ФосФорно-кальциевый обмен при ХБП

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, развивающиеся в ре­зультате ХБП, классифицируются KDIGO как костно-минеральные нарушения — mineral bone disorder CKD-MBD (рис. 1.15).

Системное нарушение костно-минерального метаболизма, обусловленное ХБП и манифестирующее одним из следующих признаков или их комбинацией:

— отклонения в метаболизме кальция, фосфора, паратиреоидного гормона или витамина D;

— нарушения обмена кости, минерализации, объема, линейного роста или ее прочности;

— сосудистая или тканевая кальцификация

KDIGO is the registered mark of the Kidney disease: Improving Global Outcomes.

Мое S. et al. Kidney Int. — 2006. — 69. —1945-1953.

Рисунок 1.15. Определение KDIGO: костно-минеральные нарушения ХБП (mineral bone disorder CKD-MBD)

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена являются одной из основных составляющих прогрессирующего поражения почек, фор­мируя два основных ведущих синдрома: резорбцию костной ткани и эктопическую кальцификацию. Наиболее неблагоприятной явля­ется кальцификация сердечно-сосудистой системы, клиническая значимость которой состоит в фатальном повышении рисков кар­диоваскулярной смертности (рис.

Костно-минеральные нарушения ХБП несут в себе независи­мые факторы риска сердечно-сосудистой смертности: гиперфосфа- темию, гиперкальциемию, повышение паратиреоидного гормона.

Началом развития костно-минеральных нарушений является снижение способности почек к экскреции фосфатов на фоне прак­тического неизменного их всасывания в кишечнике. Снижение

СКФ ( 2+ и Рс пищей подавляетсинтез 1,25-(ОН)2-Б3, так как при этом его предшественник 25-(0Н)-03 превращается в

почкахв24,25-(ОН)2-03, который стимулирует всасывание кальция и фосфора в кишечнике так же эффективно, как

1,25- (0Н)2-03, и одно­временно стимулирует остеогенез и минерали­зацию костной ткани.

У пациентов с ХБП 3—4-й ст. в различные сроки развивается сна­чала функциональный, а затем абсолютный дефицит витамина 03 (кальцидиола и затем кальцитриола) за счет уменьшения массы функционирующей паренхимы, продуцирую­щей 1-а-гидроксилазу. Основное патоморфологическое следствие развивающейся недостаточности витамина Э — нарушение минера­лизации костной ткани. Биологическая активность витамина Б из­меряется в международных (интернациональных) единицах (МЕ); 1 МЕ соответствует активности 0,025 мкг эрго- или холекальциферо- ла. Содержание Э2 и Э3 в продуктах питания невелико. Например, в печени быка и сливочном масле соответственно 0,4 и 0,4-3,2 МЕ/г.

Рисунок 1.19. Содержание Р, Са, Р, ПТГ и витамина D3 приХБП (Graver I. eta/. //Nephrol. Dial. Transplant. — 2007. — 22. —1171-1176)

Таким образом, при ХБП 3—4-й ст. уровень фосфора в крови остается еще нормальным, имея тенденцию к повышению, уровень кальция остается нормальным, имея тенденцию к понижению, уро­вень ПТГ постепенно повышается, уровни витамина Э3 и его актив­ного метаболита постепенно снижаются (рис. 1.19—1.20).

Следует отметить, что за счет взаимодействия с различными до­менами в тканях организма витамин Э3 реализует и другие эффек­ты, не связанные напрямую с синтезом ПТГ: снижение активности РААС и протеинурии, уменьшение левожелудочковой гипертро­фии, защита от атеросклероза и опухолей.

При достижении ХБП 5-й ст. функциональный дефицит вита­мина Э переходит в органический, так как из-за резкого падения выработки 1-а-гидроксилазы практически прекращается синтез ак­тивного метаболита витамина — кальцитриола. В связи с этим для лечения ХБП 5-й ст. (КХЮС)1, 2003) не рекомендуют назначать на-

тивный витамин О, отдавая предпо­чтение активным формам витами­нов Э3 или 02. Формирующийся дефицит витамина Э обусловливает развитие гипо- кал ьциемии. Та­ким образом, при ХБП имеют место нарастающая гиперфосфатемия, гипокальцие- мия, дефицит витамина О (особенно его активного метаболита) и все нарастающая выработка ПТГ (рис. 1.21).

Гипокальциемия при дефиците витамина О способствует не только гиперпродукции ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз, или ги- перпаратиреоидизм), но и последующей гиперплазии паращитовид­ных желез и развитию их аденомы (рис. 1.22). Эта гиперплазирован­ная ткань уже малочувствительна к регулирующему влиянию кальция

Рисунок 1.22. Развитие гиперплазии паращитовидных желез

и витамина О. Считается, что количество кальциевых рецепторов в узлах паращитовидной железы уменьшается почти на 60 %.

