лекарственные вещества должны быть эффективны в обычных минимальных дозах, чтобы избежать побочных токсических эффектов. В качестве последних можно упомянуть, например, высыпания на коже, неблагоприятное воздействия на желудок, печень и почки.
К собственному удивлению Заявитель неожиданно обнаружил, что существует возможность решения вышеуказанной технической задачи путем использования соединений, в отношении которых было показано, что они способны эффективно воздействовать на микробы и предотвращать или снижать микробную устойчивость.
Объектом настоящего изобретения является применение нитратных солей антимикробных агентов или фармацевтических композиций на их основе, для получения лекарственных средств, используемых для лечения инфекционных заболеваний. Предпочтительно изобретение относится к применению нитратных солей антивирусных, противогрибковых и антибактериальных агентов или фармацевтических композиций на их основе; антимикробные агенты, используемые для получения нитратных солей по настоящему изобретению, должны соответствовать условиям следующего теста: антимикробный агент можно вводить в культуру конкретных патогенных микробов, вызывающих отдельные патологии, в такой концентрации, в которой обеспечивается его эффективное антимикробное воздействие и он не обладает цитотоксическим воздействием на клетки млекопитающих.
В качестве примера можно привести тест антимикробных агентов, основанный на разведениях среды in vitro, описанный в Примерах.
Более конкретно настоящее изобретение относится к применению нитратных солей соединений или фармацевтических композиций на их основе для получения лекарственных средств, используемых для лечения инфекционных заболеваний в качестве антимикробных агентов, причем указанные соединения предпочтительно выбирают из следующих классов:
R 1 =Н, Cl или диметиламино,
R 2 представляет собой Н, ОН или свободную валентность,
R 3 =Н, СН 3 , когда R 2 является свободной валентностью, он в сочетании с C-R 3 образует двойную связь и R 3 представляет собой метилен,
R 5 представляет собой Н, CH 2 ОН, или один из следующих заместителей:
X и Y, отличающиеся друг от друга, представляют собой С или N,
R 6 =циклопропил, C 2 H 5 , 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-фторэтил,
R 7 =Н, амино, СН 3 ,
R 8 =Н или F, когда Y=N, R 8 представляет собой свободную валентность и на атоме азота присутствует свободная пара электронов,
R 9 представляет собой Н, СН 3 или один из следующих заместителей:
где M=H, CH 3 , C 2 H 5 , OH,
где T 1 представляет собой Н, ОН
R 8 и R 9 , взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы:
R 10 =Н, Cl, F, когда Х=N, R 10 представляет собой свободную валентность и на атоме азота присутствует свободная пара электронов, R 6 и R 10 , взятые вместе, образуют один из следующих бивалентных радикалов:
когда Х в формуле (II)=N, R 10 представляет собой свободную валентность и она образует двойную связь с атомом углерода, соседним по отношению к атому азота;
R 11 =H, пивалоилоксиметилен формулы (IIIaF), где T 2 представляет собой трет-бутильную группу,
R 12 =Cl, СН 3 , ацетилоксиметилен формулы (IIIaF), где T 2 представляет собой СН 3 , 2-пропенил или один из следующих заместителей:
R 13= амино, OH или заместитель (IIIaD):
R 14 =амино, ОН или заместитель (IIIaE):
R 15 =COOH, COO - , (СН 3 ) 3 ССООСН 2 OCO- или (СН 3 ) 2 СНОСООСН(СН 3 )ОСО-,
R 16 представляет собой Н, СН 3 , C 2 H 5 , -CH=CH 2 , NH 2 COOCH 2 -, СН 3 СООСН 2 - или один из следующих заместителей:
когда R 15 представляет собой карбоксилированный анион, R 16 представляет собой радикал, выбранный из следующих: (IIIbL), (IIIbM) или (IIIbN)
R 17 =ОН, ОСН 3 , С 2 Н 5 , -ОСН 2 СООН, -СН 3 СООН;
R 18 представляет собой один из следующих заместителей:
R 19 представляет собой Н, СН 3 СООСН 2 - или одну из следую групп:
R 20 представляет собой один из следующих заместителей:
R 21 =H, радикал (IIIaF), где T 2 представляет собой трет-бутил, СН(СН 3 )ОСООС 2 Н 5 или один из следующих заместителей:
R 23 выбран из следующих групп:
R 33 , R 34 , R 36 , одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой Н, СН 2 ;
R 35 =H, -CH 2 OCONH 2 ,
где R 24 =Н, Br, ОСН 3 , СН 3 ОСН 2 СН 2 O-;
R 25 представляет собой один из следующих заместителей:
где R 26 представляет собой Н или один из следующих заместителей: бензоил, ацетил, 3-метил-2-бутеноил, карбамоил, аминотиоксо NH 2 C(S)-, 2-пиридинил, пиразинил, 2-пиримидинил, 2-тиазолил, салицил-4-ил, 6-хлор-пиридазин-3-ил, 1-этил-1,2-дигидро-2-оксо-пиримидин-4-ил, 5,6-диметокси-пиримидин-4-ил, 2,6-диметокси-пиримидин-4-ил, 4-метил-пиримидин-2-ил, 5-метокси-пиримидин-2-ил, 4,6-диметил-пиримидин-2-ил, 6-метокси-2-метил-пиримидин-4-ил, 5-метил-пиримидин-2-ил, 2,6-диметилпиримидин-4-ил, 3-метокси-пиразин-2-ил, 6-метокси-пиридазин-3-ил, 4,6-диэтил-1,3,5-триазин-2-ил, 5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил, 4-метил-тиазол-2-ил, 3-метил-изотиазол-5-ил, 4,5-диметил-оксазол-2-ил, 3,4-диметил-изоксазол-5-ил, 4,5-диметил-2-оксазолил-аминоиминометил, 5-метил-изоксазол-3-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-5-ил, 4-метиламино-сульфонилфенил, 4-аминосульфонилфенил, 3,4-диметилбензоил, 4-изопропоксибензоил;
R 27 =Н, 4,6-диметил-пиримидин-2-ил;
R 28 =2,4-диамино-6-карбоксифенил, 2,4-диаминофенил, 3-карбокси-4-гидроксифенил;
R 30 =СООН, феноксикарбонил, 4-(амино)фенилсульфинил, гидразинкарбонил;
R 31 =амино, NH 2 -CH 2 -, бензиламино,
R 22 =амино, 4-(гидроксиэтиламино)фенил, -N=C(NH 2 ) 2 , 4-(амино)фенил, 4-(аминометил)фенил, 4-(карбоксиметиламино)фенил, 4-(карбоксипропиониламино) фенил, 2-аминотиазол-5-ил;
R 52 =H, С 2 Н 5 , С 3 Н 7 ,
R 53 представляет собой амино, -NHNH 2 или один из следующих заместителей:
R 38 =Н, ацетил, COC 2 H 5 (пропионил),
R 39 =Н, пропионил, СОС 3 Н 7 (бутирил), СОСН 2 СН(СН 3 ) 2 (изовалерил),
R 40 =Н, пропионил,
W=СО (карбонил), -N(СН 3 )СН 2 -,
R 48 =Н или R 48 вместе с W образует бивалентный радикал:
R 43 =Н, (R)-4-амино-2-гидроксибутирил, (S)-4-амино-2-гидроксибутирил,
R 46 =-CH 2 OH; -CHO
R 49 =CH 3 , C 4 H 9 ;
R 51 =3-амино-6-(аминометил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил:
R 61 представляет собой Н или один из следующих заместителей:
где R 54 =CH 3 , циклопентил;
R 56 =Н, ОН, амино,
R 57 = -D-рибофуранозил или 4-ацетокси-3-(ацетоксиметил)-1-бутил;
R 59 =СН 2 OCH 2 СН 2 OH, СН 2 OCH(СН 2 OH)СН 2 OH,
СН 2 OCH 2 СН 2 OCOCH(NH 2 )СН(СН 3 ) 2 , ( -D-(2,3-дидезокси)рибофуранозил;
Класс XVII: следующие соединения:
O-2-амино-2-дезокси- -D-глюкопиранозил-(1 4)-O-[3-дезокси-3-метиламино)- -D-ксилопиранозил-(1 6)]-2-дезокси-D-стрептамин (Гентамицин А), 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол (Метронидазол), (S)-2-амино-5-[(аминоиминометил)амино]пентановая кислота (Аргинин), (+)-2,2'-(этилендиимино)-ди-1-бутанол (Этамбутол), 1-аминоадамантан (Амантадин), 2,3'-дидезоксицитидин (зальцитабин), Пиразинамид, Морфазинамид, Ацетилсульфаметоксипиразин, Клофазимин, Циклосерин, Стрептоницизид, Дезоксидигирострептомицин, Микамицин, Розарамицин, Карбомицин, Алексидин, Амбазон, Клоксиквин, Негамицин, Нитроксолин, Порфиромицин, Тауролидин, Тибезониум йодид, Апрамицин, Тейкопланин, Ванкомицин, Тиабендазол, Мебендазол, Альбендазол, Акранил, Анизомицин, Диметридазол, Диминазен, Ацетурат, Эфлорнитин, Галофугинон, Гомидиум, Гидроксистильбамидин, Имидокарб, Ипронидазол, Лаурогуадин, Ниморазол, Оксофенарсин, Пентамидин, Фенамидин, Пропамидин, Пуромицин, Пириметамин, Хинакрин, Хинапирамин, Хинтин, Секнидазол, Стильбамидин, Тинидазол.
