Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему: Современные подходы к комбинированному лечению местнораспространенного рака желудка
Автореферат диссертации по медицине на тему Современные подходы к комбинированному лечению местнораспространенного рака желудка
На правах рукописи
АФАНАСЬЕВ СЕРГЕЙ ГЕННАДЬЕВИЧ
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КОМБИНИРОВАННОМУ ЛЕЧЕНИЮ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН.
Научный консультант: доктор медицинских наук
Тузиков Сергей Александрович
Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук профессор Важенин Андрей Владимирович
доктор медицинских наук,
профессор Слонимская Елена Михайловна
доктор медицинских наук,
профессор Мерзликин Николай Васильевич
Ведущая организация - Медицинский радиологический научный центр РАМН (г. Обнинск)
Защита состоится «_» апреля 2005 г., в_часов на заседании
диссертационного совета Д.001.032.01 при Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.
Автореферат разослан_2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Несмотря на устойчивую тенденцию последних десятилетий по снижению заболеваемости, рак желудка прочно занимает одно из ведущих мест среди злокачественных опухолей. Высока доля пациентов, впервые обратившихся за медицинской помощью с диссеминированным процессом. Большинство больных поступают в специализированные лечебные учреждения с местнораспространенным раком, когда операция носит условно радикальный характер, что не может положительно сказаться на показателях отдаленной выживаемости (Черноусое А.Ф. с соавт., 2000; Заридзе Д.Г., 2001; Напалков Н.П., 2004; Ajani J.A. et al., 2001).
Попытки решить проблему улучшения результатов лечения РЖ за счет внедрения в практику радикальных операций с расширенной лимфодиссекцией, пока не получили достаточно широкого признания. В мировой литературе имеются диаметрально противоположные точки зрения об эффективности подобных операций, обсуждается вопрос о феномене «миграции стадии», связанном с расширенными оперативными вмешательствами (Давыдов М.И. с соавт., 2002,2003; Bunt A.M.G. et al., 1999). Ряд авторов рассматривают возможность сочетания операций с перигастральной диссекцией с консервативными методами лечения рака желудка (Ходкевич Б.С., 2002; Скоропад В.Ю. с соавт., 2004).
В целом, теоретическая целесообразность комбинированного противоопухолевого воздействия при местнораспространенном РЖ не вызывает сомнений. Наиболее привлекательными выглядят предоперационные режимы химио- и/или лучевой терапии в сочетании с радикальной операцией. Включение дополнительных методов позволяет подавить злокачественный потенциал опухолевых клеток и привести к уменьшению объема первичной опухоли. В результате можно рассчитывать на улучшение отдаленных результатов лечения (Вашакмадзе Л.А., 2000; Алиев М.А., 2004; Kim S. et al., 2000).
Однако на практике неоадьювантная терапия применяется слишком редко. Настороженное отношение к ней связано с существующей точкой зрения о высокой резистентности рака желудка к цитостатическому и лучевому методам. Большинство существующих схем химиотерапии обладает низкой эффективностью и высокой токсичностью, что может негативно сказаться на репаративных процессах в послеоперационном периоде. Существенным недостатком предоперационной лучевой терапии является повреждение нормальных тканей, попадающих в поле облучения, обеспечение метода требует специальных режимов фракционирования (Гарин A.M., 2003; Болюх Б.А. с соавт., 2004; Macdonald J.D. et al., 2001).
Альтернативой традиционному дистанционному облучению является интраоперационная лучевая терапия. Несмотря на то, что метод активно изучается с 60-ых годов прошлого века, а история его применения приближается к столетнему юбилею, во многом практическое использование ИОЛТ остается уделом отдельных высокоспециализированных онкологических центров (Бойко А.В., 1999; Abe M. et al., 1998; Gilly F.N. et al., 1999; Calvo F.A., 2000). Главным
преимуществом интраоперационного облучения является возможность подведения высокой однократной дозы излучения непосредственно к очагу-мишени без какого-либо повреждения критических органов (Черниченко А.В. с соавт., 1999; Зырянов Б.Н. с соавт., 2002).
На современном этапе накоплен определенный опыт применения интраоперационного облучения, отработана технология ИОЛТ, показана его низкая токсичность, метод обеспечивает надежную профилактику локорегионарных рецидивов (Чиссов В.И., 2000; Важенин А.В. с соавт., 2002; Santos M. et al., 1998; Gerard J.P. et al, 2000). Однако совершенно не изучен вопрос о возможности сочетания ИОЛТ с системными методами лечения, позволяющими контролировать процесс отдаленного метастазирования рака желудка. Кроме того, требует уточнения возможность эффективного применения цитостатиков в предоперационном режиме, оценка их оптимального сочетания с другими видами специального лечения.
Практически не исследована проблема использования радиосенсибилизирующих агентов в условиях однократной дозы облучения, во многом это связано с негативными результатами, полученными в 70-ые годы XX века при изучении сочетания ИОЛТ с электронно-акцепторными соединениями (Gunderson L.L. et al., 1989). Единичные работы посвящены состоянию систем гомеостаза на этапах комбинированного лечения больных раком желудка с применением интраоперационного облучения (Бердов Б.А. с соавт., 2000).
Таким образом, перспектива улучшения отдаленных результатов лечения местнораспространенного РЖ настоятельно требует определить оптимальные программы сочетания лучевого, лекарственного и хирургического воздействия при местнораспространенном раке желудка, оценить непосредственные и отдаленные результаты их совместного использования, изучить возможность и эффективность применения радиосенсибилизаторов в условиях интраоперационного облучения и изменения гомеостаза, возникающие у больных РЖ на пред- и послеоперационных этапах комбинированного лечения. Все вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: Оптимизировать схемы комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка с использованием неоадъювантных режимов цитостатической терапии и интраоперационного облучения.
1. Проанализировать отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка с использованием интраоперационной лучевой терапии малогабаритным бетатроном.
2. В эксперименте оценить радиосенсибилизирующий эффект субтерапевтических доз цисплатина при однократном облучении.
3. Изучить возможности клинического применения внутриартериального введения цисплатина в качестве радиосенсибилизатора в условиях ИОЛТ.
4. Дать оценку эффективности неодъювантного режима цитостатической терапии с использованием кселоды и карбоплатина в комбинированном лечении рака желудка.
5. Провести клиническую апробацию применения предоперационной полихимиотерапии по схеме MPF с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением.
6. Определить частоту и тяжесть местных и общетоксических реакций различных схем химиотерапии, их влияние на течение оперативного и послеоперационного этапов лечения.
7. Разработать меры профилактики возможных реакций и осложнений предложенных многокомпонентных методов комбинированного лечения.
8. Провести сравнительный анализ проявлений лекарственного патоморфоза при различных схемах неоадъювантной цитостатической терапии.
9. Определить показания для разработанных методов комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка в зависимости от основных прогностических факторов опухолевого процесса.
Научная новизна исследования. Впервые на основании анализа большого клинического материала показана целесообразность и высокая эффективность последовательного применения неоадъювантной химиотерапии и радикального оперативного вмешательства в сочетании с интраоперационным облучением у больных раком желудка. Установлено, что данный метод комбинированного лечения достоверно улучшает отдаленные результаты- лечения при местнораспространенным опухолевом процессе.
Проведена экспериментальная и клиническая оценка эффективности интраоперационного облучения при применении цисплатина в качестве радиосенсибилизатора. Выявлено, что цисплатин в субтерапевтической дозе 20 мг/м2 оказывает радиосенсибилизирующее действие на опухоль в условиях однократной дозы облучения.
Выполненный морфологический анализ позволил установить, что неоадьювантная химиотерапия по схеме MPF вызывает значительные нарушения структуры и митотической активности опухолевых клеток и в большинстве случаев приводит к лекарственному патоморфозу II-III степени.
Выявлено, что на этапах комбинированного лечения у больных раком желудка возникают транзиторные изменения в гуморальном звене системы иммунитета, вектор которых зависит от схемы лечения - неоадъювантная химиотерапия оказывает иммунодепрессивное действие, интраоперационное облучение обладает иммунностимулирующим эффектом.
Практическая значимость. По результатам исследования обоснована оптимальная последовательность лекарственного, лучевого и хирургического компонентов комбинированного лечения. Определены показания к выбору метода лечения в зависимости от основных прогностических факторов местнораспространенного рака желудка опухолевого процесса: при экзофитной опухоли с распространенностью имеющей гистотип, соответствующий
аденокарциноме высокой или умеренной степени дифференцировки показано комбинированное лечение по программе радикальная операция с ИОЛТ; при поражении проксимальных отделов желудка и регионарных лимфоузлов II порядка, инфильтративном типе роста опухоли и
перстневидноклеточном раке показано применение неоадъкшантной химиотерапии по схеме МРБ с последующим радикальным оперативным вмешательством в сочетании с интраоперационным облучением.
Разработаны и внедрены в клиническую практику эффективные меры профилактики ранних послеоперационных осложнений, возникающих у больных раком желудка при комбинированном лечении с использованием интраоперационного облучения.
Результаты исследования внедрены в практику и успешно применяются в клиниках ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Комбинированное лечение местнораспространенного рака желудка с применением неоадъювантной химиотерапии по схеме МРБ и радикальной операцией с интраоперационным облучением малогабаритным бетатроном достоверно увеличивает продолжительность безрецидивного периода и показатели общей 5-летней выживаемости.
2. Компоненты разработанной программы мультимодального лечения преимущественно влияют на различные составляющие прогрессирования опухолевого процесса - интраоперационная лучевая терапия обеспечивает надежный локорегионарный контроль, неоадъювантная химиотерапия, существенно подавляя биологическую активность опухолевых клеток, снижает риск развития отдаленных метастазов.
3. Внутриартериальное введение цисплатина обеспечивает адресную доставку радиосенсибилизатора в зону ИОЛТ в эффективной дозировке. В послеоперационном периоде селективное введение необходимых лекарственных препаратов позволяет более эффективно проводить профилактику ранних осложнений, что достоверно снижает уровень летальности и послеоперационных осложнений.
Публикации. Результаты исследований опубликованы в 1 монографии и 73 печатных работах, отражающих основные положения диссертации. Получены 3 патента РФ на изобретения.
Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на заседаниях Координационной комиссии и Ученого совета ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН (1998-2004 г.г.), Томского областного общества онкологов (1999-2003 г.г.), на I Казахско-Японском симпозиуме «Радиомодификаторы в терапии рака» (г. Алма-Ата, сентябрь, 1996 г.), на I Конгрессе Международного совета по интраоперационной лучевой терапии (г. Памплона, Испания, сентябрь 1998 г.), на Всероссийской юбилейной конференции, посвященной 20-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, июнь 1999 г.), на II съезде онкологов СНГ (г. Киев, май 2000 г.), на международном конгрессе «Научная молодежь на пороге XXI века» (г. Томск, июнь 2000 г.), на пленарном заседании V Всероссийского съезда онкологов (г. Казань, октябрь 2000 г.), на Юбилейной конференции, посвященной 50-летию онкологической службы Республики Тыва (г. Кызыл, ноябрь 2000 г.), на межрегиональной конференции онкологов «Современное лечение рака пищевода, желудка и панкреатобилиарной зоны» (г. Новосибирск,
июнь 2001 г.), на 4-ой Межрегиональной выставке «Медицина. Здравоохранение. Фармацевтика.» (г. Томск, октябрь 2001 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии» (г. Барнаул, июнь 2003 г.), на Российской научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (г. Томск, сентябрь 2003 г.), на Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, июнь 2004 г.).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и указателя литературы, изложена на 357 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 52 рисунками. Указатель литературы содержит 309 названий работ отечественных и 272 зарубежных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В клиническое исследование включены 315 больных раком желудка, с местным распространением опухоли морфологически подтвержденным диагнозом, ранее не
подвергавшиеся какому-либо лечению. Все пациенты находились на стационарном лечении в торако-абдоминальном отделении НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН.