Кальций и витамин 03 практически независимо друг от друга регулируют выработку ПТГ через различные рецепто­ры: кальцийраспознающий рецептор (КР) и трансмембранный витамин-Оэ-рецептор (ВР). КР является поверхностным мем­бранным рецептором, находящимся в неактивном состоянии при низком содержании внеклеточного кальция, что определя­ет постоянный синтез ПТГ и является сигналом для увеличения количества КР. При повышении содержания кальция активи­руется КР, что быстро вызывает снижение количества ПТГ за счет угнетения его синтеза и секреции. Одновременно умень­шается экспрессия КР. Однако, если низкое содержание каль­ция сохраняется во внеклеточной жидкости более нескольких минут, активизируются механизмы транскрипции и начинается пролиферация паратиреоидных клеток. Витамин действует зна­чительно медленнее, так как для реализации эффекта ему не­обходимо проникнуть внутрь клетки паращитовидной железы, связаться с ядерным рецептором и только затем вызвать эффект подавления генной транскрипции, приводящей к снижению

синтеза ПТГ. Таким образом, этиологическими факторами вто­ричного гиперпаратиреоза являются последовательно развивающиеся гиперфосфатемия, затем дефицит активного витамина Д3 и гипокаль- циемия.

Весь каскад нарушений фосфорно-кальциевого обмена, как было отмечено выше, формирует два жизненно неблагоприятных синдрома: эктопической кальцификации мягких тканей и сосудов и болезни костей (рис. 1.23).

Фосфор влияет на процессы прямой и непрямой кальцифи­кации. Прямая кальцификация происходит за счет Са х Р продук­та, а именно: повышенный внутриклеточный кальций образует ядро апатитного депозита в соединении с фосфором. Непрямая кальцификация происходит посредством развития гиперпарати- реоидизма: длительное увеличение уровня фосфора напрямую стимулирует синтез ПТГ и ведет к гиперплазии паратиреоидных желез, а ПТГ увеличивает базальный уровень внутриклеточного кальция.

Кальцификация фосфатами кальция начинается с интимы сосудов и в последующем захватывает мышечный слой, форми­руя жесткость сосудов (рис. 1.24). Кальцификация, происходя­щая в результате нарушений фосфорно-кальциевого обмена, несколько отличается от поражения сосудов при кардиоваску­лярных заболеваниях. Однако при ХБП имеют место оба типа нарушений.

Рисунок 1.24. Кальцификация артерий: различные точки приложения при сердечно-сосудистых заболеваниях и нарушении фосфорно-кальциевого обмена

В сердечной мышце также образуются очаги эктопических каль- цификатов, что снижает нагнетательную способность миокарда. Процесс формирования эктопических кальцификатов стимулиру­ется появлением остеобластподобных клеток, депозицией кристал­лов фосфата кальция, увеличением FGF 23, фетуина А, матричных протеинов Gla и рядом других сигнальных молекул. Клиническими следствиями эктопической кальцификации сердечно-сосудистой системы являются развитие аритмий (внезапная смерть), сердеч­ной недостаточности и повышение смертности от всех кардиова­скулярных событий (рис. 1.25). При этом следует помнить, что по­чечнозаместительная терапия не позволяет полностью исключить негативного влияния ограниченной функции почек на сердечно­сосудистую смертность.

Среди других проявлений эктопической кальцификации наи­более часто документируют поражение легких, кожи и околосустав­ного аппарата (табл. 1.16).

медиасклероз и атерокальциноз

Примечания: 1 Drueke Т.В. //Nephrol. Dial. Transplant. — 1996. — 11 (Suppl. 3). — 37-42.

2 Rostand S.G. et at. //Am. J. Med. — 1988. — 85. — 651-657.

3 Akmal M. et al. //Kidney Int. —1995. — 47. — 158-163.

4 Hsu C.H. //Am. J. Kidney Dis. — 1997. — 29. — 641-649.

Второй жизненно важный патологический синдром — наруше­ние целостности костной ткани с формированием ренальной остео­дистрофии (рис. 1.26).

Новая классификация (KDIGO, 2008) предполагает 3 ключевых про­цесса в оценке ренальной остеодистрофии: TMV (Turnover, Mineralization, Volume) (рис. 1.27—1.28).

В зависимости от метаболизма костной ткани различают фиброз­ный остеит, остеомаляцию, адинамическую болезнь почек и смешан­ные нарушения (табл. 1.17). Решающей в установлении типа наруше­ний является биопсия кости с морфометрическим исследованием.

Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Kidney International. Moe S. et al. II Kidney Int. — 2006. — 69. — 1945-1953. Copyright 2006.

© 2008 Amgen. All rights reserved.