если R 1 =Н, R 2 =ОН, R 3 =СН 3 , R 4 =Н, R 5 =(IA), то данное соединение известно как Апициклин,
если R 1 =Cl, R 2 =ОН, R 3 =СН 3 , R 4 =Н, R 5 =Н, то данное соединение известно как Хлортетрациклин,
если R 1 =Cl, R 2 =ОН, R 3 =СН 3 , R 4 =Н, R 5 =CH 2 OH, то данное соединение известно как Кломоциклин,
если R 1 =Cl, R 2 =ОН, R 3 =Н, R 4 =Н, R 5 =Н, то данное соединение известно как Демеклоциклин,
если R 1 =Н, R 2 =Н, R 3 =СН 3 , R 4 =ОН, R 5 =Н, то данное соединение известно как Доксициклин,
если R 1 =Н, R 2 =ОН, R 3 =СН 3 , R 4 =Н, R 5 =(IB), то данное соединение известно как Гвамециклин,
если R 1 =Н, R 2 =ОН, R 3 =СН 3 , R 4 =Н, R 5 =(ID), то данное соединение известно как Лимециклин,
если R 1 =Cl, R 2 является свободной валентностью и в сочетании с R 3 образует двойную связь, a R 3 представляет собой метилен, R 4 =ОН, R 5 =Н, то данное соединение известно как Меклоциклин,
если R 1 =Н, R 2 является свободной валентностью и в сочетании с С-R 3 образует двойную связь, а R 3 представляет собой метилен, R 4 =ОН, R 5 =Н, то данное соединение известно как Метациклин,
если R 1 =диметиламино, R 2 =Н, R 3 =Н, R 4 =Н, R 5 =Н, то данное соединение известно как Миноциклин,
если R 1 =Н, R 2 =ОН, R 3 =Н, R 4 =ОН, R 5 =Н, то данное соединение известно как Окситетрациклин,
если R 1 =Н, R 2 =ОН, R 3 =СН 3 , R 4 =Н, R 5 =(IC), то данное соединение известно как Пипациклин,
если R 1 =Н, R 2 =ОН, R 3 =СН 3 , R 4 =Н, R 5 =Н, то данное соединение известно как Тетрациклин;
если R 1 =Н, R 2 =Н, R 3 =Н, R 4 =Н, R 5 =Н, то данное соединение известно как Санциклин.
если R 6 =циклопропил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=Н, R 10 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Ципрофлоксацин,
если R 6 =циклопропил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIP), R 10 =Cl, X=Y=С, то данное соединение известно как Клиналоксацин,
если R 6 =4-фторфенил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IID), R 10 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Дифлоксацин,
если R 6 =С 2 Н 5 , R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=Н, R 10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Эноксацин,
если R 6 =циклопропил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=С 2 Н 5 , R 10 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Энрофлоксацин,
если R 6 =фторэтил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=СН 3 , R 10 =F, Х=Y=С, то данное соединение известно как Флероксацин,
если R 6 вместе с R 10 образует бивалентный радикал (IIM), R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Флумеквин,
если R 6 =циклопропил, R 7 =СН 3 , R 9 =F, R 9 =(IIB), R 10 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Грепафлоксацин,
если R 6 =этил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIB), R 10 =F, Х=Y=С, то данное соединение известно как Ломефлоксацин,
если R 6 вместе с R 10 образует бивалентный радикал (IIM), R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIE) при T 1 =ОН, Х=Y=С, то данное соединение известно как Надифлоксацин,
если R 6 =С 2 Н 5 , R 7 =Н, R 8 =Н, R 9 =СН 3 , R 10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Налидиксовая кислота,
если R 6 =С 2 Н 5 , R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=Н, R 10 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Норфлоксацин,
если R 6 вместе с R 10 образует бивалентный радикал (IIN), R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=СН 3 , Х=Y=С, то данное соединение известно как Офлоксацин,
если R 6 =C 2 H 5 , R 7 =Н, R 8 и R 9 образуют бивалентный радикал (IIP), R 10 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Оксолиновая кислота,
если R 6 вместе с R 10 образует бивалентный радикал (IIO), R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIH), Х=Y=С, то данное соединение известно как Пазуфлоксацин,
если R 6 =этил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=СН 3 , R 10 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Пефлоксацин,
если R 6 =С 2 Н 5 , R 7 =Н, R 8 представляет собой свободную валентность, R 9 =(IIA) при М=Н, R 10 представляет собой свободную валентность, Х=Y=N, то данное соединение известно как Пипемидовая кислота,
если R 6 =C 2 H 5 , R 7 =Н, R 8 представляет собой свободную валентность, R 9 =(IIE) при T 1 =Н, R 10 представляет собой свободную валентность, Х=Y=N, то данное соединение известно как Пиромидовая кислота,
если R 6 вместе с R 10 образует бивалентный радикал (IIQ), R 7 = Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=СН 3 , Х=Y=С, то данное соединение известно как Руфлоксацин,
если R 6 =циклопропил, R 7 = амино, R 8 =F, R 9 =(IIC), R 10 =F, X=Y=С, то данное соединение известно как Спарфлоксацин,
если R 6 =2,4-дифторфенил, R 7 =Н, R 8 =F, R 0 =(IIF), R 10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Тозуфлоксацин,
если R 6 =2,4-дифторфенил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIG), R 10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Тровафлоксацин,
если R 6 =циклопропил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IID), R 10 Н, X=Y=С, то данное соединение известно как Данофлоксацин,
если R 6 = 4-фторфенил, R 7 = Н, R 8 = F, R 9 =(IIA) при М=Н, R 10 =Н Х=Y=С, то данное соединение известно как Сарафлоксацин.
если R 11 =Н, R 12 =Cl, R 13 =амино, R 14 =фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефаклор,
если R 11 =Н, R 12 =СН 3 , R 13 =амино, R 14 =4-гидроксифенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефафроксил,
если R 11 =Н, R 12 =(IIIaB), R 13 =амино, R 14 =4-гидроксифенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефатризин,
если R 11 =Н, R 12 =(IIIaC), R 13 =(IIIaD), R 14 =4-гидроксифенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефпирамид,
если R 11 =Н, R 12 =2-пропенил, R 13 =амино, R 14 =4-гидроксифенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефпрозил,
если R 11 =Н, R 12 =СН 3 , R 13 =амино, R 14 =(IIIaE), Z=S., то данное соединение известно как Цефроксадин,
если R 11 =Н, R 12 =СН 3 , R 13 =амино, R 14 =фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефалексин,
если R 11 =Н, R 12 =СН 3 , R 13 =(IIIaF) при Т 2 =СН 3 , R 14 =фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефалоглицин,
если R 11 =Н, R 12 =СН 3 , R 13 = амино, R 14 =(IIIaE), Z=S, то данное соединение известно как Цефадрин,
если R 11 =Н, R 12 =Cl, R 13 =амино, R 14 =фенил, Z=С, то данное соединение известно как Лоракарбеф,
если R 11 =(IIIaF) при Т 2 =трет-бутил, R 12 =СН 3 , R 13 =амино, R 14 =фенил, Z=S, то данное соединение известно как Пивцефалексин,
если R 11 =Н, R 12 =(IIIaC), R 13 =ОН, R 14 =фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефамандол.
если R 15 =(СН 3 ) 3 ССООСН 2 OCO-, R 16 =NH 2 COOCH 2 -, R 17 =C2H5, Х=СИ, Y=С, то данное соединение известно как Цефкапен Пивоксил,
если R 15 =COO - , R 16 =(IIIbL), R 17 =метоксил, Х=Y=N, то данное соединение известно как Цефклидин,
если R 15 =СООН, R 16 =-СН=СН 2 , R 17 =ОН, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефдинир,
если R 15 =СООН, R 16 =(IIIbA), R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефдиторен,
если R 15 =СОО - , R 16 =(IIIbM), R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефепим,
если R 15 =СООН, R 16 =СН 3 , R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефетамет,
если R 15 =СООН, R 16 =-СН=СН 2 , R 17 =-ОСН 2 СООН, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефиксим,
если R 15 =СООН, R 16 =(IIIbC), R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефменоксим,
если R 15 =СОО - , R 16 =(IIIbN), R 17 =ОСН 3 , Х=Y=N, то данное соединение известно как Цефозопран,
если R 15 =(СН 3 ) 2 СНОСООСН(СН 3 )ОСО-, R 16 =C 2 H 5 , R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефподоксим Проксетил,
если R 15 =СООН, R 16 =(IIIbD), R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефтерам,
если R 15 =СООН, R 16 =Н, R 17 =-СН 2 СООН, Х=СН, Y=С, то данное соединение известно как Цефтибутен,
если R 15 =СООН, R 16 =(IIIbH), R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефтриаксон,
если R 15 =СООН, R 16 =(IIIbE), R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефузонам,
если R 15 =СООН, R 16 =(IIIbF), R 17 =ОСН 3 , X=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефодизим,
если R 15 =СООН, R 16 =СН 3 СООСН 2 , R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефотаксим,
если R 15 =СООН, R 16 =(IIIbG), R 17 =ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефтиофур.
если R 18 =(IIIcD), R 19 =(IIIcH), то данное соединение известно как Цефотиам,
если R 18 =(IIIcE), R 19 =Н, то данное соединение известно как Цефтизоксим,
если R 18 =(IIIcF), R 19 =(IIIcN), то данное соединение известно как Цефазолин,
если R 18 =(IIIcG), R 19 =(IIIcM), то данное соединение известно как Цефоранид,
если R 18 =(IIIcA), R 19 =(IIIcL), то данное соединение известно как Цефминокс,
если R 19 =(IIIcB), R 19 =СН 3 СООСН 2 -, то данное соединение известно как Цефалоспорин С.
если R 20 =(IVaF) и R 21 =Н, то данное соединение известно как Амдиноциллин,
если R 20 =(IVaF) и R 21 =(IIIaF) при Т 2 =трет-бутил, то данное соединение известно как Амдиноциллин Пивоксил,
если R 20 =(IVaA) и R 21 =Н, то данное соединение известно как Амоксициллин,
если R 20 =(IVaB) и R 21 =Н, то данное соединение известно как Ампициллин,
если R 20 =(IVaM) и R 21 =Н, то данное соединение известно как Апалциллин,
если R 20 =(IVaG) и R 21 =H, то данное соединение известно как Аспоксициллин,
если R 20 =(IVaB) и R 21 =-СН(СН 3 )ОСООС 2 Н 5 , то данное соединение известно как Бакампициллин,
если R 20 =(IVaE) и R 21 =H, то данное соединение известно как Циклациллин,
если R 20 =(IVaC) и R 21 =H, то данное соединение известно как Эпициллин,
если R 20 =(IVaC) и R 21 =H, то данное соединение известно как Гетациллин,
если R 20 =(IVaC) и R 21 =(IVaS), то данное соединение известно как Ленампициллин,
если R 20 =(IVa) и R 21 =H, то данное соединение известно как Мезлоциллин,
если R 20 =(IVaD) и R 21 =(IVaR), то данное соединение известно как Пенетамат гидроиодид,
если R 20 =(IVaP) и R 21 =H, то данное соединение известно как Пенициллин N,
если R 20 =(IVaB) и R 21 =(IIIaF) при Т 2 =трет-бутил, то данное соединение известно как Пивампициллин,
если R 20 =(IVaN) и R 21 =H, то данное соединение известно как Хинациллин,
если R 20 =(IVaB) и R 21 =(IVaU), то данное соединение известно как Султамициллин,
если R 20 =(IVaB) и R 21 =(IVaT), то данное соединение известно как Талампициллин.