Больные, имеющие признаки суб- и декомпенсированного опухолевого стеноза желудка различного уровня; исходную анемию средней степени тяжести и более, лейко- и/или тромбоцитопению; а также с явлениями желудочного кровотечения в анамнезе; комбинированному лечению не подвергались. Для соблюдения принципа репрезентативности пациенты с осложненным течением рака желудка также не включались в контрольную группу, в которой проводилось только хирургическое лечение.
В соответствии с задачами исследования больные были разделены на следующие репрезентативные группы:
I группа — радикальная операция в сочетании с интраоперационным облучением в разовой дозе 10-15 Гр - 58 больных;
II группа - радикальная операция в сочетании с интраоперационным облучением в дозе 15 Гр на фоне внутриартериального введения цисплатина в качестве радиосенсибилизатора — 41 больной;
III группа - неоадъювантная химиотерапия по схеме кселода + карбоплатин с последующим радикальным хирургическим лечением - 24 больных;
IV группа - неоадъювантная химиотерапия фторафуром в сочетании с радикальной операцией—43 больных;
V группа - неоадъювантная химиотерапия по схеме MPF (метотрексат, цисплатин, 5-ФУ) с последующей радикальной операцией и ИОЛТ - 39 больных;
VI группа - неоадъювантная химиотерапия 5-фторурацилом с последующей радикальной операцией - 44 больных;
VII группа (контрольная) - радикальная операция - 66 больных.
Формирование групп больных осуществлялось после комплексного обследования «слепым» методом.
Интраоперационное облучение в разовой дозе 10-15 Гр проводилось после резекции или экстирпации пораженного желудка на «ложе» удаленной опухоли и зоны лимфогенного метастазирования. Источником излучения служил малогабаритный бетатрон МИБ-6Э, адаптированный к условиям стандартного операционного блока. Ускоритель генерирует пучок быстрых электронов с энергией 6 MeV.
Дня проведения ИОЛТ на фоне селективного введения радиосенсибилизтора за 1-2 дня до оперативного лечения пациентам проводилась катетеризация чревного ствола по методике НА. Макаркина с соавт. (1990). Технология инграоперационного облучения (ИОО) была стандартной, она описана выше. Внутриартериальная инфузия цисплатина осуществлялась с помощью инфузоматора, обеспечивающего подачу растворов с постоянной скоростью, в данном случае - 10 мл/мин. Введение препарата в разовой дозе 20 мг/м2 выполнялось накануне операции и за 30 минут до начала сеанса ИОЛТ.
Экспериментальная оценка радиосенсибилизирующих свойств доз цисплатина проводилась на базе научно-исследовательской лаборатории биомедицинского моделирования ТНЦ СО РАМН. Методами оценки являлись: наблюдение за кинетикой развития опухоли и продолжительностью жизни экспериментальных животных. Экспериментальной моделью служила трансплантируемая опухоль мышей (карцинома Эрлиха), которая поддерживалась на мышах BALB/CaLac в асцитном варианте. Использовалось 6 групп животных, по 10 мышей в каждой: I - контрольная группа; II - группа животных, которым вводился цисплатин; III -вводился метронидазол (препарат сравнения); IV - проводилось однократное облучение
опухоли; V - облучение на фоне введения цисплатина; VI - облучение на фоне введения метронидазола.
Цисплатин вводили внутривенно за 30 минут до облучения в дозе 1,5 мг/кг массы тела животного, что адекватно дозам препарата, использованным в клинической практике. Метронидазол вводился внутрибрюшинно за 40 минут до облучения в дозе 0,5 мг/кг массы тела животного. Облучение животных осуществлялось на аппарате РУМ-17 в дозе 10 Гр. Тело мышей экранировалось свинцовой камерой с толщиной стенок 1,0 см.
Объем опухоли определяли по следующей формуле: и = а хрхух п/6, где а, Р, у - размер трех взаимно перпендикулярных диаметров опухоли; измерение опухолей проводилось 2-3 раза в неделю до достижения объема 2,5 см3, по общепринятой методике.
Сравнительный анализ концентрации цисплатина в крови, здоровой стенки желудка и опухолевой ткани у больных проводился на базе кафедры физической и коллоидной химии Томского политехнического университета методом инверсионной вольтамперометрии. В исследовании определялась концентрация препарата в периферической (кубитальная вена) и
желудочно-сальниковой венах, забор крови проводился через 10; 20; 30; 40 минут от начала инфузии. Для оценки распределения платины в стенке желудка, из удаленного макропрепарата вырезались 2 фрагмента размером 2x2 см из здоровой стенки органа желудка и из опухоли.
Проведен анализ непосредственной и отдаленной эффективности двух основных схем неоадьювантной химиотерапии местнораспространенного рака желудка.
В первом случае больные получали комбинированное лечение по следующей схеме: перед операцией проводилось 2 курса цитостатической терапии двумя препаратами - карбоплатин в дозе 50 мг/м2 внутривенно капельно 1-5 день, кселода в суммарной дозе 0,4 г/м2 per os в течение 14 дней. Перерыв между курсами химиотерапии - 3 недели. Для сравнительной оценки эффективности и переносимости предложенной схемы неоадьювантной химиотерапии, особенностей течения послеоперационного периода, степени лекарственного патоморфоза была набрана группа сравнения, в которой больным назначался фторафур в разовой дозе 2,0 г, путем двукратного приема до суммарной дозы 30 г. В обеих группах оперативное вмешательство выполнялось через 3 недели после завершения лекарственного этапа комбинированного лечения.
Вторая основная программа комбинированного лечения: 2 курса неоадьювантной химиотерапии по схеме MPF (метотрексат в дозе 5 мг/м2, внутривенно, одномоментно с 1 по 5 день за 1 час до введения второго и третьего препаратов; цисплатин в дозе 20 мг/м2, в виде 45-минутной внутривенной инфузии с 1 по 5 день; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2, в виде 3-часовой внутривенной инфузии с 1 по 5 день). Перерыв между курсами - 3 недели. Через 3 недели после завершения химиотерапии выполнялся хирургический этап комбинированного лечения. При радикальном характере операция дополнялась интраоперационным облучением, которое проводилось по стандартной методике, внедренной в нашем отделении. На данный способ лечения местнораспространенного рака желудка получен патент на изобретение № 2194541, от 20.12.02. В группе сравнения проводилась предоперационная монохимиотерапия - 5-фторурацил (5-ФУ) внутривенно в разовой дозе 500 мг/м2, с 1 по 10 день, с последующей радикальной операцией, через 3 недели после завершения цитостатической терапии.
Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии оценивалась по данным объективной и субъективной оценок лечения в соответствии с рекомендациями комитета экспертов ВОЗ. Для оценки степени регрессии опухоли инструментальные диагностические манипуляции проводили до лечения и через 19-21 сутки после окончания каждого курса химиотерапии. Субъективный эффект оценивался по изменению клинической манифестации заболевания - динамике основных симптомов заболевания.
Выполнен анализ летальности и частоты послеоперационных осложнений в исследуемых и контрольной группах.
Для изучения отдаленных результатов комбинированного лечения были прослежены исходы лечения больных, в течение пяти лет после выписки из отделения. Оценка проводилась по окончательному результату, по следующим критериям: жив, умер, жив с рецидивами и/или
отдаленными метастазами. Показатели отдаленной выживаемости рассчитывались без учета послеоперационной летальности.
Для анализа лекарственного патоморфоза осуществлялся забор биопсийного материала до начала лечения при ЭГДС и после операции из удаленных препаратов. Материал для морфометрического исследования забирался из резецированного желудка после операции как у больных с предоперационной химиотерапией, так и у пациентов, леченных только хирургическим путем (группа контроля). Фрагменты тканей фиксировали в 10% формалине, с последующей парафиновой проводкой и окрашивали гематоксилином и эозином.
При изучении митотического режима опухоли в контрольной группе и в группах с неоадьювантной химиотерапией подсчитывалась митотическая активность (число митозов на 1000 клеток опухоли), процент патологических митозов. Для количественной оценки эффекта проводимой терапии определялся индекс повреждения (ИП) по Г.А. Лавниковой (1977), по следующей формуле: ИП = (Пи - По) / Пи х 100, где Пи - средний арифметический объем паренхимы контрольной группы, По - то же в исследуемой группе.
Для этого с помощью сетки Г.Г. Автандилова рассчитывался объем паренхимы опухоли в контрольной группе и в группе с предоперационной химиотерапией .
Для тестирования популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток применяли метод непрямой иммунофлюоресценции. Определяли наиболее важные субпопуляции ИКК, несущие дифференцированные антигены: CD3+, CD22+, а так же активационный антиген CD25+. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле. Активность системы комплемента в сыворотке крови определяли по 50% гемолизу покрытых антителами эритроцитов барана.
Анализ иммунологических показателей проводилась до начала лечения, после завершения 2 курсов химиотерапии (накануне операции) и через 14 дней после операции - у больных, получавших неоадъювантную химиотерапию; до начала лечения и на 14-й день послеоперационного периода в остальных группах. Для достоверной оценки иммунологических изменений, возникающих под влиянием комбинированных методов лечения, исследования выполнялись только тем больным, у которых не было гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде.
Математическая обработка проводилась на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0. Оценку достоверности различий при нормальном распределении коэффициента ассиметрии проводили с использованием ^критерия Стьюдента. При анализе распределения, отклоняющихся от нормального, использовали критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Интраоперационная лучевая терапия малогабаритным бетатроном МИБ-6Э в комбинированном лечении рака желудка
На первом этапе работы была проведена оценка непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка с использованием ИОЛТ малогабаритным бетатроном. Контролем служила группа больных, получивших только радикальное хирургическое лечение.
Любое дополнительное воздействие на организм больного непосредственно во время операции не должно существенно повышать степень хирургической агрессии. Сравнительный анализ течения послеоперационного периода показал, что при комбинированном лечении с использованием ИОЛТ, послеоперационные осложнения возникли у 10 пациентов, что составило 17,2 ± 2,0%. При оперативном лечении без облучения - у 14 больных (21,2 ± 3,2%). Различия статистически не достоверны (р>0,05).
При изучении структуры и характера осложнений отмечено, что достоверных различий между группами также нет, несмотря на то, что при ИОЛТ отмечено некоторое увеличение частоты острых послеоперационных панкреатитов, по сравнению с группой контроля - 4 (6,9%) и 3 (4,5%) случаев, соответственно. Тем не менее, частота этого осложнения в обеих группах не превышает среднестатистический уровень, который по данным литературы может составлять до 714% (Симонов Н.Н. с соавт., 2001; Шишло И.Ф. с соавт., 2004). Кроме того, интраоперационное облучение не вызывает серьезных функциональных нарушений со стороны поджелудочной железы, попадающей в поле облучения. В обеих группах отмечена транзиторная гипер а-амилаземия на первые и пятые сутки раннего послеоперационного периода. В отдаленном периоде не наблюдалось нарушения углеводного обмена и случаев сахарного диабета у больных, получивших ИОЛТ. Следует отметить, что большинство случаев (9 из 10) осложненного течения послеоперационного периода в группе больных, получивших комбинированное лечение, зафиксировано на начальном этапе исследования, когда проводилась клиническая отработка методики ИОЛТ.