Рисунок 1.28. Классификация ренальной остеодистрофии

Руководство KDOQI (Guidelines on Bone Mineral Metabolism and Disease in CKD, 2003) рекомендует биопсию тазовой кости при сле­дующих состояниях 5-й стадии ХБП:

— переломы при минимальном воздействии или без видимой причины (патологические переломы);

— иПТГ в пределах 100—500 пг/мл при необъяснимой гипер- кальциемии или выраженной боли в костях;

— предполагаемая алюминиевая болезнь костей, диагности­рованная на основании клинических симптомов или анамнеза ис­пользования алюминия.

Информативность рентгенологической двухфотонной абсорб- циометрии (ДЕХА) у пациентов с ХБП окончательно не установ­лена и не несет специфической информации о метаболизме кости. DEXA не коррелирует с гистологией костной ткани и частотой пере­ломов. Поэтому DEXA следует рассматривать с комплексе с други­ми биомаркерами кости и минерального обмена, клинической кар­тиной и результатами гистологического исследования. В настоящее время для оценки состояния кости используется мультиспиральная томография, позволяющая получить трехмерное изображение вне

Примечание: 1 — длительный амбулаторный перитонеальный диализ.

влияния окружающих структур и распознать как кортикальные, так и трабекулярные структуры кости.

В практике упрощенно выделяют два вида нарушений: с высо­ким (фиброзный остеит) и низким обменом (адинамические нару­шения, остеомаляция). В основе этих нарушений лежат различная регулирующая концентрация ПТГ, активность остеокластов/остео- бластов и костной щелочной фосфатазы.

Высокие уровни ПТГ стимулируют остеобласты, обеспечивая высокий уровень обмена в костной ткани и формируя фиброзно­кистозный остеит. Высокий уровень обмена в костях приводит к образованию неупорядоченного остеоида, фиброзу и образованию кист, в результате чего истончается кортикальная кость, снижает­ся прочность кости и повышается риск переломов (КГЮС)1, 2003). Этот вид костноминеральных нарушений сейчас встречается реже ввиду активной сопроводительной терапии витамином Б.

Адинамические нарушения и остеомаляция характеризуются сни­жением костного обмена или ремоделирования с уменьшенным числом остеокластов и остеобластов, а также подавлением остеобластной актив­ности. При остеомаляции наблюдается накопление неминерализован­ного костного матрикса, то есть увеличение объема остеоида, что может вызываться дефицитом витамина Э или накоплением алюминия. Ади- намическая остеодистрофия характеризуется снижением объема кости и ее минерализации и может вызываться накоплением алюминия или избыточным подавлением секреции ПТГ при помощи кальцитриола.

Адинамические нарушения кости (болезнь адинамической ко­сти, адинамическая остеодистрофия) характеризуются нарушением образования матрикса кости, минерализации кости и снижением ре­зорбции кости на фоне низкого/нормального уровня ПТГ и низкого уровня костноспецифической щелочной фосфатазы. Нередко ади­намические нарушения возникают при передозировке кальциевых фосфатных биндеров и витамина О. Однако это не является основ­ной причиной нарушений. Пациенты, страдающие адинамическими нарушениями кости, выглядят старше своего возраста, чаще болеют сопутствующими заболеваниями, имеют диабет, более выраженные атеросклеротические изменения и МИА-синдром (мальнутриция, воспаление, атеросклероз), долго лечились диализом.

Для лечения костно-минеральных нарушений ХБП и вторичного ги- перпаратиреоза используют диету, фосфатбиндеры, витамин И, а у диализных пациентов — низкокальциевые растворы (1,25 ммоль/л) при гиперкальциемии, высококальциевые (> 1,4 ммоль/л) — при гипокальциемии, а также кальцимиметики (только при почечно­заместительной терапии) при неэффективности терапии аналогами витамина О и выраженном гиперпаратиреозе.

Начальным и необходимым этапом лечения является диета с суточным содержанием фосфатов 800—1000 мг. С учетом ряда соци­альных сложностей, в особенности у лиц молодого возраста, более простым методом является использование фосфатбиндеров — пре­паратов, молекулы которых, не всасываясь из кишечника, связывают фосфор и выводят его из организма в виде нерастворимых веществ (табл. 1.18). Алюминийсодержащие фосфатбиндеры, несмотря на их хорошую эффективность, в настоящее время не используются из-за высокого риска кумуляции алюминия с последующим разви­тием энцефалопатии и поражения костей.

Современные руководства определяют целевые значения в ле­чении костно-минеральных нарушений ХБП (табл. 1.19, рис. 1.29).

В настоящее время считается нецелесообразным использование соотношения Са х Р как некорректно характеризующего минераль­ные нарушения. Однако современные рекомендации КГЮ()1 ждут своего представления в 2010 году.