если R 22 =СН 3 , R 23 =(IVbA), то данное соединение известно как Меропенем,
если R 22 =Н, R 23 =(IVbC), то данное соединение известно как Панипенем,
если R 22 =Н, R 23 =(IVbD), то данное соединение известно как Имипенем.
если R 33 =СН 3 , R 34 =СН 3 , R 35 =Н, R 36 =СН 3 , то данное соединение известно как Азтреонам,
если R 33 =Н, R 34 =Н, R 35 =-CH 2 OCONH 2 , R 36 =Н, то данное соединение известно как Карумонам.
если R 24 =Br, то данное соединение известно как Бродимоприм,
если R 24 =ОСН 3 , то данное соединение известно как Триметоприм,
если R 24 =СН 3 ОСН 2 СН 2 O-, то данное соединение известно как Тетроксоприм.
если R 25 =(VID), то данное соединение известно как Фуралтадон,
если R 25 =(VIC), то данное соединение известно как Фуразолиум хлорид,
если R 25 =(VIE), то данное соединение известно как Нифурфолин,
если R 25 =(VIA), то данное соединение известно как Нифурпиринол,
если R 25 =(VIB), то данное соединение известно как Нифурпразин.
если R 26 =Н, то данное соединение известно как Сульфаниламид,
если R 26 =бензоил, то данное соединение известно как Сульфабензамид,
если R 26 =ацетил, то данное соединение известно как Сульфацетамид,
если R 26 =3-метил-2-бутеноил, то данное соединение известно как Сульфадикрамид,
если R 26 =карбамоил, то данное соединение известно как Сульфанилмочевина,
если R 26 =NH 2 C(S)-, то данное соединение известно как Сульфатиомочевина,
если R 26 =2-пиридинил, то данное соединение известно как Сульфапиридин,
если R 26 =пиразинил, то данное соединение известно как Сульфапиразин,
если R 26 =2-пиримидинил, то данное соединение известно как Сульфадиазин,
если R 26 =2-тиазолил, то данное соединение известно как Сульфатиазол,
если R 26 =салицил-4-ил, то данное соединение известно как 4-сульфаниламидосалициловая кислота,
если R 26 =6-хлорпиридазинил-3-ил, то данное соединение известно как Сульфахлорпиридазин,
если R 26 =1-этил-1,2-дигидро-2-оксопиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфацитин,
если R 26 =5,6-диметоксипиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфадоксин,
если R 26 =2,6-диметоксипиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфадиметоксин,
если R 26 =4-метилпиримидин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфамеразин,
если R 26 =5-метоксипиримидин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаметер,
если R 26 =4,6-диметилпиримидин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаметазин,
если R 26 =6-метокси-2-метилпиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфаметомидин,
если R 26 =5-метилпиримидин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаперин,
если R 26 =2,6-диметилпиримидин-4-ил, то данное соединение известно как Сульфизомидин,
если R 26 =3-метоксипиразин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфален,
если R 26 =6-метоксипиридазин-3-ил, то данное соединение известно как Сульфаметоксипиридазин,
если R 26 =4,6-диэтил-1,3,5-триазин-2-ил, то данное соединение известно как Сульфасимазин,
если R 26 =5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаэтидол,
если R 26 =5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаметизол,
если R 26 =4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил, то данное соединение известно как Сульфаметрол,
если R 26 =4-метилтиазол-2-ил, то данное соединение известно как Сульфаметилтиазол,
если R 26 =3-метилизотиазол-5-ил, то данное соединение известно как Сульфазомизол,
если R 26 =4,5-диметилоксазол-2-ил, то данное соединение известно как Сульфамоксол,
если R 26 =3,4-диметилизоксазол-5-ил, то данное соединение известно как Сульфизоксазол,
если R 26 =4,5-диметил-2-оксазолиламиноиминометил, то данное соединение известно как Сульфагуанол,
если R 26 =5-метилизоксазол-3-ил, то данное соединение известно как Сульфаметоксазол,
если R 26 =1-фенил-1Н-пиразол-5-ил, то данное соединение известно как Сульфафеназол,
если R 26 =4-метиламиносульфонилфенил, то данное соединение известно как 4'-(метилсульфамоил)сульфаниланилид,
если R 26 =4-аминосульфонилфенил, то данное соединение известно как N 4 -сульфанилилсульфаниламид,
если R 26 =3,4-диметилбензоил, то данное соединение известно как N-сульфанил-3,4-ксиламид,
если R 26 =4-изопропоксибензоил, то данное соединение известно как Сульфапроксилин.
если R 27 =H, R 28 =2,4-диамино-6-карбоксифенил, то данное соединение известно как Сульфахризоидин,
если R 27 =H, R 28 =2,4-диаминофенил, то данное соединение известно как Сульфамидохризоидин,
если R 27 =4,6-диметилпиримидин-2-ил, R 28 =3-карбокси-4-гидроксифенил, то данное соединение известно как Салазосульфадимидин.
если R 29 =ОН, R 30 =СООН, то данное соединение известно как n-Аминосалициловая кислота,
если R 29 =ОН, R 30 =гидразинкарбонил, то данное соединение известно как n-Аминосалицилгидразид,
если R 29 =ОН, R 30 =феноксикарбонил, то данное соединение известно как Фениламиносалицилат,
если R 29 =ОН, R 30= 4-(амино)фенилсульфинил, то данное соединение известно как 4,4'-Сульфинилдианилин.
если R 31 =амино, R 32 =4-(гидроксиэтиламино)фенил, то данное соединение известно как 2-n-Сульфанилиланилиноэтанол,
если R 31 =амино, R 32 =-N=C(NH 2 ) 2 , то данное соединение известно как Сульфагуанидин,
если R 31 =NH 2 -CH 2 -, R 32 =амино, то данное соединение известно как Мафенид,
если R 31 =бензиламино, R 32 =амино, то данное соединение известно как Бензилсульфамид,
если R 31 =амино, R 32 =4-(карбоксиметиламино)фенил, то данное соединение известно как Ацедиасульфон,
если R 31 =амино, R 32 =4-аминофенил, то данное соединение известно как Дапсон,
если R 31 =амино, R 32 =4-(карбоксипропиониламино)фенил, то данное соединение известно как Сукцисульфон,
если R 31 =амино, R 32 =4-аминометилфенил, то данное соединение известно как n-Сульфанилилбензиламин,
если R 31 =амино, R 32 =2-аминотиазол-5-ил, то данное соединение известно как Тиазолсульфон.
если R 32 =С 2 Н 5 , R 33 =амино, М=S, то данное соединение известно как Этионамид,
если R 32 =Н, R 33 =-NH-NH 2 , М=О, то данное соединение известно как Изониазид,
если R 32 =С 3 Н 7 , R 33 =амино, М=S, то данное соединение известно как Протионамид,
если R 32 =Н, R 33 =(XIA), М=О, то данное соединение известно как Сульфониазид,
если R 32 =Н, R 33 =(XIB), М=О, то данное соединение известно как Веразид,
если R 32 =Н, R 33 =(XIC), М=О, то данное соединение известно как Опиниазид,
если R 32 =Н, R 33 =(XID), М=О, то данное соединение известно как Салиназид,
если R 52 =Н, R 53 =(XIE), М=О, то данное соединение известно как Фуроназид,
если R 32 =Н, R 33 =(XIF), М=О, то данное соединение известно как Гликониазид.
если R 37 =Cl, то данное соединение известно как Клиндамицин,
если R 37 =ОН, то данное соединение известно как Линкомицин.
если R 38 =ацетил, R 39 =изовалерил, R 40 =Н, R 41 =Н, то данное соединение известно как Джозамицин,
если R 38 =пропионил, R 39 =пропионил, R 40 =Н, R 41 =Н, то данное соединение известно как Мидекамицин A 1 ,
если R 38 =Н, R 39 =бутирил, R 40 =пропионил, R 41 =Н, то данное соединение известно как Рокитамицин,
если R 38 =Н, R 39 =Н, R 40 =Н, R 41 =(XIIIaB), то данное соединение известно как Спирамицин I,
если R 38 =ацетил, R 39 =Н, R 40 =Н, R 41 =(XIIIaB), то данное соединение известно как Спирамицин II,
если Р 38 =пропионил, Р 39 =Н, R 40 =Н, R 41 =(XIIIaB), то данное соединение известно как Спирамицин III,
если R 38 =Н, R 39 =изовалерил, R 40 =Н, R 41 =Н, то данное соединение известно как Лейкомицин.
если R 47 =Н, R 48 =Н, W=-N(СН 3 )СН 2 -, то данное соединение известно как Азитромицин,
если R 47 =СН 3 , R 48 =Н, W=карбонил, то данное соединение известно как Кларитромицин,
если R 47 =Н, R 48 =Н, W=карбонил, то данное соединение известно как Эритромицин,
если R 47 =Н, R 48 и W вместе образуют (XIIIbA), то данное соединение известно как Диритромицин.
если R 42 =ОН, R 43 =(S)-4-амино-2-гидроксибутирил, R 44 =ОН, R 45 =ОН, то данное соединение известно как Амикацин,
если R 42 =амино, R 43 =(R)-4-амино-2-гидроксибутирил, R 44 =Н, R 45 =Н, то данное соединение известно как Арбекацин,
если R 42 =амино, R 43 =Н, R 44 =Н, R 45 =Н, то данное соединение известно как Дибекацин,
если R 42 =амино, R 43 =Н, R 44 =ОН, R 45 =Н, то данное соединение известно как Тобрамицин.