Общая послеоперационная летальность составила 8,1 ± 2,6%, умерло 10 больных, из них - 4 больных в основной группе (6,9 ± 1,7%) и 6 в контрольной группе (9,1 ± 1,7%), соответственно. Уровень летальности зависел от объема оперативного вмешательства, но не от метода лечения. После гастрэктомии в сравниваемых группах погибло 2 и 4 пациента, что составило 7,7 ± 3,5% и 13,8 ± 4,0%, соответственно. После дистальной субтотальной резекции желудка в I группе умер 1 пациент, во II группе - 2 больных, летальность составила 3,3 ± 2,9% и 5,7 ± 3,0%, соответственно. Различия между группами статистически недостоверны (р>0,05). Полученные результаты соответствует среднему уровню послеоперационной летальности при лечении рака желудка.
Таким образом, предложенная методика интраоперационного облучения не затрудняет выполнение оперативного вмешательства на желудке и не нарушает течения репаративных процессов. Показатели послеоперационной летальности, структура и уровень послеоперационных осложнений в сравниваемых группах статистически одинаковы. Не зависимо от метода лечения наиболее частыми причинами гибели больных после операции являются перитонит и острый панкреонекроз. При комбинированном лечении не зафиксировано случаев несостоятельности швов анастомозов, но отмечено недостоверное повышение числа послеоперационных панкреатитов. Был разработан эффективный способ профилактики этого осложнения, в виде механической защиты поджелудочной железы, попадающей в поле облучения (патент на изобретение № 2196511, от 20.01.03).
Оценка отдаленных результатов комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка с использованием ИОЛТ наглядно продемонстрировала его преимущества. Отмечено статистически достоверно уменьшение количество местных рецидивов и отдаленных метастазов. Соответственно, трех- и пятилетняя выживаемость больных, получивших комбинированное лечение, составила 64,8 ± 6,3% и 35,2 ± 6,2%, что достоверно выше, чем при хирургическом лечении - 28,3 ± 5,0% и 21,7 ± 4,8% (р<0,05).
В группе больных, получивших комбинированное лечение с применением ИОЛТ за пятилетний период наблюдения живы без рецидивов и метастазов 19 из 54 больных, что составило 35,2 ± 5,4% (рис. 1). Прогрессирование процесса отмечено у 34 больных (62,9 ± 4,3%). Один больной (1,8%) погиб от метахронного мелкоклеточного рака легкого через 9 месяцев после операции. При хирургическом лечении без дополнительного облучения, из 60 пролеченных больных через 5 лет после операции живы без рецидивов и отдаленных метастазов 13 пациентов (21,7 ± 4,8%). К исходу 5-ого года наблюдения умерли от прогрессирования заболевания 47 больных (78,3 ± 4,5%).
При динамическом наблюдении больных раком желудка, получивших комбинированное лечение, отмечается два пика в частоте случаев рецидива заболевания - первые 9 месяцев и 3,5-5 лет после операции (таблица 1). Прогрессирование в ранние сроки после операции, в первую очередь, свидетельствует о наличии субклинических очагов метастазирования, которые пока невозможно выявить при дооперационном обследовании существующими клинико-диагностическими методами. В более отдаленные сроки, в интервале 3,5-5 лет после лечения умерло 14 пациентов (25,9%), в основном от развития отдаленных метастазов.
Напротив, в контрольной группе, от прогрессирования заболевания большинство больных погибло в первые 2 года после оперативного вмешательства - 31 пациент (51,7%), из них в 1-ый год наблюдения умер 21 больной (35,0%), во 2-ой - 10 больных раком желудка (16,7%). Кроме того, через 2 года после оперативного вмешательства отмечено достоверное увеличение случаев как местного рецидивирования - 11 пациентов (18,3%), так и отдаленного
метастазирования — 32 больных (53,3%). Сочетание отдаленных метастазов и рецидивов отмечено у 9 больных, что составило 15,0%.
Сроки появления прогрессирования опухоли у больных раком желудка в зависимости от
Срок наблюдения (мес.) ИОЛТ Радикальная операция
метастазы рецидивы метастазы рецидивы
7-12 6х 1х 17хх 4хх
13-18 2 - 6хххх 4хххх
19-24 2х 1х 5х 1х
Примечание: х - сочетание метастазов и локорегионарного рецидива.
Отмечается статистически достоверное увеличение числа больных, переживших двухлетний срок наблюдения без признаков прогрессирования заболевания при применении ИОЛТ, по сравнению с хирургическим методом лечения. Кроме того, наблюдается достоверное уменьшение количества развившихся за этот же период времени случаев рецидивов и отдаленных метастазов при комбинированном лечении (р<0,05).
Сочетание радикальной операции с интраоперационным облучением позволило значительно улучшить отдаленные результаты. При комбинированном методе лечения больных раком желудка трех- и пятилетняя выживаемость составила 64,8 ± 6,3% и 35,2 ± 6,2%, соответственно. В контрольной группе эти показатели составили 28,3 ± 5,0% и 21,7 ± 4,8%, соответственно (рис. 1). Различия статистически достоверны (х2- 7,5 и х2=4,3; р<0,05).
Таким образом, несмотря на достоверное улучшение результатов лечения рака желудка за счет интраоперационного лучевого компонента, отмечено, что у довольно значительного числа больных происходит прогрессирование опухолевого процесса, в основном в виде отдаленных метастазов. Возврат заболевания после операции + ИОЛТ чаще происходит в более поздние сроки (37-60 месяцев), чем после радикальных оперативных вмешательств (0-24 месяца).
Рис. 1. Общая 5-летняя выживаемость в зависимости от вида лечения.
Таким образом, комбинированный метод позволяет обеспечить надежный локорегионарный контроль. По-видимому, одним из механизмов, позволяющих увеличить продолжительность безрецидивного периода, как минимум до трех лет после радикальной операции + ИОЛТ, является раннее формирование постлучевых фиброзных изменений в тканях, подвергшихся интраоперационному облучению. Это предположение, подтверждается клиническими наблюдениями и результатами компьютерной томографии в отдаленные сроки наблюдения. Даже при развитии локорегионарных рецидивов, образующаяся в зоне ИОЛТ грубая соединительная ткань, является серьезным анатомическим препятствием для рецидивной опухоли, что на определенное время сдерживает ее рост, и в конечном итоге удлиняет продолжительность жизни у больных местнораспространенным раком желудка. Однако, увеличение частоты случаев прогрессирования опухолевого процесса, в основном за счет развития отдаленных, прежде всего гематогенных метастазов, в более поздние сроки динамического наблюдения - в интервале от 3,5 лет до 5 лет после операции, потребовало модернизации ИОЛТ.
Интраоперационная лучевая терапия рака желудка на фоне внутриартериального введения цисолатина в качестве радиосенсибилизатора
Для усиления местного противоопухолевого эффекта интраоперационного облучения была разработана оригинальная методика комбинированного лечения местнораспространеннсго рака
желудка, включающая радикальное оперативное вмешательство в сочетании с ИОЛТ на фоне внутриартериального введения цисплатина как радиосенсибилизатора (патент на изобретение № 2127591, от 20.03.99). Селективный путь введения предпочтителен для препаратов платины, которые обладают прямым противоопухолевым действием (Вартанян А.А., 2004; Reed Е., 1998, 1999) и не требуют для реализации биологической доступности пассажа через печень или иные ферментные каскады. Кроме того, в этом случае имеется возможность обеспечить максимальную концентрацию сенсибилизатора в очаге-мишени (Щепотин И.Б. с соавт., 2000).
До начала клинических исследований была проведена экспериментальная проверка нашего теоретического предположения о радиомодифицирующем действии субтерапевтических доз цисплатина в условиях высокой однократной дозы облучения, адекватной ИОЛТ. Результаты эксперимента показали, что с 3-х суток наблюдаются статистически значимые различия объема опухоли между группами животных, которым вводили цисплатин и метронидазол в сочетании с рентгеновским облучением опухоли и группой контроля (таблица 2). Тогда как, в группе животных, где опухоль подвергли рентгеновскому облучению подобное получено лишь на 10-й день эксперимента. В группах животных, которым вводился метронидазол и цисплатин без дополнительного облучения, за все время эксперимента не наблюдалось достоверных различий в объеме опухоли, как относительно контрольной группы животных, так и между собой.
Динамика увеличения объема опухоли (см3)
Сутки Контроль Цисплатин Метронидазол Облучение Цисплатин+ облучение Метронидазол + облучение
0 0,52+0,09 0,51 ±0,08 0,53±0,06 0,53±0,05 0,53±0,08 0,53±0,03
1 0,58±0,10 0,52±0,16 0,54±0,05 0,46±0,06 0,32±0,09 0,43±0,03
3 0,74±0,16 0,55±0,22 0,61 ±0,05 0,43±0,07 0,26±0,11* 0,33±0,05*
5 0,92±0,17 0,64±0,23 0,74±0,12 0,58±0,10 0,31±0,10* 0,42±0,09*
7 1,17±0,28 0,87±0,36 0,97±0,23 0,7б±0,10 0,4б±0,11» 0,62±0,11
10 1,67±0,21 1,25±0,36 1,39±0,25 1,09±0,10* 0,81 ±0,10* 0,96±0,10*
12 2Д0±0,29 1,74±0,36 1,87±0,27 1,47±0,13* 1,06±0,10* + 1,26±0,10*
15 3,16±0,29 2,40±0,39 2,59±0,28 2,08±0,12* !,70±0,10* + 1,93±0,10*
18 4,05±0,40 3,03±0,57 3,41 ±0,39 2,86±0,10* 2,45±0,10* * 2,65±0,10*
Примечание: * -достоверное различие с контролем (р< 0,05);
*— достоверное различие с однократным облучением опухоли (р<0,05).
При сочетанном воздействии на опухоль цисплатина и рентгеновского излучения установлено, что скорость увеличения объема опухоли значительно меньше, чем в группе животных, которые подверглись только облучению. На 12-е сутки наблюдения указанные различия объема опухоли становятся статистически значимыми — 1,06 ± 0,10 и 1,47 ± 0,13, соответственно. Полученная направленность сохраняется до конца эксперимента.
Задержка опухолевого роста при сочетанном применении цисплатина и облучения составляла 5,8 ±0,1 суток, что достоверно отличалось (р<0,05) относительно всех остальных групп. Средняя продолжительность жизни животных в группе цисплатин + облучение составила 55,3 ± 2,7 суток, что в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе - 35,3 ± 3,1 суток, и в 1,2 раза, чем в группе животных, подвергнутых только облучению - 50,6 ± 3,2 суток (р<0,05).
Таким образом, результаты экспериментального исследования показывают, что малые дозы цисплатина обладают радиосенсибилизирующими свойствами в условиях высокой однократной дозы облучения. При этом усиливается канцероцидный эффект лучевой терапии и увеличивается продолжительность жизни экспериментальных животных. Установлено, что использованные дозировки при однократном введении практически не оказывают прямого цитостатического воздействия на экспериментальную опухоль. Соответственно можно утверждать, что полученных результатов удалось добиться только за счет реализации модифицирующего действия цисплатина, а кроме того радиосенсибилизирующий эффект последнего выше, чем у метронидазола.
Вторым направлением экспериментального раздела работы была проверка предположения о преимуществах селективного введения препарата. Методом инверсионной вольтамперометрии было установлено, что наибольшая концентрация препарата в крови определяется через 30 минут от начала внутриартериальной инфузии, причем в очаге-мишени она была достоверно выше- 7,9 х 10"*% (кровь из желудочно-сальниковой артерии), чем в периферической крови - 5,4 х 10"*% (кубитальная вена). Поэтому при раке желудка сеанс ИОЛТ целесообразно проводить через 30 минут от начала внутриартериальной инфузии радиосенсибилизатора. При этом содержание препарата непосредственно в опухоли значительно больше, чем в неизмененной стенке желудка -4,5 х 10-*% и 0,42 х 10"*%, соответственно.
Таким образом, в очагах микрометастазов на путях лимфооттока, которые подвергаются интраоперационному облучению, создается повышенная концентрация радиосенсибилизатора, что позволяет усилить противоопухолевое действие ИОЛТ без повышения разовой дозы облучения.
В клиническое исследование были включены 41 больных раком желудка, с местным распространением опухоли которым проводилось комбинированное лечение по данной
программе. Группой сравнения являлись 58 больных, подвергшихся радикальной операции + ИОО в дозе 15 Гр, контрольной группой - 66 пациентов, получивших только хирургическое лечение.
Непосредственные результаты лечения в основной группе оказались лучше, чем в группах сравнения, при этом летальных исходов в раннем послеоперационном периоде не было, послеоперационные осложнения развились у 17,1 ± 2,8% больных. В контроле хирургическая летальность составила - 6,9 ± 1,7% и 9,1 ± 1,7%, количество осложнений оперативного лечения -17,2 ± 2,0% и 21,2 ± 3,2%, соответственно. В I группе после операции меньше было гнойно-септических процессов, поскольку этим больным со вторых суток раннего послеоперационного
периода, наряду с традиционной интенсивной терапией, проводилась регионарная инфузия препаратов, направленных на восстановление микроциркуляции в зоне оперативного вмешательства, предупреждение воспалительных осложнений и улучшение репаративных свойств тканей. Введение цисплатина перед операцией и во время периоперационного периода не отразилось на состоянии клубочкового аппарата почек, уровень азотистых шлаков во всех трех группах был одинаковым и, в среднем, не превышал верхнюю границу нормальных показателей.
Таким образом, разовая субтерапевтическая доза цисплатина, используемая в качества радиосенсибилизирующего агента, не вызывает токсического эффекта и в сочетании с ИОЛТ не повышает степень операционного и анестезиологического риска при радикальных операциях по поводу рака желудка. Интрааортальный катетер позволяет более эффективно проводить профилактику послеоперационных осложнений путем превентивного введения соответствующих лекарственных средств в чревный ствол. В результате, в раннем послеоперационном периоде в группе больных, получивших комбинированное лечение по предлагаемой схеме, не зафиксировано случаев летального исхода. В сравниваемых группах не выявлено достоверных различий в частоте возникновения послеоперационных осложнений. Однако по степени тяжести осложнения при радикальных операциях с ИОЛТ в монорежиме в хирургической группе были более выраженными - у 10 больных в этих группах осложнения носили фатальный характер.
У двух больных основной группы, развившиеся осложнения потребовали выполнения релапаротомии в сроки 18 и 20 суток после операции, соответственно. При этом для оценки степени постлучевых изменений из зоны интраоперационного облучения были взяты биоптаты. Выявленные патоморфологические изменения указывают, что под действием ИОЛТ в сочетании с радиосенсибилизатором происходит избирательное лучевое повреждение зон регионарного метастазирования с ранним формированием постлучевых фиброзных изменений.
При сравнительном анализе отдаленных результатов лечения установлено, что ИОЛТ в сочетании с внутриартериальным введением цисплатина приводит к статистически достоверному увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости во всех контрольных точках обследования в течение 5 лет наблюдения, по сравнению с группой больных, которые получали радикальное хирургическое лечение (рис. 2, 3). В конечном итоге, общая пятилетняя выживаемость составила - 46,3 ± 7,1 % и 21,7 ± 4,8%, соответственно (р<0,05).
Сравнивая отдаленные результаты комбинированного лечения в зависимости от способа ИОЛТ, было выявлено, что при использовании цисплатина в качестве радиосенсибилизатора, прогрессирование опухолевого процесса возникает в более поздние сроки, по сравнению с группой больных, получивших интраоперационное облучение в монорежиме. Отмечается статистически значимое улучшение показателей одногодичной общей и безрецидивной выживаемости, которые при ИОЛТ + цисплатин составили 100% и 97,6 ± 4,8%, соответственно, тогда как при ИОЛТ + операция оба эти показателя равнялись 81,5 ± 5,5% (р<0,05).
Рис. 3. Показатели общей выживаемости больных РЖ в зависимости от вида лечения.
В дальнейшем эта направленность сохраняется - при использовании радиосенсибилизатора показатели отдаленной выживаемости лучше, но статистически значимых различий в сроки от двух до четырех лет в группах больных, получавших ИОЛТ по сравниваемым программам, не получено. Так если в основной группе 3-летняя общая выживаемость составила 73,2 ± 6,4%, то в сравниваемой этот показатель равнялся 64,8 ± 6,3% (р>0,1). К 5-му году наблюдения различия практически нивелируются, общая пятилетняя выживаемость при лечении по схеме ИОЛТ + цисплатин составляет 46,3 ± 7,1%, при ИОЛТ - 35,2 ± 6,2% (р>0,1).
Использование радиомодификатора практически свело к нулю частоту возникновения локорегионарных рецидивов (таблица 3). В подавляющем большинстве случаев неудачи лечения определялись развитием отдаленных, в основном гематогенных метастазов.
Сроки появления прогрессирования опухоли у больных раком желудка в зависимости от
Срок наблюдения (мес.) ИОЛТ + цисплатин ИОЛТ Операция
метастазы рецидивы метастазы рецидивы метастазы рецидивы
0-6 - - 4 - 4хх 2хх
7-12 1х 1х 6х 1х 17хх 4хх
13-18 4 - 2 - 6хххх 4хххх
19-24 3 - 2х 1х 5х 1х
Примечание: х - сочетание метастазов и локорегионарного рецидива.
Последнее еще раз подтверждает предположение, что при раке желудка с распространенностью имеются скрытые, не манифестирующие очаги метастазирования,
которые проявляют свою пролиферативную активность в отдаленные сроки после лечения. Выявить их чрезвычайно сложно, большинство современных методов диагностики не обладают такой разрешающей способностью. Кроме того, некоторые из «дремлющих» метастазов могут формироваться на этапе оперативного лечение за счет раковых клеток, «уплывающих» в общее кровеносное русло при хирургических манипуляций (Зырянов Б.Н., 1998; Лазарев А.Ф. с соавт., 2002). Таким образом, локальные методы противоопухолевого воздействия - радикальная операция и лучевая терапия не могут должным образом справиться с дистанционным компонентом прогрессирования опухолевого процесса.
Неоадъювантная химиотерапия антнметаболитами в комбинированном лечении местнораспространенного рака желудка
Для решения этой задачи были рассмотрены вопросы сочетания неоадъювантной химиотерапии и радикальных операций по поводу рака желудка. Проведен анализ эффективности комбинированного лечения по следующим схемам:
I группа (основная) - 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме кселода - per os в дозе 0,4 г/м2, 1-14 день + карбоплатин - в/в капельно в дозе 50 мг/м2, 1-5 день, с последующим радикальным хирургическим лечением - 24 больных;
II группа - неоадъювантная химиотерапия фторафуром в дозе 2 г/м2,1-15 день в сочетании с радикальной операцией - 43 больных (группа сравнения);
Ш группа - радикальная операция - 66 больных (группа контроля).
При клинико-инструментальной оценке непосредственных результатов лечения установлено, что после проведенной химиотерапии частота основных клинических симптомов снизилась в обеих группах (таблица 4).
Влияние неоадъювантной химиотерапии на клинические проявления рака желудка
Симптомы Уменьшение интенсивности или исчезновение симптомов по сравнению с исходной манифестацией (абс. ч., %)
Кселода + карбоплатин Фторафур
до XT после XT до XT после XT
Боль 20 17 (85,0 ±8,9%)* 37 24 (64,9 ±9,2%)
Тошнота 8 6 (75,0 ± 14,1%) 14 8 (57,1 ± 13,2%)
Анорексия 11 8 (72,2 ± 14,0%) 21 11 (52,4 ± 14,4%)
Желудочный дискомфорт 16 12 (75,0 ±14,5%) 28 15 (53,6 ±12,6%)
Примечание: * — различия между группами статистически достоверны (р<0,05).
Причем неоадъювантная ПХТ продемонстрировала большую эффективность, после ее завершения этот симптом перестал беспокоить достоверно большее число больных - 17 из 20 больных (85,0 ± 8,9%). После приема фторафура жалобы на боли не предъявляли 24 пациента (64,9 ±9,2%).
У больных, получавших химиотерапию по схеме кселода + карбоплатин, достоверно чаще регистрировалась частичная регрессия (ЧР) опухоли в 45,8 ± 5,0% случаев, чем в группе сравнения, где этот показатель составил 32,6 ± 3,0% (р<0,05). Прослеживается зависимость положительного эффекта лечения от макроскопической формы роста, локализации и гистологического строения опухолей: наиболее часто регрессия отмечалась при экзофитном типе роста опухоли - в 46,7% и 34,6% случаях; при раке дистального отдела и тела желудка уменьшение опухоли в основной группе зафиксировано более чем у половины больных и 36,8 %, получавших фторафур; лучше реагируют на неоадъювантную химиотерапию низкодифференцированная и умереннодифференцированная аденокарцинома. Положительный эффект получен соответственно в I группе в 42,6% и 60,6% случаев; во II группе - у 36,4% и 37,5% больных. Меньшее число регрессий выявлено у пациентов с недифференцированным раком - по 33,3% случая в каждой группе и с высокодифференцированной аденокарциномой - в 25,0% и 28,6%, соответственно.
Важным моментом любой схемы цитостатической терапии является ее переносимость, многие противоопухолевые препараты не нашли широкого применения в практике из-за запредельной токсичности, тем более это актуально при неоадъювантных режимах лечения. Проведенный анализ показывает, что в основной группе у больных раком желудка, получавших полихимиотерапию побочные реакции возникли во время и/или после 19 курсов (40,4 ± 3,5%), тогда как при назначении фторафура только лишь после 7 курсов химиотерапии (16,3 ± 2,5%).
В I группе основным осложнением проводимого лечения была тошнота, чаще всегда она возникала при проведении второго курса предоперационной терапии. В 12 случаях тошнота сопровождалась лейкопенией I-П степени (25,5 ± 2,8%), причем, если после 1-го курса химиотерапии снижение уровня лейкоцитов не превышало I степени и отмечено у 4 больных (16,7 ± 33%), то после 2-го курса лейкопения наблюдалась в 34,8 ± 3,2%, причем в половине случаев она достигла II степени тяжести. Описанный в литературе, как частое осложнение терапии кселодой, ладонно-подошвенный синдром (Поддубная И.В., 2002; Evans T. et al., 2001) в проведенном исследовании ни разу не встретился, неврологических нарушений также не зафиксировано. Из непосредственных осложнений, имевших место при проведении химиотерапии фторафуром, тошнота зафиксирована у 4 больных (9,3 ± 2,6%), у двух (4,7 ± 1,2%) из них она сопровождалась рвотой. В конце курса предоперационной химиотерапии энтерит легкой степени развился у 3 больных (6,9 ± 1,4%). Лейкопения I степени наблюдалась в 2 случаях (4,7 ± 1,2%)
Серьезным испытанием для больных I группы оказался хирургический этап комбинированного лечения. К сожалению, при неоадъювантной ПХТ непосредственные результаты оперативного лечения оказались худшими - послеоперационная летальность составила 16,7 ± 33%. В группе сравнения этот показатель был равен 93 ± 2,0%. Различия по сравнению с предыдущей группой статистически значимы (р<0,05). В контрольной группе, при хирургическом лечении общая летальность также оказалась достоверно ниже, чем при неоадъювантной полихимиотерапии - 9,1 ± 1,7%, (разница статистически достоверна, р<0,05), т.е. практически такой же, как и при предоперационной химиотерапии фторафуром. В сравниваемых группах отличалась и структура осложнений, приведших к смерти больных. Во II и контрольной группах основными причинами летальных исходов являлись недостаточность швов пищеводно-кишечного анастомоза и деструктивный панкреатит. Иная картина сложилась в группе больных, получавших полихимиотерапию. В этой когорте пациенты после операции в основном погибали от «нехирургических» осложнений.