если R 46 =-СН 2 OH, то данное соединение известно как Дигидрострептомицин,
если R 46 =-СНО, то данное соединение известно как Стрептомицин.
если R 49 =СН 3 , то данное соединение известно как Спектиномицин,
если R 49 =С 4 Н 9 , то данное соединение известно как Троспектомицин.
если R 50 =Н, R 51 =(XIVdA), то данное соединение известно как Микрономицин,
если R 50 =С 2 Н 5 , R 51 =3-амино-6-аминометил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил, то данное соединение известно как Нетилмицин,
если R 50 =Н, R 51 =3-амино-6-аминометил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил, то данное соединение известно как Сизомицин.
если R 50 =амино, R 51 =(XIVeA), то данное соединение известно как Неомицин,
если R 60 =ОН, R 61 =(XIVeB), то данное соединение известно как Паромицин,
если R 60 =амино, R 61 =Н, то данное соединение известно как Рибостамицин.
если R 54 =СН 3 , то данное соединение известно как Рифампин,
если R 54 =циклопентил, то данное соединение известно как Рифапентин.
если Xb=N, R 55 =Н, R 56 =ОН, R 57 =P-D-рибофуранозил, то данное соединение известно как Инозин,
если Xb=N, R 55 =амино, R0=Н, R 57 =4-ацетокси-3-ацетоксиметил-1-бутил, то данное соединение известно как Фамцикловир,
если Xb=С, R 55 =Н, R 56 =амино, R 57 =P-D-рибофуранозил, то данное соединение известно как Туберцидин.
если R 58 =Н, R 59 = -D-2,3-дезоксирибофуранозил, то данное соединение известно как Диданозин,
если R 58 =амино, R 59 =CH 2 OCH 2 CH 2 OH, то данное соединение известно как Ацикловир,
если R 58 =амино, R 59 =СН 2 OCH 2 СН 2 OCOCH(NH 2 )СН(СН 3 ) 2 , то данное соединение известно как Валацикловир,
если R 58 =амино, R 59 =СН 2 OCH(СН 2 OH)СН 2 OH, то данное соединение известно как Ганцикловир.
Предпочтительными являются следующие соединения:
если R 1 =Н, R 2 =OH, R 3 =СН 3 , R 4 =ОН, R 5 =Н, то данное соединение известно как Доксициклин,
если R 1 =Н, R 2 =ОН, R 3 =Н, R 4 =ОН, R 5 =Н, то данное соединение известно как Окситетрациклин,
если R 1 =Н, R 2 =ОН, R 3 =СН 3 , R 4 =Н, R 5 =Н, то данное соединение известно как Тетрациклин.
если R 6 =циклопропил, R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=Н, R 10 =Н, Х=Y=С, то данное соединение известно как Ципрофлоксацин,
если R 6 =C 2 H 5 , R 7 =Н, R 8 =Н, R 9 =СН 3 , R 10 представляет собой свободную валентность, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Налидиксовая кислота,
если R 6 =C 2 H 5 , R 7 =H, R 8 =F, R 9 =(IIA) при M=H, R 10 =H, X=Y=С, то данное соединение известно как Норфлоксацин,
если R 6 вместе с R 10 образуют бивалентный радикал (IIN), R 7 =Н, R 8 =F, R 9 =(IIA) при М=СН 3 , Х=Y=С, то данное соединение известно как Офлоксацин.
если R 11 =Н, R 12 =Cl, R 13 =амино, R 14 =фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефаклор,
если R 11 =Н, R 12 =СН 3 , R 13 =амино, R 14 =фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефалексин,
если R 11 =Н, R 12 =(IIIaC), R 13 =ОН, R 14 =фенил, Z=S, то данное соединение известно как Цефамандол.
если R 15 =COOH, R 16 =этенил, R 17 =-OCH 2 0COOH, Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефиксим,
если P 15 =(СН 3 ) 2 СНОСООСН(СН 3 )ОСО-, R 16 =C 2 H 5 , R 17 =-ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефподоксим Проксетил,
если R 15 =COOH, R 16 =(IIIbF), R 17 =-ОСН 3 , Х=N, Y=С, то данное соединение известно как Цефодизим.
если R 18 =(IIIcF), R 19 =(IIIcN), то данное соединение известно как Цефазолин.
если R 20 =(IVaA) и R 21 =Н, то данное соединение известно как Амоксициллин,
если R 20 =(IVaB) и R 21 =Н, то данное соединение известно как Ампициллин,
если R 20 =(IVaM) и R 21 =Н, то данное соединение известно как Апалциллин.
если R 22 =Н, R 23 =(IVbD), то данное соединение известно как Имипенем.
если R 33 =СН 3 , R 34 =СН 3 , R 35 =Н, R 36 =СН 3 , то данное соединение известно как Азтреонам.
если R 24 =ОСН 3 , то данное соединение известно как Триметоприм.
если R 25 =(VIE), то данное соединение известно как Нифурфолин.
если R 26 =5-метилизоксазол-3-ил, то данное соединение известно как Сульфаметоксазол.
если R 31 =амино, R 32 =4-аминофенил, то данное соединение известно как Дапсон.
если R 52 =С 2 Н 5 , R 53 =амино, М=S, то данное соединение известно как Этионамид,
если R 52 =Н, R 53 =-NH-NH 2 , М=О, то данное соединение известно как Изониазид.
если R 47 =Н, R 48 =Н, W=-N(СН 3 )СН 2 -, то данное соединение известно как Азитромицин,
если R 47 =Н, R 48 =Н, W=карбонил, то данное соединение известно как Эритромицин,
если R 47 =СН 3 , R 48 =Н, W=карбонил, то данное соединение известно как Кларитромицин.
если R 42 =ОН, R 43 =(S)-4-амино-2-гидроксибутирил, R 44 =ОН, R 45 =ОН, то данное соединение известно как Амикацин,
если R 42 =амино, R 43 =Н, R 44 =ОН, R 45 =Н, то данное соединение известно как Тобрамицин.
если R 46 =-СНО, то данное соединение известно как Стрептомицин.
если R 49 =СН 3 , то данное соединение известно как Спектиномицин.
если R 50 =C 2 H 5 , R 51 =3-амино-6-аминометил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил, то данное соединение известно как Нетилмицин.
если R 60 = амино, R 61 (XIVeA), то данное соединение известно как Неомицин.
если R 60 =СН 3 , то данное соединение известно как Рифампин.
если Xb=N, R 55 =Н, R 56 =ОН, R 57 = -D-рибофуранозил, то данное соединение известно как Инозин,
если Xb=N, R 55 =амино, R 56 =Н, R 57 =4-ацетокси-3-ацетоксиметил-1-бутил, то данное соединение известно как Фамцикловир.
если R 58 =Н, R 59 = -D-2,3-дезоксирибофуранозил, то данное соединение известно как Диданозин,
если R 58 =амино, R 39 =CH 2 OCH 2 CH 2 OH, то данное соединение известно как Ацикловир,
если R 58 =амино, R 59 =СН 2 OCH 2 СН 2 OCOCH(NH 2 )СН(СН 3 ) 2 , то данное соединение известно как Валацикловир,
если R 58 =амино, R 59 =CH 2 OCH(CH 2 OH)CH 2 OH, то данное соединение известно как Ганцикловир.
O-2-амино-2-дезокси- -D-глюкопиранозил-(1 4)-O-[3-дезокси-3-(метиламино) - -D-ксилопиранозил-(1 6)]-2-дезокси-D-стрептамин (Гентамицин А), (S)-2-амино-5-[(аминоиминометил)амино]пентановая кислота (Аргинин), (+)-2,2'-(этилендиимино)ди-1-бутанол (Этамбутол), 1-аминоадамантан (Амантадин), 2',3'-дидезоксицитидин (Зальцитабин), Пиразинамид, Морфазинамид, Тейкопланин, Ванкомицин, Метронидазол.
Следующим объектом изобретения являются нитратные соли соединений, являющихся антимикробными, предпочтительно антивирусными, противогрибковыми и антибактериальными агентами, или фармацевтические композиции на их основе, для приготовления лекарственных средств за исключением нитратных солей Эритромицина, Изониазида, Пиразинамида, Метронидазола, Ацикловира.
В настоящем изобретении могут быть также использованы нитратные соли соответствующих нитроксипроизводных вышеперечисленных антимикробных агентов. Эти нитроксипроизводные характеризуются тем, что их молекулы содержат один или более, предпочтительно один заместитель, имеющий общую формулу (I-N)
р равно 1 или 0;
В=-Т В -Y-Т BI -, где Т B и T BI одинаковы или различны; Т В является химической функциональной группой, ковалентно связанной с химической или реакционноспособной функциональной группой молекулы лекарственного вещества, и представляет собой (СО) или X, где Х=О, S, NH, при условии, что Х=(СО), если вступающей в реакцию функциональной группой лекарственного вещества является ОН, или NH 2 , или SH; Т В представляет собой X, если вступающей в реакцию функциональной группой лекарственного вещества является карбоксильная группа;
T BI =(CO) tx или (X) txx , где tx и txx равны 0 или 1, при условии, что tx=1, если txx=0, и tx=0, если txx=1; Х такой, как указано выше;
Y является бивалентной связующей мостиковой группой, выбранной из следующих структур:
nIX является целым числом от 0 до 3, предпочтительно 1;
nIIX является целым числом от 0 до 3, предпочтительно 1;
R TIX , R TIIX , R TIX' , R TIIX' одинаковы или различны, и представляют собой Н, линейный или разветвленный C 1 -C 4 алкил; предпочтительно R TIX , R TIIX , R TIX' , R TIIX' представляют собой Н.
Y 3 представляет собой кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, способный к солеобразованию; предпочтительно Y представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и состоит из 5 или 6 атомов.