Аналогичная тенденция прослеживается и при оценке частоты послеоперационных осложнений. В I группе они возникли у 8 больных из 24 (33,3 ± 4,5%), тогда как при химиотерапии фторафуром - у 8 из 43 (18,6 ± 2,6%) В контрольной группе осложненное течение послеоперационного периода зарегистрировано у 14 больных (21,2 ± 3,2%). Наиболее часто во всех группах наблюдался перитонит, послеоперационная пневмония, нагноение операционной раны, острый послеоперационный панкреатит. В группе комбинированного лечения с
использованием фторафура отмечено статистически достоверное уменьшение количества осложнений, что происходит в основном за счет снижения частоты гнойно-воспалительных процессов, известно, что препарат обладает сопутствующим, довольно выраженным противовоспалительным эффектом (ТанненбергерС с соавт, 1986, Скуя Н Я, 1986)
Таким образом, предоперационная XT фторафуром не влияет на послеоперационную летальность больных раком желудка, одновременно зафиксировано статистически значимое снижение частоты послеоперационных осложнений, преимущественно воспалительного характера. При неоадъювантной ПХТ по схеме кселода + карбоплатин отмечено более тяжелое течение раннего послеоперационного периода, как по сравнению с группой больных, получавших комбинированное лечение, так и по отношению к группе пациентов, которых выполнялись только радикальные хирургические вмешательства
Отдаленные результаты лечения оказались лучшими во II исследуемой группе При комбинированном лечении с применением фторафура отмечено статистически достоверное увеличение количества пациентов, переживших двухлетний срок наблюдения без метастазов и рецидивов (66,7 ± 6,6%), как по сравнению с контрольной группой, так и с группой больных, получавших неоадъювантную полихимиотерапию (рис. 4) В этих двух группах показатели двухлетней безрецидивной выживаемости оказались практически одинаковыми — 48,3 ± 6,4% и 40,0 ± 6,3%, соответственно
Рис 4 Показатели безрецидивной выживаемости в сравниваемых группах.
Кроме того, при комбинированном лечении с использованием фторафура появление метастазов наблюдалось в более поздний период, большее число которых зафиксировано в интервале 13-24 месяца. При дальнейшем наблюдении оказалось, что достоверные различия в показателях выживаемости между II и I, III группами сохраняются в течение всего следующего года, в сроки 25-36 месяцев после операции. Затем они начинают сравниваться, и к 5-ому году наблюдения статистически значимых различий между показателями общей выживаемости в сравниваемых группах нет - 30,8 ± 7,0% (фторафур), 20,0 ± 7,7% (кселода + карбоплатин) и 24,1 ± 6,9% (операция), соответственно (р>0,05).
Таким образом, проведенный анализ показал, что предоперационная химиотерапия антиметаболитами 1 поколения не создает каких-либо технических трудностей при выполнении радикальных операций на желудке. Комбинированное лечение с использованием фторафура в монорежиме удовлетворительно переносится больными и увеличивает количество послеоперационных осложнений и послеоперационную летальность. При анализе отдаленных результатов лечения местнораспространенного рака желудка по данной программе статистически достоверно уменьшается частота рецидивов и метастазов в ближайшие 2 года после операции. Появление метастазов в этой группе больных происходит в более поздние сроки, чем при хирургическом лечении. Увеличивается трехлетняя выживаемость по сравнению с хирургическим методом лечения, но к пятому году наблюдения различия в показателях общей и безрецидивной выживаемости сравниваются. Поэтому становится очевидным, что предоперационной монохимиотерапии для повышения эффективности лечения местнораспространенного рака желудка недостаточно, в этом случае удается всего лишь увеличить продолжительность безрецидивного периода, «сдвинув» сроки появления прогрессирования опухоли к исходу третьего года динамического наблюдения.
Схема неоадъювантной химиотерапии с использованием комбинации двух цитостатиков -кселоды и карбоплатина с последующей радикальной операцией оказалась слишком токсичной, недопустимо высоки послеоперационные показатели летальности и осложнений, что полностью нивелирует положительный антибластомный эффект полученный на предоперационном этапе комбинированного лечения и не позволяет улучшить отдаленную выживаемость. Возможно, что в этом случае происходит столь значительное ослабление барьерных функций организма больных, которое в конечном итоге позволяет реализоваться опухолевой прогрессии.
Применение неоадъювантной химиотерапии в сочетании с ннтраоперационным облучением
В дальнейшем, формируя дизайн исследований, направленных на совершенствование комбинированного лечения, с использованием методов неоадъювантной химиотерапии, мы ориентировались на применение цитостатиков I поколения, обладающих хорошо изученной и прогнозируемой токсичностью. Соответственно, была разработана оригинальная программа комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка, включающая 2 курса
неодъювантной химиотерапии тремя цитостатиками: метотрексат, цисплатин, 5-ФУ с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением (патент на изобретение №2194541, от 20.12.02).
В клиническое исследование включены 39 больных раком желудка, с местным распространением опухоли Т3-Т4, которым проводилось комбинированное лечение по представленной выше программе - группа I. Для сравнительной оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии была набрана группа сравнения (группа П), в которой 44 больным проводилась предоперационная цитостатическая терапия 5-фторурацилом в монорежиме. Контрольными являлись 2 группы больных, получавшие оперативное вмешательство + ИОЛТ - 58 пациентов (Ш группа), и радикальное хирургическое лечение - 66 пациентов (IV группа).
Вначале был проведен анализ непосредственной эффективности сравниваемых схем предоперационной химиотерапии. У большинства больных при контрольном инструментальном обследовании зарегистрирована частичная регрессия опухоли. Причем после завершения цитостатической терапии по схеме МРБ, объективный эффект получен в 2 раза чаще, чем в группе сравнения — в 66,7 ± 5,4% и 36,4 ± 4,2% случаев, соответственно. У остальных больных наблюдалась стабилизация процесса. Различия в группах статистически достоверны (р<0,05).
Зависимость степени объективного эффекта от макроскопической формы роста, локализации во многом совпадали с результатами, полученными при изучении схем комбинированного лечения с использованием пероральных антиметаболитов - кселоды и фторафура. В сравниваемых группах также наиболее чувствительными оказались экзофитные опухоли с локализацией в выходном отделе и теле желудка. При химиотерапии по схеме МРБ частичная регрессия опухоли получена у 74,1-80,0%, при использовании 5-ФУ - у 25,0-44,4% больных.
Однако применение комбинации МРБ обеспечило существенный прорыв в лечение перстневидноклеточного рака, как известно последний является крайне неблагоприятным фактором прогноза и весьма толерантен к терапевтическим методам лечения (Григорук О.Г. с соавт., 2003; Дмитренко А.П., 2004; Уашёа К. е1 а1., 2001). В отличие от других схем неоадъювантной химиотерапии, проанализированных в нашей работе, сочетание цитостатиков метотрексат + цисплатин + 5-ФУ позволило добиться частичной регрессии опухоли при перстневидноклеточном РЖ в 76,5% случаев. Эффективность остальных программ лекарственного лечения при таком гистологическом строении опухоли не превысила 33,3%.
Аденокарциномы желудка также оказались более чувствительными к комбинации МРБ, причем отмечена обратно пропорциональная зависимость между непосредственной эффективностью химиотерапии и степенью дифференцировки опухоли. Так, если положительный объективный ответ при высокодифференцированной аденокарциноме получен в 40,0 случаев, то при умеренно- и низкодифференцированном вариантах у 50,0% и 77,8% больных. Во II группе получена аналогичная тенденция, за исключением того, что результаты были достоверны ниже,
эффективность 5-фторурацила при ВДА составила 28,6%, при УДА - 40,0% и при НДА - 43,8%, соответственно.
Кроме того, в основной группе достоверно снижается интенсивность основных клинических симптомов рака желудка, по сравнению с предоперационной химиотерапией 5-фторурацилом. Так, боли в эпигастрии, являвшиеся основной жалобой примерно у 80% больных, включенных в исследование, купированы в I группе в 83,9 ± 7,7%, во II - в 64,9 ± 9,2% случаев, соответственно (таблица 5).
Влияние неоадъювантной химиотерапии на клинические проявления рака желудка
Симптомы Уменьшение интенсивности или исчезновение симптомов по сравнению с исходной манифестацией (абс. ч., %)
до ХТ после ХТ ДоХТ После ХТ
Боль 31 26 (83,9 ±7,7%)* 37 24 (64,9 ±9,2%)
Тошнота 13 10 (76,9 ± 14,1%) 14 8 (57,1 ±13,2%)
Анорексия 18 13 (72,2± 14,0%) 21 11 (52,4 ±14,4%)
Желудочный дискомфорт 26 20 (76,9 ± 14,1%) 28 15 (53,6 ± 12,6%)
Примечание: * — различия между группами статистически достоверны (р<0,05).
При морфометрическом исследовании установлено, что предоперационная полихимотерапия вызывает значительные повреждения как в структуре опухоли, так и в ее митотической активности. Площадь ее паренхимы в I группе после лечения уменьшилась до 17,4 ± 6,7%, во II группе всего лишь до 21,2 ± 4,7%. При этом индекс повреждения составил 45,1% и 33,2% соответственно. Митотическая активность опухоли у больных, получавших неоадъювантное лечение по схеме МРЕ понизилась до 9,9 ± 5,0%с, а число патологических митозов увеличилось до 77,9 ± 7,0%, после химиотерапии 5-фторурацилом в монорежиме эти показатели составили - 12,9 ± 5,2% и 75,3 ± 6,9%. Различия оказались статистически достоверны (р<0,05). Полученная тенденция в сравниваемых группах сохраняется и при морфометрическом анализе эффективности лечения в зависимости от гистотипа опухоли.
Лекарственный патоморфоз в I группе в большинстве случаев представлен изменениями III степени тяжести - 41,1 + 3,3%, что достоверно выше, чем в группе сравнения - 13,7 ± 0,9% (р<0,05). При неоадъювантной химиотерапии 5-ФУ в основном удавалось добиться патоморфологических изменений II степени - 40,9 ± 3,5% случаев.
Таким образом, морфологический анализ изменений, происходящих в опухолевой ткани в процессе лекарственного лечения, показал, что комбинация трех разнонаправленных по механизму действия цитостатиков - метотрексата (синхронизатор митотического цикла), цисплатина (генотоксический эффект, сшивки ДНК) и 5-фторурацила (антиметаболит), позволяет
серьезно снизить биологический потенциал злокачественных клеток и создает благоприятную основу для улучшения отдаленных результатов лечения, что подтвердилось при дальнейшем клиническом исследовании.
Несмотря на довольно высокую токсичность, при проведении 2-го курса неоадъювантной химиотерапии по схеме MPF побочные реакции отмечены в 97,4 ± 5,0% случаев, тяжелых осложнений не было. В основном они были представлены эметогенными реакциями, которые хорошо купировались препаратами из группы антогонистов серотонина Гематологическая токсичность была представлена лейкопенией [-П степени, она сопровождала 18 курсов химиотерапии по схеме MPF (23,1 ± 3,2%). У больных II группы токсические реакции и осложнения встречались достоверно реже (р<0,05), чем в основной группе и носили менее выраженный характер. Из непосредственных осложнений, имевших место при введении 5-ФУ, острая тошнота зафиксирована у 9 больных (20,5 ± 2,8%), у трех (6,8 ± 1,2%) из них она сопровождалась рвотой. В конце курса предоперационной химиотерапии энтерит легкой степени развился у 3 больных (6,8 ± 1,2%). Лейкопения I степени наблюдалась в 2 случаях (4,5 ± 1,2%)
Однако все это не сказалось на результатах раннего послеоперационного периода. Напротив, в основной группе больных, получавших комбинированное лечение, уровень летальности и послеоперационных осложнений достоверно снизился до 2,6 ± 1,0% и 7,7 ± 2,2%, соответственно, как по отношению к группам сравнения - неоадъювантная химиотерапия 5-ФУ + операция (6,8 ± 2,1% и 15,9 ± 2,5%) и ИОЛТ + операция (6,9 ± 1,7% и 17,2 ± 2,0%), так и по сравнению с контрольной хирургической группой (9,1 ± 1,7% и 21,2 ± 3,2%). Кроме того, изменилась структура послеоперационных осложнений за счет уменьшение воспалительных реакций со стороны поджелудочной железы, что можно связать с противовоспалительным действием 5-фторурацила. Повышение степени хирургической агрессии не отразилось на непосредственных результатах оперативного лечения, даже несмотря на дополнительное интраоперационное лучевое воздействие.
При оценке состояние системы иммунитета у больных РЖ на этапах многокомпонентных программ комбинированного лечения установлено, что существенных различий в уровнях показателей клеточного иммунитета не выявлено. Исключение составляет уровень CD25+, в группе больных, получивших ИОЛТ, у которых наблюдается его достоверное повышение по окончании лечения до 43,5 ± 2,1%, по сравнению с исходным уровнем — 31,5 ± 1,7%. При оценке показателей гуморального иммунитета также отмечается их повышение в послеоперационном периоде у больных, получавших ИОЛТ в монорежиме. Причем уровень lgA и IgM достоверно выше, как по отношении к фоновым значениям, так и по сравнению с аналогичными показателями у больных остальных групп. У пациентов, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия, уровень ^ всех классов после операции снижен, по сравнению с фоном, но достоверных отличий между показателями не отмечено (р>0,05)
Таким образом, химиотерапия, проводимая в неоадъювантном режиме, независимо от использованной комбинации цитостэтиков оказывает иммуннодепрессивное действие на гуморальное звено иммунной системы. Однако выявленные изменения не приводят к существенным негативным последствиям во время послеоперационного периода, поскольку не вызывают состояние декомпенсации в иммунной системе. Показатели иммунитета практически полностью восстанавливаются после завершения лечения.
Повышение синтеза иммуноглобулинов наряду с достоверным возрастанием уровня CD25+ отражает адаптационную реакцию организма на интраоперационное облучение, которое приводит к деструкции опухолевых клеток в очагах микрометастазирования, попадающих в поле облучение, а также определенному повреждению нормальных тканей. Все это вызывает повышение уровня различных циркулирующих антигенов, что в конечном итоге стимулирует иммунный ответ и активацию синтеза ^ рассматриваемых классов. Дополнительным механизмом, способствующим повышению уровня иммунноглобулинов, может являться собственно постлучевой лизис раковых клеток, при котором происходит высвобождение связанных с мембранными структурами.
Таким образом, неоадьювантная химиотерапия по схеме MPF, несмотря на довольно высокую непосредственную токсичность, не утяжеляет течение послеоперационного периода, напротив, по отношению к группам сравнения зафиксировано статистически значимое снижение, как частоты летальных исходов, так и послеоперационных осложнений, преимущественно воспалительного характера. Предложенная комбинация цитостатиков успешно сочетается с радикальным оперативным вмешательством и интраоперационным облучением при лечении больных местнораспространенным раком желудка, не вызывая тяжелых побочных эффектов.
При анализе отдаленной выживаемости в зависимости от вида лечения установлено, что в целом, показатели трехлетней выживаемости у больных местнораспространенным раком желудка, получавших комбинированные методы воздействия по всем программам, оказались достоверно выше по сравнению с хирургическим лечением (рис. 5). В тех группах, где применялся один метод противоопухолевого воздействия, отдаленные результаты в течение первых трех лет оказались практически идентичными - 3-летняя выживаемость при ИОЛТ + операция равнялась 64,8 ± 4,3%, при 5-ФУ + операция - 63,4 ± 6,8%, соответственно. В дальнейшем, в обеих группам происходит резкое падение кривой выживаемости за счет случаев прогрессирования заболевания. При этом к 5-му году наблюдения различия между II группой (5-ФУ + операция) и IV контрольной группой (хирургическое лечение) нивелируются - 21,7 ± 4,8% и 30,8 ± 7,0%, соответственно, в III группе (ИОЛТ + операция) по сравнению с контролем остаются достоверными - 35,2 ± 5,4%. Таким образом, сочетание радикального оперативного вмешательства только с одним методом противоопухолевой терапии является недостаточным, чтобы обеспечить надежный и достаточно пролонгированный контроль за прогрессированием опухоли в отдаленные сроки наблюдения, поскольку каждый из них обладает лишь одной точкой приложения.
Рис. 5. Показатели общей пятилетней выживаемости в сравниваемых группах.
Комбинированное лечение, включающее 2 курса неадьювантной химиотерапии МРБ с операцией + ИОЛТ лишено этих недостатков. Сочетание радикального хирургического вмешательства с двумя разнонаправленными видами противоопухолевой терапии, к тому же, как было показано ранее, модифицирующих действие друг друга, позволяет значительно улучшить трех- и пятилетнюю выживаемость до 81,6 ± 4,1% и 55,3 ± 6,7%. В указанные сроки отдаленные результаты лечения достоверно выше, как по сравнению с контрольной группой, так с группами больных, получивших комбинированное лечение по двум другим сравниваемым программам.
Сравнивая отдаленную эффективность комбинированного лечения в зависимости от основных прогностических факторов (рис. 6), таких как лимфогенная распространенность опухолевого процесса, макроскопический тип роста опухоли, ее локализация и гистотип, выявлено, что при аденокарциноме высокой и умеренной степени, поражающей тело желудка без регионарных лимфогенных метастазов можно рекомендовать программу радикальная операция + ИОЛТ. В остальных случаях, особенно при наличии прогностически неблагоприятных факторов, таких как метастатическое поражение регионарных лимфоузлов II порядка, поражение проксимальных отделов желудка, инфильтративный тип роста опухоли, перстневидноклеточный рак необходимо проводить комбинированное лечение по схеме неоадъювантная химиотерапия по схеме МРБ с последующей радикальной операцией + ИОЛТ. Методика позволяет обеспечить надежный контроль опухолевой прогрессии рака желудка, как на локорегионарном уровне, так и на этапе формирования отдаленных метастазов в отдаленные сроки динамического наблюдения.
Рис. 6. Показатели пятилетней выживаемости у больных раком желудка в зависимости от основных прогностических факторов опухолевого процесса. Примечание: * - различия достоверны по сравнению с группой контроля (операция) (р<0,05); •• - различия достоверны по отношению к группам сравнения(р<0,05).
1. Комбинированное лечение по программе операция с ИОЛТ достоверно улучшает трехлетние результаты лечения больных раком желудка, по сравнению с радикальным оперативным вмешательством. Показатели 3-летней выживаемости составляют 64,8% и 28,3%, соответственно (р<0,05).
2. Интраоперационное облучение в сочетании с радикальной операцией в самостоятельном варианте может быть рекомендовано для лечения экзофитных опухолей, поражающих тело желудка с местной распространенностью при аденокарциноме высокой и умеренной степени дифференцировки.
3. При экспериментальном исследовании показано, что цисплатин в субтератевтической дозе 20 мг/м2 оказывает радиосенсибилизирующее действие на опухоль в условиях однократной дозы облучения, адекватной ИОЛТ.
4. Внутриартериальная инфузия цисплатина обеспечивает адресную доставку радиосенсибилизатора в зону очага-мишени в эффективной дозировке. Концентрация препарата в желудочно-сальниковой артерии составляет 7,9 х 10"*%, в периферической крови - 5,4 х 10 в ткани опухоли - 4,5 х В послеоперационном периоде селективное введение лекарственных препаратов позволяет более эффективно проводить профилактику ранних осложнений.
5. Интраоперационное облучение с внутриартериальным введением цисплатина в качестве радиосенсибилизатора достоверно улучшает пятилетние результаты лечения по сравнению с группой контроля (радикальная операция) - 46,3% и 21,7%, соответственно. По сравнению с ИОЛТ в монорежиме отмечается статистически значимое увеличение продолжительности безрецидивного периода и улучшение показателей общей одногодичной выживаемости -100%, при ИОЛТ + операция - 81,5% (р<0,05).
6. Комбинация цитостатиков кселода, карбоплатин вызывает частичные регрессии опухоли в 45,8%. При данной схеме предоперационной химиотерапии побочные реакции отмечены в 40,4% случаев, ее сочетание с радикальным оперативным вмешательством приводит к значительному росту уровня послеоперационной летальности и осложнений, до 16,7% и 33,3%, соответственно.
7. Неоадъювантная химиотерапии MPF в 2 раза увеличивает количество частичных регрессий опухоли, по сравнению с предоперационной химиотерапией 5-фторурацилом - 66,7% и 28,3% (р<0,05). При перстневидноклеточном раке желудка, толерантном к другим видам химиотерапии, частичная регрессия опухоли получена у 76,5% больных, в группах сравнения, не более чем в 33,3% случаев
8. При морфометрическом анализе установлено, что предоперационная химиотерапия по схеме MPF приводит к существенным нарушениям структуры и митотической активности опухолевых клеток. Лекарственный патоморфоз в большинстве случаев представлен
изменениями III степени тяжести -41,1%, что достоверно выше, чем в группе сравнения у больных, получавших 5-фторурацил - 13,7% (р<0,05).
9. Высокая токсичность неоадъювантной химиотерапии MPF (эметогенные реакции отмечены в 97,4% случаев, гематологические - в 23,1%) не сказывается на течении хирургического этапа комбинированного лечения - в основной группе послеоперационная летальность и количество осложнений достоверно ниже - 2,6% и 7,7%, по сравнению с группами контроля -неоадъювантная химиотерапия 5-фторурацилом - 6,8% и 15,9%; и операция с ИОЛТ - 6,9% и 17,2%; радикальная операция - 9,1% и 21,2%, соответственно.
10. В процессе комбинированного лечения у больных раком желудка возникают транзиторные изменения в сывороточном звене системы иммунитета, неоадъювантная химиотерапия оказывает иммуннодепрессивное дейстствие, интраоперационное облучение -иммунностимулирующий эффект.
11. Предложенная программа комбинированного лечения рака желудка - 2 курса неоадъювантной химиотерапии MPF, радикальная операция с ИОЛТ достоверно улучшает показатели трех- и пятилетней выживаемости, в том числе и при наличии прогностически неблагоприятных факторов (метастатическое поражение регионарных лимфоузлов II порядка, поражение проксимальных отделов желудка, инфильтративный тип роста опухоли, перстневидноклеточный рак). Методика позволяет обеспечить надежный контроль на локорегионарном уровне и на этапе формирования отдаленных метастазов.