- Алкиленовая группа R', где R' представляет собой линейный или разветвленный C 1 -C 20 алкил, предпочтительно С 2 -С 6 алкил, необязательно замещенный одной или более следующих групп: -NHCOR 3Y , где R 3Y представляет собой линейный или разветвленный C 1 -С 5 алкил, -NH 2 , -ОН;
- Циклоалкиленовое кольцо C 5 -C 7 , необязательно замещенное R' где R' такой, как указано выше, причем один или более атомов С циклоалкиленового кольца могут быть замещены на гетероатомы;
где n3 является целым числом от 0 до 3, и n3' является целым числом от 1 до 3;
где n3 и n3' принимают вышеуказанные значения;
R 4Y представляет собой ОН, Н, алкокси R 5Y O-, где R 5Y представляет собой линейный, или разветвленный, или циклический C 1 -С 10 алкил, предпочтительно R 5Y представляет собой метил;
R 2Y представляет собой линейный или разветвленный С 2 -С 10 алкенилен, содержащий одну или более двойных связей, предпочтительно Rzy представляет собой этениленовую группу (-СН=СН-);
где R 1f =Н, СН 3 , a nf является целым числом от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 4;
W, имеющий формулу (I-N), является бивалентным радикалом -T C -Y T -, где:
Т C =(СО), если tx=0, Т C =X, если txx=0;
при условии, что в формуле (I-N), если р=1, Yt отличается от Y, и в бивалентном радикале В:
- Y представляет собой R', такой, как указано выше, имеющий заместитель NHCOR 3Y , предпочтительно R' представляет собой С 2 насыщенный алкил и R 3Y представляет собой СН 3 ; Т В =S; T BI представляет собой -СО-; предпочтительно Y представляет собой -СН 3 -СН(NHCOCH 3 )и В в формуле (I-N) предпочтительно имеет следующую структуру:
- Y является бивалентым радикалом, имеющим формулу (V-Y), где R 4Y представляет собой OR 5Y и R 5Y представляет собой предпочтительно СН 3 , R 2Y представляет собой группу -СН=СН-; предпочтительно Y имеет следующую формулу:
Предпочтительно Y 3 в формуле (II-N) выбран из следующих бивалентных радикалов:
Предпочтительно Y 3 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота и имеющее две свободных валентности в следующих положениях: 2,6; 2,3; 2,5.
Предпочтительно Y3 представляет собой Y12 (пиридил), замещенный в положениях 2 и 6.
Y1 (пиразол) может быть 3,5-дизамещенным.
Следующим объектом настоящего изобретения являются нитратные соли нитроксипроизводных вышеперечисленных антимикробных соединений, предпочтительно имеющих антивирусную, противогрибковую и антибактериальную активность, или фармацевтические композиции на их основе для получения лекарственных средств за исключением нитратных солей нитроксипроизводных Эритромицина, Изониазида, Пиразинамида, Метронидазола, Ацикловира, если в формуле (I-N) р=0.
Производные антибактериальных агентов, имеющие в своих молекулах один или более заместителей формулы (I-N), могут быть получены в соответствии с известными методами, известными из уровня техники.
В общем случае, если в молекуле лекарственного вещества или в бивалентном радикале В или W формулы (I-N) содержится более чем одна реакционноспособная группа СООН и/или НХ, где Х такой, как указано выше, указанные реакционноспособные группы должны быть защищены перед проведением реакции при помощи методов, известных из уровня техники; например, как описано в публикации Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Ацилгалогениды получают в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники, например при помощи тионилили оксалилхлорида, Р III или P V галогенидов, проводя реакцию в инертных растворителях, например, таких как толуол, хлороформ, ДМФА и т.д.
1) Если реакционноспособной химической функцией лекарственного вещества является карбоксильная группа и р=0 в формуле (I-N), то соответствующие нитроксипроизводные могут быть получены при помощи следующих методов:
1a) Кислота RCOOH (где R - радикал лекарственного вещества) и галогеноспиртовое производное, имеющее формулу HO-Y-Hal, где Y такой, как указано выше, a Hal является атомом галогена, например, Cl, Br, I, могут быть соединены с образованием сложного эфира, имеющего формулу (1/С), путем обработки дегидратирующим агентом, таким как N,N'-карбонилдиимидазол (CDI), N-гидроксибензотриазол и дициклогексилкарбодиимид (DCC) в присутствии катализатора конденсации, такого как 4-диметиламинопиридин (DMAP), в растворителе, таком как, например, ДМФА, ТГФ, хлороформ и т. д. при температуре в диапазоне от -5°С до 50°С.
1.b) Альтернативным образом кислота RCOOH может быть сначала превращена в соль щелочного металла, например, натриевую или калиевую соль, и затем введена в реакцию с дигалогенпроизводным, имеющим общую формулу Y(Hal) 2 , где Y и Hal такие, как указано выше.
1.c) Альтернативным образом кислота может быть сначала превращена в хлорангидрид, имеющий формулу R-CO-Cl (где R - радикал лекарственного вещества), и затем введена во взаимодействие с галогеноспиртом, имеющим формулу HO-Y-Hal, или диолом, имеющим формулу HO-Y-OH, где Y такой, как указано выше, a Hal является атомом галогена (Cl, Br, I):
1.d) Кислота RCOOH и дигалогенсодержащее соединение, имеющее формулу Hal-Y-Hal, где Y и Hal такие, как указано выше, можно сконденсировать в присутствии основания с образованием сложного эфира, в органических растворителях, инертных в условиях данной реакции, в соответствии со следующей схемой:
1.е) Если соединение, полученное в вышеописанных реакциях, имеет формулу R-COO-Y-Hal, то соответствующие нитроксипроизводные получают путем взаимодействия соединения R-COO-Y-Hal с AgNO 3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, в соответствии со следующей схемой:
1.f) Если соединения, полученные в вышеописанных реакциях, имеют формулу R-COO-Y-OH, гидроксильную группу сначала галогенируют, например, путем реакции с PBr 3 , PCl 5 , SOCl 2 , PPh 3 +I 2 , а затем вводят в реакцию с AgNO 3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран.
2) Если в формуле (I-N) р=0, и свободная валентность группы R занята гидроксильной группой, то методы синтеза соответствующих нитроксипроизводных являются следующими:
2.а) Лекарственное вещество формулы R-OH и галогенкислота формулы Hal-Y-COOH или гидроксикислота формулы HO-Y-COOH, где Y и Hal такие, как указано выше, могут сочетаться в соответствии с реакциями, известными из уровня техники, что приводит к эфирам формул (2/А) или (2/В), в соответствии со следующими схемами:
2.b) Если соединения, полученные в вышеописанных реакциях, имеют формулу R-OCO-Y-Hal или R-OCO-Y-OH, то их нитроксипроизводные получают так, как это описано в разделах 1.f и 1.е соответственно.
3. Если в формуле (I-N) р=1, и реакционноспособной группой в молекуле лекарственного вещества является карбоксильная группа, методы синтеза для получения соответствующих нитроксипроизводных являются следующими:
3.а) Кислота формулы RCOOH может быть сначала превращена в хлорангидрид формулы R-CO-Cl (где R является радикалом лекарственного вещества), а затем введена в реакцию с соединением формулы HX-Y-COOH в соответствии с методами, известными из уровня техники, что приводит к получению соединения формулы R-CO-X-Y-COOH, которое превращают в соответствующую натриевую соль и затем вводят во взаимодействие с соединением формулы Hal-Y T -R 8Y , где Hal и Y T такие, как указано выше, a R 8Y представляет собой Cl, Br, иод, ОН:
Если RgY=ОН, то соединение формулы (3.А') галогенируют так, как описано выше в разделе 1.f); если R 8Y =Hal, то соединение формулы (3.А') вводят в реакцию с AgNO 3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран.
3.b) Если Y T является линейным С 4 алкиленом, то кислоту формулы (3.А) вводят в реакцию с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как CBr 4 или N-бромсукцинимид, в тетрагидрофуране, непосредственно получая соединение формулы (3.А'), где RgY=Br, и указанное соединение затем превращают в соответствующее нитроксипроизводное, как это описано в разделе I.e.
4) Если в формуле (I-N) р=1, и реакционноспособной группой антибактериального лекарственного вещества является гидроксильная группа, методы синтеза для получения соответствующих нитроксипроизводных являются следующими:
4.а) Лекарственное вещество формулы R-OH и галогенангидрид формулы HX-Y-COHal, где Y и Hal такие, как указано выше, могут сочетаться в соответствии с методами, известными из уровня техники, что приводит к получению эфира формулы R-O-CO-Y-XH (4/А), который затем вводят в реакцию с соединением формулы R 8Y -Y T -COHal, где R 8Y и Y T такие, как указано выше.
4.b) Альтернативным образом, лекарственное вещество R-OH вводят во взаимодействие с соединением формулы HX-Y-COOH, где Х и Y такие, как указано выше, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, как это описано в разделе 1.а, получая соединение формулы R-O-CO-Y-XH, которое затем вводят в реакцию с соединением формулы R 8Y -Y T -COCl, где R 8Y и Y T такие, как указано выше, что приводит в итоге к следующему соединению: .
Если R 8Y =ОН, то соединение, соответствующее формуле (4/В) или (4а'), галогенируют, как описано выше в разделе 1.f; если R 8 =Hal, то соединение формулы (4/В) вводят в реакцию с AgNO 3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран. Нитроксипроизводные антибактериального агента могут быть также получены в соответствии с методами синтеза, описанными в WO 95/30641, включенного сюда в качестве ссылки.
В качестве солей или композиций на их основе по настоящему изобретению также могут быть использованы один или более изомеров вышеописанных антимикробных соединений, включая, если возможно, оптические изомеры.
Нитратные соли по настоящему изобретению содержат как минимум один моль нитрат-иона на моль соединения. Предпочтительно соотношение числа молей нитрат-иона и числа молей предшественника составляет один к одному. Соли, имеющие более высокое молярное отношение, получают, если в молекуле присутствует большее число аминогрупп, достаточно основных для того, чтобы образовывать соли.
Соли по настоящему изобретению могут быть включены в сответствующие фармацевтические композиции в соотвествии с методиками, хорошо известными из уровня техники, наряду с обычными наполнителями; смотри, например, "Remington's Pharmaceutical Sciences 15aEd."