1. Показанием для комбинированного лечения рака желудка является местнораспространенный опухолевый процесс, соответствующий стадии
2. Выбор способа комбинированного лечения зависит от следующих факторов: при экзофитной опухоли с распространенностью T3-4N0.i1 имеющей гистотип, соответствующий аденокарциноме высокой или умеренной степени дифференцировки показано проведение радикальной операции с интраоперационным облучением на ложе удаленной опухоли и зоны лимфогенного метастазирования; при поражении проксимальных отделов желудка и регионарных лимфоузлов II порядка, инфильтративном типе роста опухоли и перстневидноклеточном раке показано применение неоадъювантной химиотерапии по схеме MPF с последующим радикальным оперативным вмешательством в сочетании с ИОЛТ.
3. При интраоперационной лучевой терапии рака желудка рекомендуется проводить механическую защиту неповрежденных отделов поджелудочной железы, попадающих в поле облучения, с помощью специальной дюралюминиевой пластинки.
4. В раннем послеоперационном периоде селективное введение необходимых лекарственных препаратов позволяет снизить риск развития тяжелых гнойно-септических осложнений.
Список использованных сокращения:
MPF - метотрексат, 5-фторурацил, цисплатин, 5-ФУ - 5-фторурацил,
ВДА - высокодифференцированная аденокарцинома,
ИКК - иммунокомпетентные клетки,
ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия,
ИОО - интраоперационное облучение,
НДА - низко высокодифференцированная аденокарцинома,
РЖ - рак желудка,
УДА-умеренно высокодифференцированная аденокарцинома, XT - химиотерапия.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Интраоперационная лучевая терапия. - Томск: STT, 1999. — 288 с. (в соавт. с Зыряновым Б.Н.,
Завьяловым А. А., Мусабаевой Л.И.). СТАТЬИ И ТЕЗИСЫ:
1. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных раком желудка // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1997. - Т. 1, № 3. - С. 129-130 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Тузиков СА.).
2. Состояние системы иммунитета у больных раком желудка при интраоперационной лучевой терапии // Актуальные вопросы медицинской радиологии: Материалы межрегиональной конференции. -Челябинск, 1997. - С. 9-10 (в соавт. с Чердынцевой Н.В., Кусмарцевой И.Н.).
3. The immediate results of cisplatin sensitized intraoperative radiation therapy for patients with gastric cancer // Radiosensitization Newsletter. - 1997. - Vol.4., № I. - P. 7 (в соавт. с Zyryanov B.N., Antipov SA, Tuzikov S.A.).
4. Интраоперационное облучение пучком быстрых электронов в комбинированном лечении рака желудка // Актуальные вопросы медицинской радиологии: Материалы межрегиональной конференции. - Челябинск, 1997. - С. 35-36 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Тузиковым С А, Антиповым С.А.).
5. Способ защиты поджелудочной железы при интраоперационной лучевой терапии рака желудка // Актуальные вопросы онкологии. — Кемерово, 1997. — Вып. VI. - С. 14-15 (в соавт. с Тузиковым С.А.).
6. Immunosuppressive cells in bone marrow of patients with stomach cancer // The abstract book: 4th International Symposium on Clinical Immunology. - Amsterdam, Holland, 1997. - P. 112 ( в соавт. с Kusmartseva I.N., Cherdyntseva N.V., Kusmartsev S.A.).
7. Возможности паллиативного лечения больных раком желудка // Качество - стратегия XXI века: Материалы международной научно-практической конференции. - Томск, 1998. - С. 126127 (в соавт. с Тузиковым С.А.).
8. Palliative treatment of gastric cancer IV st.//The abstract book: The 8* International Congrees on Anti-Cancer Treatment. - Paris, France, 19%. - P. 171 (в соавт. с Tuzikov SA., Zyryanov B.N., Tikhonov V.I.).
9. Preoperative chemotherapy of gastric cancer//The abstract book: The 8* International Congrees on Anti-Cancer Treatment - Paris, France, 1996. - P. 188 (в соавт. с Tikhonov V.I., Tuzikov SA, Zyryanov B.N.).
10. Intraoperative radiation therapy with the use of small-sized betatron // Revista de Medicina. Universidad de Navarra. - 1998. - Vol. XLII, № Extraordinario. - P. 15-16 (в соавт. с Zyryanov B.N., Afanasjev S.G., Zavjalov A.A.).
11. Intraoperative radiotherapy in cancer of the stomach. Five-year results // Revista de Medicina. Universidad de Navarra. - 1998. - Vol. XLII, № Extraordinario. - P. 48-49 (в соавт. с Zyryanov B.N., Tuzikov S!A., Antipov SA).
12. Cisplatin as a radiosensitazer for IORT of gastric cancer // Revista de Medicina. Universidad de Navarra. - 1998. - Vol. XLII, № Extraordinario. - P. 48 (в соавт. с Antipov SA., Tuzikov S.A.).
13. Супрессорная активность клеток костного мозга больных раком желудка. Изучение вклада простагландинов, трансформирующего фактора роста - бета и оксида азота // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 128, № 2. - С. 217-220 (в соавт. с Кусмарцевой И.Н., Чердынцевой Н.В., Кондаковой И.В., Кусмарцевым С.А.).
14. Интраоперационная лучевая терапия с использованием малогабаритного бетатрона // Российский онкологический журнал. - 1998. - № 6. - С. 32-36 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Завьяловым А.А.).
15. Immunosuppresive cells in bone-marrow of patients with stomach cancer // In book: Cancer Gene Therapy. - Plenium-Publishiny Corporation, New-York, 1998. - P. 189-194 (в соавт. с Kusmaitseva I.N., Tcherdyntseva N.V., Kusmartsev S.A.).
16. Functional characteristics of bone marrow immune suppresive cells in patients with gastric cancer // Journal Immunopathology and Pharmacology. - 1998. - Vol. 11, № 3. - P. 171-178 (в соавт. с Kusmartseva I.N., Kusmartsev SA., Tcherdyntseva N.V., Vasilyev N.V.).
17. Применение цисплатина в качестве радиомодификатора при интраоперационной лучевой терапии рака желудка // Актуальные проблемы клинической онкологии: Материалы международной конференции «К 50-летию онкологической службы республики Бурятия». -Улан-Удэ, 1999. - С. 155-156. (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Антиповым С.А.).
18. Распределение цисплатина в стенке желудка при внутриаортальном введении // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конференции. - Томск, 1999. - С. 11-12 (в соавт. с Антиповым СА., Тузиковым С.А.).
19. Экспериментальная оценка радиомодифицирующего действия цисплатина в условиях облучения высокой однократной дозой // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конференции. - Томск, 1999. - С. 13-14 (в соавт. с Антиповым СА., Тузиковым СА., Буториным И.Ю.).
20. Особенности «малого» рака желудка // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конференции. - Томск, 1999. - С. 15-16 (в соавт. с Яловой М.Ф., Антиповым С.А., Карповым А.Б.).
21. Интраоперационное облучение на фоне радиосенсибилизации цис-платиной в комбинированном лечении рака желудка // Проблемы современной онкологии: Материалы
юбилейной конференции. - Томск, 1999. - С. 133-134 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Антиповым СА).
22. Десятилетний опыт применения малогабаритного бетатрона в целях интраоперационной лучевой терапии злокачественных новообразований // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конференции. - Томск, 1999. - С. 134-135 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Завьяловым А.А., Тюкаловым Ю.И.).
23. Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка // Проблемы современной онкологии: Материалы юбилейной конференции. - Томск, 1999. - С. 141 (в соавт. с Карасевой В.В., Мироновой Е.Б.).
24. Интраоперационная лучевая терапия рака злокачественных новообразований // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных новообразований: Тезисы докладов пленума правления ВНМО. - Ростов-на-Дону, 1999. - С. 65-67 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Завьяловым А.А., Тюкаловым Ю.И.).
25. Интраоперационная лучевая терапия рака желудка на фоне радиосенсибилизации цисплатином // Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных новообразований: Тезисы докладов пленума правления ВНМО. - Ростов-на-Дону, 1999. - С. 174-175 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Антиповым С.А.).
26. The luminol-ampltfied chemiluminescence of neutrophils and monocytes in patients with gastric cancer after intraoperative radiotherapy using radiosensitazer Sanazol // Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. - 1999. - Vol. 14, № 5. - P. 397-402 (в соавт. с Schepetkin I., Cherdyntseva N.. Antipov S., Zyryanov В.).
27. Десятилетний опыт интраоперационной лучевой терапии // Вопросы онкологии. - 1999. - Т. 45, № 6. - С. 680-684 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Завьяловым АА., Тюкаловым Ю И.).
28. Интраоперационная лучевая терапия злокачественных новообразований // Экспериментальная онкология. - Vol. 22. - Suppl. - Тезисы II съезда онкологов СНГ. - Украина, Киев, 2000. - Р. 345 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Завьяловым АА, Тюкаловым Ю.И.).
29. Интраоперационное облучение больных раком желудка с селективным введением цисплатина // Материалы межреспубликанской конференции «50 лет онкослужбы Республики Саха (Якутия)». - Якутск, 2000. - С. 91-92 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Антиповым С. А.).
30. Неоадъювантная химиотерапия рака желудка в сочетании с интраоперационным облучением // Материалы межреспубликанской конференции «50 лет онкослужбы Республики Саха (Якутия)». - Якутск, 2000. - С. 93-94 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Карасевой В.В., Кухаренко М.В.).
31. Оценка эндогенной интоксикации у онкологических больных в дооперационном и послеоперационном периодах // «Высокие технологии в онкологии»: Материалы V Всероссийского съезда онкологов. - Казань, 2000. - Т. 1.-С. 134-135 (в соавт. с Афанасьевой А.Н., Чурсиной А.С.).
32. Интраоперационная лучевая терапия // «Высокие технологии в онкологии»: Материалы V Всероссийского съезда онкологов. - Казань, 2000. - Т. 1. - С. 434-436 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Завьяловым А.А., Тюкаловым Ю.И.).
33. Интраоперационное облучение радиосенсибилизированное цисплатином в комбинированном лечении рака желудка // «Высокие технологии в онкологии»: Материалы V Всероссийского
съезда онкологов. - Казань, 2000. - Т. 1. - С. 126-128 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Антиповым С.А., Тузиковым С.А.).
34. Непосредственные результаты оперативного лечения больных раком желуцка // Сборник трудов Областной клинической больницы. - Вып. VII. - Томск. 2000. - С. 13-14 (в соавт. с Кардашовой Ю.В., Байдалой П.Г.).
35. Комбинированное лечение больных раком желудка III-IV стадии // Вопросы диагностики и лечения злокачественных опухолей: Тезисы Второй Дальневосточной конференции. -Владивосток, 2000. - С. 159-161 (в соавт. с Карасевой В.В., Кухаренко М.В., Мироновой Е.Б., Одышевым В.М.).
36. Intraoperative radiation therapy with the use of betatron MIB-6E // The abstract book: The Second International Congress of the Intraoperative Radiation Therapy. - Boston, USA, 2000. - P. 14 (в соавт. с Zyryanov B.N., Zavyalov AA., Popovich V.I.)
37. Neoadjuvant chemotherapy combined with intraoperative radiation in combined treatment ofgastric cancer // The abstract book: The Second International Congress of the Intraoperative Radiation Therapy. - Boston, USA, 2000. - P. 26 (в соавт. с Zyryanov B.N., Kucharenko M.V., Karaseva V.V.).