Предшественники солей, принадлежащие к вышеуказанным классам, получают в соответствии с методами, описанными в Merck Index 14a Ed., включенным сюда в качестве ссылки.
Нитратные соли антибактериальных соединений получают в соответствии со следующими методами.
Если соединение, которое подлежит превращению в соль, доступно в виде свободного основания, растворимого в органическом растворителе, который предпочтительно не содержит гидроксильных групп, например, ацетонитриле, этилацетате, тетрагидрофуране и т.п., то соль получают путем растворения этого соединения в растворителе до концентрации, предпочтительно равной или превышающей 10% (мас./об.), добавления концентрированной азотной кислоты в количестве, соответствующем числу молей способных к солеобразованию аминогрупп, присутствующих в соединении. Азотную кислоту предпочтительно растворяют в том же растворителе. Предпочтительно во время или после добавления температура раствора поддерживается в диапазоне 0°С - 20°С. Обычно продукт выделяют путем фильтрации и промывают растворителем.
В случае, если в указанных растворителях соединение является слаборастворимым или доступно в форме слаборастворимой соли, могут быть использованы соответствующие смеси с растворителями, содержащими гидроксильную группу. Примеры таких растворителей - метанол, этанол и вода. Осаждение нитратной соли может быть ускорено путем разбавления смеси, полученной в результате добавления азотной кислоты, аполярным растворителем.
Если исходное соединение является гидрохлоридом, возможно получение нитратной соли путем непосредственного добавления нитрата серебра к раствору соединения. После отфильтровывания хлорида серебра раствор концентрируют и охлаждают для выделения нитратной соли.
Если исходное соединение является солью, то соответствующее основание может быть получено путем обработки насыщенным раствором бикарбоната или карбоната натрия или калия или разбавленным раствором гидроксида калия или натрия. Основание затем экстрагируют подходящим органическим растворителем (например, галогенированными растворителями, сложными эфирами, простыми эфирами), а затем высушивают. Органический растворитель упаривают и далее обрабатывают в соответствии с вышеописанными препаративными методами, начиная с растворения основания в ацетонитриле или в другом вышеуказанном растворителе.
Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для системного применения, например, они могут вводиться через рот в составе лекарственных форм, известных из уровня техники, таких, например, как таблетки или капсулы, или парентеральным путем, например, внутривенно или внутримышечно в виде стерильных апирогенных физиологических растворов, к которым необязательно добавляют другие наполнители, известные из уровня техники.
Возможно использование нитратных солей по настоящему изобретению для местного нанесения, в форме гелей или кремов, или аэрозолей (путем ингаляции).
Как было указано, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для терапии тех же самых патологий, для лечения которых используются их антимикробные агенты-предшественники. Однако поскольку продукты настоящего изобретения обладают повышенной активностью, они могут быть использованы даже в пониженных дозах. В этом состоит их преимущество, которое позволяет избегать побочных эффектов, упоминавшихся выше для их предшественников.
Следующие примеры приводятся только с целью иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают последнее.
Получение нитратной соли Цефалексина
К раствору Цефалексина гидрохлорида (3 г, 13,02 ммоль) в смеси ацетонитрила (150 мл) и тетрагидрофурана (150 мл) добавляют нитрат серебра (2,22 г, 13,06 ммоль) без доступа света. Перемешивают раствор в течение 30 минут при комнатной температуре, затем отфильтровывают хлорид серебра и концентрируют раствор при пониженном давлении до половины исходного объема. Добавляют этиловый эфир (100 мл), охлаждают смесь до 5°С, а затем отфильтровывают выпавший осадок. После высушивания получают 4,3 г нитратной соли Цефалексина в виде аморфного твердого вещества. Выход 80%. Элементный анализ для C 16 H 18 N 4 O 7 S:
Рассчитано, %:С 46,83; Н 4,42;N 13,65; S 7,81Найдено, %: С 46,81;Н 4,44;N 13,63; S 7,80
Получение нитратной соли Клиндамицина
Соединение получают из Клиндамицина гидрохлорида (3 г, 6,5 ммоль) путем растворения последнего в этаноле (100 мл) и последующего добавления нитрата серебра (1,12 г, 6,59 ммоль). Дальнейшая процедура описана в Примере 1. Получают нитратную соль Клиндамицина в виде аморфного твердого вещества. Выход 70%. Элементный анализ для С 18 Н 34 ClN 3 О 8 S:
Рассчитано, %:С 44,30; Н 7,02;Cl 7,26; N 8,61;S 6,57 Найдено, %:С 44,32; Н 7,03;Cl 7,23;N 8,62;S 6,55
Получение нитратной соли Амоксициллина
Соединение получают из Амоксициллина гидрохлорида (2 г, 4,98 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрила (80 мл) и тетрагидрофурана (80 мл) с последующим добавлением нитрата серебра (0,850 г, 5,0 ммоль). Дальнейшая процедура описана в Примере 1. Получают нитрат Амоксициллина в виде аморфного твердого вещества. Выход 78%.
Элементный анализ для C 16 H 20 N 4 O 8 S:
Рассчитано, %:С 44,86; Н 4,71;N 13,08; S 7,48Найдено, %: С 44,89;Н 4,74;N 13,11; S 7,45
Получение нитратной соли Тетрациклина
Соединение получают из Тетрациклина гидрохлорида (2 г, 4,16 ммоль) путем растворения последнего в метаноле (100 мл) с последующим добавлением нитрата серебра (0,71 г, 4,17 ммоль). Дальнейшая процедура описана в Примере 1. Получают нитратную соль Тетрациклина в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%. Элементный анализ для C 22 H 25 N 3 O 11 :
Рассчитано, %:С 52,07; Н 4,97;N 8,28 Найдено, %:С 52,05; Н 4,99;N 8,30
Получение нитратной соли Кларитромицина
К раствору Кларитромицина (2 г, 2,67 ммоль) в смеси ацетонитрила (50 мл) и хлороформа (80 мл), охлажденному до 0°С, добавляют раствор 65% HNO 3 (0,2 мл) в ацетонитриле (5 мл). После добавления охлаждение убирают и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (50 мл) и затем добавляют этиловый эфир (50 мл). Охлаждают смесь до 5°С и отфильтровывают выпавший осадок. После высушивания получают 1,83 г (2,26 ммоль) нитратной соли Кларитромицина в виде аморфного твердого вещества. Выход 80%.
Элементный анализ для C 38 H 78 N 2 O 16 :
Рассчитано, %:С 56,28; Н 8,70;N 3,45 Найдено, %:С 56,25; Н 8,72;N 3,46
Получение нитратной соли Ципрофлоксацина
К суспензии Ципрофлоксацина гидрохлорида (2 г, 5,4 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляют триэтиламин (0,9 мл, 6,5 ммоль). Перемешивают раствор в течение 30 минут. Промывают раствор водой (100 мл), высушивают органический слой сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме, получая соответствующее основание Ципрофлоксацина (1,03 г). Растворяют вещество в смеси ацетонитрил (60 мл) / тетрагидрофуран (50 мл), охлаждают раствор на ледяной бане и затем обрабатывают раствором 65% HNO 3 (0,220 мл) в ацетонитриле (5 мл). Перемешивают раствор на холоде в течение 30 минут, после чего добавляют этиловый эфир. Отфильтровывают выпавший твердый осадок, промывают его эфиром и высушивают в вакууме. Получают 1,2 г нитратной соли Ципрофлоксацина в виде аморфного твердого вещества. Выход 45%.
Элементный анализ для С 17 Н 19 N 4 O 6 Р:
Рассчитано, %:С 51,78; Н 4,86;N 14,21; F 4,82Найдено, %: С 51,75;Н 4,84;N 14,25; F 4,80
Получение нитратной соли Сульфаметоксазола
Соединение получают из Сульфаметоксазола (2 г, 7,9 ммоль) путем растворения последнего в метаноле (100 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO 3 (0,500 мл) в ацетонитриле (5 мл) в соответствии с процедурой, описанной в Примере 5. Получают нитрат Сульфаметоксазола в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%.
Элементный анализ для С 10 Н 12 N 4 O 6 S:
Рассчитано, %:С 37,97; Н 3,82;N 17,71; S 10,15Найдено, %: С 37,99;Н 3,83;N 17,73; S 10,13
Получение нитратной соли Триметоприма
Соединение получают из Триметоприма (1,5 г, 5,17 ммоль) путем растворения последнего в хлороформе (80 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO 3 (0,360 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитратную соль Триметоприма в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%.
Элементный анализ для C 14 H 19 N 5 O 6 :
Рассчитано, %:С 47,59; Н 5,42;N 19,82 Найдено, %:С 47,57; Н 5,44;N 19,83
Получение нитратной соли Пиразинамида
Соединение получают из Пиразинамида (2 г, 16,24 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (30 мл) / тетрагидрофуран (30 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO 3 (1,2 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитратную соль Пиразинамида в виде аморфного твердого вещества. Выход 74%.
Элементный анализ для C 5 H 6 N 4 O 4 :
Рассчитано, %:С 32,27; Н 3,25;N 30,10 Найдено, %:С 32,29; Н 3,24;N 30,13
Получение нитратной соли Нифурфолина
Соединение получают из Нифурфолина (1 г, 2,96 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (20 мл) / тетрагидрофуран (20 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO 3 (0,210 мл) в ацетонитриле (3 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитрат Нифурфолина в виде аморфного твердого вещества. Выход 55%.
Элементный анализ для С 13 Н 16 N 6 O 9 :
Рассчитано, %:С 39,01; Н 4,03;N 20,99 Найдено, %:С 39,03; Н 4,05;N 21,01
Получение нитратной соли Ацикловира
Соединение получают из Ацикловира (1 г, 4,44 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (20 мл) / тетрагидрофуран (20 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO 3 (0,310 мл) в ацетонитриле (3 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитратную соль Ацикловира в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%.
Элементный анализ для С 8 Н 12 N 6 О 6 :
Рассчитано, %:С 33,34; Н 4,20;N 29,17 Найдено, %:С 33,31; Н 4,22;N 29,19
Получение нитратной соли Метронидазола
Соединение получают из Метронидазола (1 г, 5,84 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (15 мл) / тетрагидрофуран (10 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO 3 (0,410 мл) в ацетонитриле (3 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитратную соль Метронидазола в виде аморфного твердого вещества. Выход 70%.
Элементный анализ для С 6 Н 10 N 4 O 6 :
Рассчитано, %:С 30,77; Н 4,30;N 24,03 Найдено, %:С 30,74; Н 4,28;N 24,01
Получение нитратной соли Эритромицина
Соединение получают из Эритромицина (2 г, 2,72 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (20 мл) / хлороформ (30 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO 3 (0,200 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитрат Эритромицина в виде аморфного твердого вещества. Выход 83%. Элементный анализ:
Рассчитано, %:С 55,76; Н 8,59;N 3,51 Найдено, %:С 55,79; Н 8,60;N 3,53
Получение нитратной соли Цефазолина
Соединение получают из Цефазолина (1,5 г, 3,3 ммоль) путем растворения последнего в метаноле (50 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNO 3 (0,250 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитрат Цефазолина в виде аморфного твердого вещества. Выход 60%.
Элементный анализ для C 14 H 15 N 9 O 7 S 3 :
Рассчитано, %:С 32,49; Н 2,92;N 24,36; S 18,59Найдено, %: С 32,48;Н 2,94;N 24,37; S 18,57
Получение нитратной соли Ампициллина
Соединение получают из Ампициллина (2 г, 5,72 ммоль) путем растворения последнего в смеси ацетонитрил (30 мл) / тетрагидрофуран (20 мл) с последующим добавлением раствора 65% HNOs (0,450 мл) в ацетонитриле (5 мл) и далее следуя процедуре, описанной в Примере 5. Получают нитрат Ампициллина в виде аморфного твердого вещества. Выход 55%.
Элементный анализ для C 16 H 20 N 4 O 7 S:
Рассчитано, %:С 46,60; Н 4,89;N 13,58; S 7,77Найдено, %: С 46,56;Н 5,91;N 13,59; S 7,76
In vitro тест серийных разведении среды для антибактериальных агентов
Оценивали способность нитратных солей антимикробных соединений выступать в роли антагонистов возникновения микробной устойчивости по сравнении с соответствующими предшественниками.
Данную активность определяли при помощи in vitro метода серийных разведении культуральной среды, как это описано в публикации Sahm et al. (S.D. Sahm, J.A. Washington "Antibacterial susceptibility tests: dilution methods" in: Manual of Clinical Microbiology, ed. A. Balows, W.J.Hausler, Jr, K.L. Hermann, H.D. Isenberg, H.J. Shadomy, 1991, American Society for Microbiology). В соответствии с этим методом определяли концентрацию в водном растворе вещества, обладающего антимикробной активностью и способного подавлять рост некоторых бактериальных штаммов. Для предшественника выбирали максимальную концентрацию вещества, при которой еще наблюдается рост микробов в определенных экспериментальных условиях; эту же концентрацию использовали для соответствующей нитратной соли. Растворители и соответствующие растворы для приготовления тестируемых антибиотиков, действующих на штаммы, получали при помощи стандартных процедур, хорошо известных среднему специалисту в данной области (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990 "Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa). При приготовлении культуральной среды также использовали стандартные процедуры, а также САМН-среду (катион-регулируемую среду Мюллера-Хинтона) (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990 "Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. Approved standard M7-A2. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pa).
Процедуру инокуляции проводили по стандартному протоколу при конечной концентрации инокулята 5×10 5 CFU/мл (CFU - колониеобразующая единица). Использовали следующие микроорганизмы:
Escherichia Coli (ATCC25922) и Staphylococcus Aureus (ATCC29213).
Пробирки инкубировали при 35°С в течение 20 часов перед началом считывания. Рост микробов или его отсутствие, свидетельствующие соответственно об устойчивости микробов или об их чувствительности к антимикробному агенту, определяли качественно невооруженным глазом. Результаты тестирования представлены в таблицах 1 и 2. Они свидетельствуют о том, что нитратные соли имеют повышенную активность по сравнению с их предшественниками.
Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
А) Синтез 4-бромбутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору гидрохлорида 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (504,14 мг, 1,3 ммоль) в 1,4-диоксане (2,6 мл) и 2М NaOH (1,3 мл) при перемешивании добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (306 мг, 1,4 ммоль) при 0°С. Перемешивают суспензию в течение 2 часов, затем фильтруют, полученный осадок промывают 1,4-диоксаном и высушивают. В результате получают 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, которую используют без дальнейшей очистки.
К суспензии 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и NaHCO 3 (11 мг, 1,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют 1,4-дибромбутан (1,4 г, 6,5 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, а затем последовательно добавляют воду и этилацетат. После разделения фаз промывают органический слой водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/1 об./об.). Получают 4-бромбутиловый эфир 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (380 мг, 0,65 ммоль) в виде аморфного твердого вещества. Выход 50%.
В) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
К раствору 4-бромбутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (300 мг, 0,51 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляют нитрат серебра (170 мг, 1 ммоль). Кипятят смесь с обратным холодильником в течение 4 часов в темноте. Образующуюся суспензию фильтруют, фильтрат промывают водой (3×8 мл), сушат над сульфатом натрия, а затем упаривают в вакууме. Снятие защиты проводят путем обработки трифторуксусной кислотой (1 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере (N 2 ) в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту удаляют упариванием при пониженном давлении, остаток очищают при помощи хроматографии на слабоосновной ионобменной смоле (Amberlyst® A-21), элюируя этилацетатом. Получают 4-нитроксибутиловый эфир 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в виде аморфного твердого вещества.
1 Н ЯМР (м.д.): 8,25 (1Н, с); 7,85 (1Н, д); 4,52 (2Н, т); 4,5-4,2 (4Н, м); 3,4-2,8 (7Н, м); 1,94-1,83 (4Н, м); 1,48 (3Н, м); 1,06 (3Н, д).
С) Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в CH 2 Cl 2 (2 мл) добавляют 1М HCl-AcOEt (0,5 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель упаривают при пониженном давлении, растворяют остаток в ТГФ (4 мл) и добавляют к раствору нитрат серебра (55 мг, 3,03 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, суспензию фильтруют, полученный осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитратную соль 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (150 мг) в виде аморфного твердого вещества. Выход 88%.
%С %Н%N%F рассчитано:47,46 5,1213,187,15 найдено:47,50 5,1013,10 7,20
Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты
А) Синтез 4-бромбутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору гидрохлорида 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (2,5 г, 7,8 ммоль) и 2М КОН (11,7 мл) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляют при -4°С ди-трет-бутилдикарбонат (1,75 г, 8 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 1 часа при 0°С, затем охлаждающую баню убирают и перемешивают смесь до достижения ею комнатной температуры (примерно 1 час). Добавляют воду (15 мл), смесь охлаждают, фильтруют, выпавший осадок высушивают. Получают 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновую кислоту, которую используют без дальнейшей очистки.
К суспензии 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты и 18-краун-6 (1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекана) в безводном ТГФ (20 мл) добавляют 1,4-дибромбутан (1,4 г, 6,5 ммоль) в инертной атмосфере (N 2 ). Кипятят смесь с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают, а затем последовательно добавляют воду и этилацетат. После разделения фаз промывают органический слой водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/1 об./об.). Получают 4-бромбутиловый эфир 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (380 мг, 0,65 ммоль) в виде аморфного твердого вещества. Выход 66%.
B) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору 4-бромбутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (443,5 мг, 0,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (7 мл) добавляют нитрат серебра (406 мг, 0,8 ммоль). Кипятят смесь в течение 5 часов в инертной атомсфере (N 2 ) в темноте. Образующуюся суспензию фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в CH 2 Cl 2 (10 мл), промывают смесь водой (5×10 мл), а затем высушивают сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении.
Снятие защиты проводят путем обработки трифторуксусной кислотой (1,6 мл) при комнатной температуре, в инертной атмосфере (N 2 ), в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту упаривают при пониженном давлении, остаток очищают при помощи хроматографии на слабоосновной ионобменной смоле (Amberlyst® A-21), элюируя метанолом. Получают 4-нитроксибутиловый эфир 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (306 мг, 0,7 ммоль) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1 Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 7,39 (5Н, д); 7,03 (8Н, д); 5,96 (2Н, с); 4,58 (2Н, м); 4,38 (2Н, м); 4,18 (2Н, м); 3,33 (4Н, м); 3,16 (4Н, м); 1,94-1,83 (4Н, м); 1,8-1,86(4Н, м); 1,35 (3Н, т).
C) Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты
К раствору 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (300 мг, 0,68 ммоль) в СН 2 Cl 2 (5 мл) добавляют 1М HCl-AcOEt (0,8 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре растворитель упаривают при пониженном давлении, растворяют остаток в ТГФ (10 мл) и добавляют к раствору нитрат серебра (120 мг, 0,70 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, суспензию фильтруют, полученный осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитрат 4-нитроксибутилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (300 мг) в виде аморфного твердого вещества. Выход 85%.
%С %Н%N%F рассчитано:48,10 5,2514,023,80 найдено:48,05 5,3014,11 3,75
Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты
А) Синтез 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты.
К суспензии 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (3,31 г, 10 ммоль) в СН 2 Cl 2 (120 мл) добавляют при комнатной температуре триэтиламин (4,21 мл, 30 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,4 г, 30 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 часов. После охлаждения до -5°С суспензию фильтруют, собранный осадок растворяют в CH 2 Cl 2 (200 мл) и образующийся раствор промывают водным 0,3М раствором АсОН (100 мл). Высушивают органическую фазу над сульфатом натрия и упаривают растворитель в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси СН 2 Cl 2 (10 мл) / н-гексан (100 мл), получая 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновую кислоту (3,93 г). Выход 91%. Т.пл. 248-249°С (с разложением).
B) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (5,36 г, 12,43 ммоль) и 4-нитроксибутилового эфира 3-[(3-метокси-4-гидрокси)фенил]-2-пропеновой кислоты (3,78 г, 12,43 ммоль) в CH 2 Cl 2 (100 мл) последовательно добавляют Ph 3 Р (4,89 г, 18,64 ммоль) и DEAP (2,94 мл, 18,64 ммоль). Перемешивают смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, затем упаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью CH 2 Cl 2 /ацетон (30/1 об./об.). Получают 4-нитроксибутиловый эфир 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (3,5 г). Выход 40%.