38. Distant results of using cisplatin as a radiosensitazer for IORT in patients with carcinoma of the stomach // The abstract book: The Second International Congress of the Intraoperative Radiation Therapy. - Boston, USA, 2000. - P. 27 (в соавт. с Antipov SA.).
39. The state of the blood coagulative system in patients with gastric carcinoma after intraoperative radiation // The abstract book: The Second International Congress of the Intraoperative Radiation Therapy. - Boston, USA, 2000. - P. 38 (в соавт. с Afanasyeva A.N., Zyryanov B.N., Li A.A.).
40. Возможности оперативного лечения рака желудка у больных старше 70 лет // Научная молодежь на пороге XXI века: Материалы международного конгресса. - Томск, 2000. - С. 9293 (в соавт. Кардашовой Ю.В.)
41. Оценка радиосенсибилизирующих свойств цисплатина в условиях высокой однократной дозы облучения // Современное лечение рака пищевода, желудка и панкреатобилиарной зоны: Тезисы докладов конференции онкологов. - Новосибирск, 2001. - С. 75-76 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Антиповым С.А.).
42. Применение цисплатина с интраоперационным облучением в комбинированном лечении рака желудка // Современное лечение рака пищевода, желудка и панкреатобилиарной зоны: Тезисы докладов конференции онкологов. - Новосибирск, 2001. — С. 77-78 (в соавт. с Антиповым СА, Зыряновым Б.Н.).
43. Определение концентрации цисплатина в тканях при внутриартериальном методе введения у больных раком желудка // Современное лечение рака пищевода, желудка и панкреатобилиарной зоны: Тезисы докладов конференции онкологов. - Новосибирск, 2001. -С. 79-80 (в соавт. с Антиповым СА., Колпаковой Н.А.).
44. Лучевой патоморфоз тканей в зоне интраоперационного облучения на фоне введения цисплатина // Современное лечение рака пищевода, желудка и панкреатобилиарной зоны: Тезисы докладов конференции онкологов. - Новосибирск, 2001. - С. 81-82 (в соавт. с Яловой М.Ф., Антиповым С.А.).
45. Предоперационная химиотерапия рака желудка в сочетании с интраоперационной лучевой терапией // Современное лечение рака пищевода, желудка и панкреатобилиарной зоны: Тезисы
докладов конференции онкологов. — Новосибирск, 2001. - С. 83-85 (в соавт с Зыряновым Б.Н., Мироновой Е.Б., Карасевой В.В., Жарковой О.В., Коробкиным С.А.).
46. Возможность применения малых доз цисплатина в качестве радиосенсибилизатора при однократном облучении экспериментальной опухоли (карциномы Эрлиха) // Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной конференции (Сборник трудов) «80 лет онкологической службы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 64-65 (в соавт. с Антиповым С.А., Зыряновым Б.Н.).
47. Интраоперационная лучевая терапия рака желудка с внутриартериальным введением цисплатина в качестве радиомодификатора // Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной конференции (Сборник трудов) «50 лет онкологической службы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 95-97 (в соавт. с Зыряновым Б.Н, Антиповым С.А.).
48. Возможности комбинированного лечения местнораспространенного и диссеминированного рака желудка // Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной конференции (Сборник трудов) «50 лет онкологической службы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 9899 (в соавт. с Карасевой В.В., Зыряновым Б.Н.).
49. Анализ непосредственных результатов хирургического лечения больных раком желудка // Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной конференции (Сборник трудов) «50 лет онкологической службы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 97-98 (в соавт. с Кардашовой Ю.В.).
50. Вероятность выживания при комбинированном лечении рака желудка // Актуальные вопросы онкологии. Материалы межрегиональной конференции (Сборник трудов) «50 лет онкологической службы Республики Тыва». - Кызыл, 2001. - С. 100-102 (в соавт. с Ходкевичем Б. С).
51. Неоадъювантная химиотерапия рака желудка III стадии // Материалы V ежегодной Российской онкологической конференции. — М., 2001. — С. 131 (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Карасевой
52. Интраоперационная лучевая терапия — новая технология в онкологии // Инновации в охране здоровья людей: Сборник тезисов научно-практической конференции. - Новосибирск, 2001. -
C. 12-13 (в соавт. с Завьяловым АА., Зыряновым Б.Н., Анисеней И.И., Поповичем В.И., Миллером СВ., Антиповым СА., Тюкаловым Ю.И., Жеравиным АА., Добродеевым А.Ю.).
53. Применение радиомодификаторов при интраоперационной лучевой терапии местнораспространенного рака желудка // Инновации в охране здоровья людей: Сборник тезисов научно-практической конференции. - Новосибирск, 2001. - С. 13-15 (в соавт. с Антиповым С.А., Завьяловым А.А., Зыряновым Б.Н.).
54. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных раком легкого и раком желудка // Сибирский онкологический журнал. - 2002. - № I. - С. 19-24 (Зыряновым Б.Н., Завьяловым А.А.).
55. Современные подходы к комбинированному лечению рака желудка // Сборник трудов Областной клинической больницы. - Вып. IX. - Томск, 2002. - С. 51-52 (в соавт. с Байдалой П.Г., Августинович А.В., Каи М.О.).
56. Возможности комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка // Материалы VI ежегодной Российской онкологической конференции. - М., 2002. - С. 151 (в соавт. с Поповым Д.Н., Ли АА., Карасевой В.В.).
57. Влияние интраоперационной лучевой терапии на гемостатические свойства крови у больных раком желудка // Российский онкологический журнал. — 2002. - № 4. - С.14-17 (в соавт. с Афанасьевой А.Н., Удутом В.В., Ли А.А, Зыряновым Б.Н.).
58. Интраоперационная лучевая терапия: альтернатива или дополнение расширенной лимфодиссекции при раке желудка // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 5. - С. 46-48 (в соавт. с Ходкевичем Б.С.).
59. Выбор доступа при радикальных операциях по поводу кардиоэзофагеального рака // Торакальная онкология: Тезисы докладов I Российской научно-практической конференции. -п. Ольгинка, Краснодарский край, 2003. - С. 21 (в соавт. с Тузиковым С.А ).
60. Регионарное введение радиосенсибилизатора при ИОЛТ проксимального рака желудка // Торакальная онкология: Тезисы докладов I Российской научно-практической конференции. -п. Ольгинка, Краснодарский край, 2003. - С. 32-33 (в соавт. с Антоновым СА, Тузиковым С .А., Завьяловым А.А., Добродеевым А.Ю.).
61. Оценка нарушений гомеостаза у больных раком желудка в послеоперационном периоде // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Барнаул, 2003. - Т. 1. - С. 14-15 (в соавт. с Афанасьевой А.Н., Евтушенко В.А.).
62. Неоадъювантная химиотерапия в сочетании с ИОЛТ в комбинированном лечении местнораспространенного рака желудка // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Барнаул, 2003. - Т. 1. - С. 17-18 (в соавт. с Тузиковым СА., Поповым Д.Н., Ли А.А., Карасевой В.В.).
63. Трехчасовые инфузии 5-фторурацила с комбинации с цисплатином и метотрексатом в лечении диссеминированного рака желудка // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Барнаул, 2003. - Т. 1. - С. 154-156 (в соавт. с Карасевой В.В., Жерловым Г.К., Жарковой О.В., Мироновой Е.Б., Коробкиным С.А.).
64. Современные подходы к комбинированному лечению местно-распространенного рака желудка // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии: Мат. Российской научно-практической конференции. - Томск, 2003. - С. 29 (в соавт. с Тузиковым СА, Поповым Д.Н., Ли А.А., Карасевой В.В.).
65. CCNU, этопозид, цисплатин в комбинированном лечении рака желудка // III съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда. - Минск, 2004. - Ч. 2. - С. 171 (в соавт. с Тузиковым СА., Кардашовой Ю.В.).
66. Лучевая диагностика рецидивов рака желудка // Ш съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда. - Минск, 2004. - Ч. 2. - С. 376 (в соавт. с Савельевым И.Н., Фроловой И.Г., Луневой СВ., Величко С.А., Поповым Д.Н., Каракешишевой М.Б.).
67. Возможности хирургического лечения больных раком проксимального отдела желудка // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 2004. - Ч. I. - С. 41-42 (в соавт. с Тузиковым С.А.).
68. Неоадъювантная терапия в комбинированном лечении местно-распространенного рака желудка // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-
летаю НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 2004. - Ч. I. - С. 43 (в соавт. с Тузиковым СА, Поповым Д Н., Ли А.А.).
69. Состояние нейроэвдокринной регуляции у больных раком желудка, получивших интраоперационное облучение // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. - Томск, 2004. - Ч. II. -С. 112-113. (в соавт. с Ли АА., Авдеевым СВ., Тузиковым СА., Стукановым СЛ.).
70. Интраоперационная лучевая терапия на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э при комбинированном лечении злокачественных новообразований отдельных локализаций // Медицинская физика. - 2003. - № 2. - С.11-16 (в соавт. с Чахловым ВЛ., Мусабаевой Л.И., Лисиным ВА, Новиковым ВА, Завьяловым А.А, Миллером СВ., Тюкаловым Ю.И., Жеравиным А.А., Анисеней И.И., Нечитайло М.Н.).
71. Возможности длительных инфузий цитостатиков в условиях дневного стационара при лечении дкссеминированного рака желудка // Тюменский медицинский журнал. - 2003. - № 3-4. -С.59-60 (в соавт. с Карасевой В.В., Жерловым Г.К., Жарковой О.В., Мироновой Е.Б., Коробкиным С.А.).
72. Пятнадцатилетний опыт применения интраоперационной лучевой терапии // Сибирский онкологический журнал. - 2004. -№ 2-3. - С. 75-84 (в соавт. с Завьяловым А.А., Мусабаевой Л.И., Лисиным ВА., Чойнзоновым ЕЛ., Новиковым ВА, Коломиец Л.А., Тузиковым СА., Дубским СВ., Анисеней И.И., Тюкаловым Ю.И., Миллером СВ., Добродеевым А.Ю., Чивчиш Л.Н., Нечитайло М.Н., Жеравиным А.А.).
73. Качество жизни больных раком желудка IV стадии на этапах паллиативного комбинированного лечения // Сибирский онкологический журнал. - 2004. - № 4. - С 48-52 (в соавт. с Поповым Д.Н., Тузиковым СА., Гольдбергом В.Е.).
1. Способ комбинированного лечения рака желудка III стадии // Патент № 2127591, от 20.03.99 (по заявке № 95121016, приоритет от 30.11.95) (в соавт. с Тузиковым С.А., Зыряновым Б.Н., Антиповым С.А., Карасевой В.В.).
2. Способ комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка // Патент на изобретение № 2194541, от 20.12.02. Бюллетень № 35, от 20.12.02 (по заявке № 2001119503, приоритет от 13.06.01) (в соавт. с Зыряновым Б.Н., Карасевой В.В., Кухаренко М.В.)
3. Способ защиты критических органов и тканей от облучения во время хирургического вмешательства // Патент на изобретение № 2196511, от 20.01.03. Бюллетень № 2, от 20.01.03 (по заявке № 99126338, приоритет от 14.12.99) (в соавт. с Ходкевичем Б С, Коломийцем С.А., Миллером СВ., Тузиковым С.А.).
Типография «Иван Фёдоров» 634009 г.Томск, Октябрьский взвоз, 1, т.: (382-2) 51-24-20 Формат60х841/16. Печ.л. 2; усл.печ.л. 1,86; уч.изд.л. 3,45. Тираж 100 экз. Заказ № 147 от 01.03.05.