C) Синтез гидрохлорида 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(N-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (3,5 г) в CH 2 Cl 2 (50 мл) добавляют HCl-AcOEt 20% (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в ацетоне (40 мл). После охлаждения до 0°С в течение 30 минут суспензию фильтруют и собранный осадок промывают диэтиловым эфиром. Получают гидрохлорид 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (2 г) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 207-209°С .
1 Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 9,26 (1Н, с); 8,68 (1Н, с); 7,85 (1Н, д); 7,68 (1Н, д); 7,53 (2Н, дд); 7,35 (1Н, дд); 7,20 (1Н, д); 6,74 (1Н, д); 4,6 (2Н, т); 4,2 (2Н, т); 3,83 (3Н, с); 3,76 (1Н, м); 5,52 (4Н, м); 3,33 (4Н, с); 1,78 (4Н, м); 1,32-1,16 (4Н, м).
D) Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты
К раствору гидрохлорида 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (2 г, 3,03 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют нитрат серебра (514 мг, 3,03 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре смесь фильтруют и осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитратную соль 4-нитроксибутилового эфира 3-[[4-[1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбонилокси]-3-метокси]фенил]-2-пропеновой кислоты (2 г) в виде аморфного твердого вещества. Выход 96%.
%С %Н%N%F рассчитано:54,78 5,179,982,71 найдено:54,69 5,159,99 2,69
Синтез нитратной соли 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
A) Синтез 2-метил-5-нитроимидазол-1 -этилового эфира 4-бромбутановой кислоты.
К раствору метронидазола (7,5 г, 43,82 ммоль) в CHCl 3 (75 мл) и ДМФА (93 мл) добавляют 4-бромбутановую кислоту (6,1 г, 36,51 ммоль). После перемешивания смеси в течение 24 часов при комнатной температуре промывают органическую фазу водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/ацетон (9/1 об./об.). Получают 2-метил-5-нитроимидазол-1-этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты (6,5 г, 20,3 ммоль). Выход 55%.
B) Синтез 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 2-метил-5-нитроимидазолил-1-этилового эфира 4-бромбутановой кислоты (6,4 г, 20,05 ммоль) в безводном ацетонитриле (170 мл) добавляют нитрат серебра (5,11 г, 30,07 ммоль). Нагревают смесь при 40°С в течение 48 часов в темноте. Фильтруют смесь, фильтрат промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/ацетон (9/1 об./об.). Получают 2-метил-5-нитроимидазол-1-этиловый эфир 4-нитроксибутановой кислоты (3,68 г, 12,17 ммоль) в виде масла. Выход 60%.
1 Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 8,08 (1Н, с); 4,55 (2Н, т); 4,53 (2Н, т); 4,43 (2Н, т); 2,51 (2Н, с); 2,40 (2Н, т); 1,91 (2Н, тт). С) Синтез нитратной соли 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 2-метил-5-нитроимидазолил-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (3,68 г, 12,17 ммоль) в CH 2 Cl 2 (80 мл) добавляют 1М HCl-AcOEt (12,2 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре упаривают растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (75 мл). Добавляют нитрат серебра (2 г, 12,17 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, суспензию фильтруют, осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитрат 2-метил-5-нитроимидазол-1-этилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (4,2 г) в виде твердого вещества. Выход 90%.
%С %Н%Nрассчитано: 31,503,96 18,37найдено: 31,453,9018,29
Синтез нитратной соли 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
А) Синтез 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-бромбутановой кислоты
К раствору нитроксолина (4,32 г, 22,72 ммоль) и триэтиламина (2,75 г, 27,26 ммоль) в CHCl 3 (100 мл) и ДМФА (69 мл) при 0°С добавляют 4-бромбутирилхлорид (5,05 г, 27,26 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов добавляют дополнительные количества триэтиламина (0,46 г, 4,5 ммоль) и 4-бромбутирилхлорида (0,83 г, 4,5 ммоль). Перемешивают смесь в течение 48 часов при комнатной температуре. Добавляют воду и дихлорметан и после разделения фаз промывают органический слой водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (2/8 об./об.). Получают 5-нитро-8-хинолиновый эфир 4-бромбутановой кислоты (6,86 г, 20,22 ммоль) в виде масла. Выход 90%.
1 Н ЯМР (CDCl 3 , м.д.): 9,06 (2Н, м); 8,44 (1Н, д); 7,65 (1Н, м); 7,5 (1Н, д); 3,66 (2Н, м); 3,03 (2Н, м); 2,42 (2Н, м).
B) Синтез 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-бромбутановой кислоты (6,86 г, 20,2 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) добавляют нитрат серебра (13,65 г, 80,3 ммоль). Нагревают смесь при 40°С в течение 64 часов в темноте. Фильтруют смесь, фильтрат промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (3/7 об./об.). Получают 5-нитро-8-хинолиновый эфир 4-нитроксибутановой кислоты (2,05 г, 6,38 ммоль) в виде желтого аморфного твердого вещества. Выход 31%. Т.пл. 68°С.
1 Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 9,02 (1Н, дд); 8,97 (1Н, д); 8,45 (1Н, дд); 7,65 (1Н, м); 7,54 (1Н, дд); 4,74 (2Н, т); 2,97 (2Н, т); 2,03 (2Н, м).
C) Синтез нитратной соли 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (2,05 г, 6,38 ммоль) в этилацетате (40 мл) добавляют 1М HCl-AcOEt (6,4 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре упаривают растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (50 мл). Добавляют нитрат серебра (1,08 г, 6,38 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, суспензию фильтруют, осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитратную соль 5-нитро-8-хинолинового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (2,2 г) в виде твердого вещества. Выход 89%.
%С %Н%Nрассчитано: 39,013,22 13,99найдено: 38,943,1413,91
Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты
A) Синтез натриевой соли 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо)-пенициллановой кислоты
К раствору ампициллина (5,09 г, 14,6 ммоль) в абсолютном этаноле (120 мл) добавляют этилат натрия (0,99 г, 14,6 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем в течение 30 минут при 60°С. Упаривают смесь при пониженном давлении, получая натриевую соль 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты (5,4 г, 14,5 ммоль) в виде белого твердого вещества. Выход 99%.
B) Синтез 6-(D-(-)- -бутоксикарбонил-аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты
К раствору натриевой соли 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты (5,4 г, 14,57 ммоль) в 1,4-диоксане (166 мл) и воде (121 мл) при температуре 0°С добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (5,08 г, 23,31 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл). После окончания добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 48 часов. Затем смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном 5% NaHCO 3 и промывают диэтиловым эфиром. Величину рН водной фазы доводят до 2 путем добавления 50% Н 3 PO 4 (11 мл) при температуре 0°С. После экстрагирования водной фазы этилацетатом объединенные органические экстракты высушивают и упаривают при пониженном давлении. Получают 6-(D-(-)- -трет-бутоксикарбониламинофенилацетамидо)пенициллановую кислоту, которую используют без дальнейшей очистки.
1 Н ЯМР (CDCl 3 , м.д.): 7,34 (5Н, с); 6,85 (1Н, уш.с.); 5,8 (1Н, уш.с.); 5,6 (1Н, дд); 5,45 (1Н, д); 5,22 (1Н, уш.с.); 4,38 (1Н, с); 1,4 (15Н, м).
B) Синтез 4-бромбутилового эфира 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты
К раствору 6-(D-(-)- -трет-бутоксикарбонил-аминофенил-ацетамидо)пенициллановой кислоты (6,36 г, 14,15 ммоль) в ДМФА (60 мл) добавляют триэтиламин (2,76 мл, 19,81 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляют 1,4-дибромбутан (6,11 г, 28,30 ммоль) и перемешивают смесь в течение 12 часов. Затем к суспензии добавляют диэтиловый эфир и отфильтровывают Et 3 N·HBr. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (15/85 об./об.). Получают 4-бромбутиловый эфир 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты (3,2 г) в виде белого твердого вещества.
1 Н ЯМР (CDCl 3 , м.д.): 7,35 (5Н, м); 6,6 (1Н, уш.с.); 5,6 (1Н, м); 5,4 (1Н, д); 5,2 (1Н, уш.с.); 4,39 (1Н, с); 4,18 (2Н, м); 3,42 (2Н, т); 1,9 (4Н, м); 1,4 (15Н, м).
C) Синтез 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты
К раствору 4-бромбутилового эфира 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо) пенициллановой кислоты (3,12 г, 5,34 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют нитрат серебра (1,27 г, 7,48 ммоль). Нагревают смесь при 40°С в течение 10 часов в темноте. Фильтруют смесь, фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат/н-гексан (3/7 об./об.). Получают 4-нитроксибутиловый эфир 6-D-(-)- -аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты (0,9 г) в виде желтого аморфного твердого вещества.
1 H ЯМР (CDCl 3 , м.д.): 7,35 (5Н, м); 6,6 (1Н, уш.с.); 5,6 (1Н, м); 5,4 (1Н, м); 5,2 (1Н, уш.с.); 4,5 (2Н, м); 4,4 (1Н, с); 4,2 (2Н, м); 1,8 (4Н, уш.с.); 1,4 (15Н, М).
D) Синтез нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты
К раствору 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты (0,9 г, 1,58 ммоль) в этилацетате (10 мл) при 0°С добавляют 1М раствор HCl в AcOEt (1,5 мл). Перемешивают смесь при 0°С в течение 20 минут и затем в течение 1 часа при комнатной температуре. Упаривают растворитель при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (5 мл). Добавляют к раствору нитрат серебра (268 мг, 1,58 ммоль). Перемешивают смесь в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют, осадок промывают ТГФ и высушивают. Получают нитрат 4-нитроксибутилового эфира 6-(D-(-)- -аминофенилацетамидо)пенициллановой кислоты (736 мг) в виде твердого вещества. Выход 88%.