Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему: Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке после холецистэктомии

Автореферат диссертации по медицине на тему Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке после холецистэктомии

На правах рукописи

МЕЧЕТИНА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

СИНДРОМ ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА В ТОНКОЙ КИШКЕ ПОСЛЕ ХОЛЕЦИСТЭКТОМИИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы (директор -доктор медицинских наук, профессор Л.Б.Лазебник).

Доктор медицинских наук, профессор Ильченко Анатолий Афанасьевич

Заслуженный врач РФ,

Доктор медицинских наук, профессор Чернин Вячеслав Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор Ардатская Мария Дмитриевна

Ведущая организация: ФУВ ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава».

Защита диссертации состоится <"/-9» 1 года в Л часов на

заседании диссертационного совета Д 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы по адресу: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, дом 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан « у а» апреля 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, | доктор медицинских наук, профессор / 1С(У ' ^ И.А. Комиссаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) занимает одно из ведущих мест в патологии билиарной системы. Внедрение в широкую клиническую практику малоинвазивных хирургических технологий привело к тому, что холецистэктомия стала основным методом лечения желчнокаменной болезни и вышла на второе место в мире после аппендэктомии. Однако известно, что в ряде случаев в послеоперационном периоде развиваются осложнения, связанные с оперативным вмешательством, а у 5-40% пациентов развивается постхолецистэктомический синдром (ПХЭС).

Устойчивый рост частоты метаболических нарушений в мире позволяет предполагать увеличение распространенности холелитиаза и в будущем. В связи с этим затраты на лечение холелитиаза и постхолецистэктомического синдрома достигают колоссальных цифр.

Определение ПХЭС, разработанное научным обществом гастроэнтерологов России и рекомендованное к применению в клинической практике V съездом НОГР, определяет основные причины его развития и обосновывает необходимость разработки методов коррекции нарушений в организме, развившихся после холецистэктомии.

Одним из не изученных вопросов является синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), развивающийся после холецистэктомии, так как с удалением желчного пузыря утрачивается его концентрационная функция, что сопровождается снижением бактерицидных свойств желчи и наряду с другими факторами создает условия для контаминации тонкой кишки условно-патогенной микрофлорой и развития соответствующей клинической симптоматики (Яковенко Э.П., 2008; Чернин В.В., 2010). Однако сведения о частоте развития СИБР в тонкой кишке у больных после холецистэктомии отсутствуют.

Для изучения микрофлоры кишечника используют различные методы: культуральные; хроматографические и др. (Осипов Г.А., Парфенов А.И., 1999; Григорьев ПЛ., Яковенко Э.П. 2004; Яковенко Э.П., 2008; Чернин В.В., 2010 и др.). «Золотым» стандартом в изучении считается аспирирование содержимого тонкой кишки с посевом на селективные питательные среды. Однако перечисленные методы имеют целый ряд недостатков, среди которых можно отметить инвазивность, трудоемкость, необходимость использования квалифицированного медицинского персонала, высокая стоимость исследования.

В последние годы в качестве альтернативного метода для диагностики СИБР все шире используется водородный дыхательный тест, который, как показали исследования (Шептулин A.A., 1999; Яковенко Э.П., 2008; Белоусова Е.А., 2009; Ардатская М.Д., 2009 и др.), является простым и чувствительным методом для выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Однако возможность применения метода при СИБР в тонкой кишке у больных после холецистэктомии не изучена.

Для подавления избыточного бактериального роста в тонкой кишке, как правило, применяют антибиотики широкого спектра действия, большинство из которых являются всасываемыми, в связи с чем оказывают системное влияние в организме. Исходя из этого, большее предпочтение имеют антибиотики кишечной группы, не обладающие резорбтивным действием. Одним из таких препаратов является рифаксимин (Яковенко Э.П., 2008; Ардатская М.Д., 2009). Многочисленные исследования показали, что рифаксимин по сравнению с другими антибиотиками оказывает лучший санирующий эффект при СИБР (М. Di Stefano, 2000; H.L. Dupont, 2001; E.C. Lauritano, 2009). Однако клиническая эффективность рифаксимина при СИБР в тонкой кишке у больных после холецистэктомии не известна.

Таким образом, в настоящее время появились обоснования для изучения последствий холецистэктомии в виде формирования СИБР в тонкой кишке.

Отсутствие сведений о частоте СИБР в тонкой кишке у больных после холецистэктомии, обосновающих необходимость коррекции дисбиоза, а также разработанных схем лечения придают дополнительную актуальность проблеме.

Улучшение качества диагностики и лечения больных постхолецистэктомическим синдромом, ассоциированным с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке.

1. По данным водородного дыхательного теста изучить частоту обнаружения синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у больных желчнокаменной болезнью и постхолецистэктомическим синдромом.

2. Обосновать необходимость медикаментозной коррекции синдрома избыточного бактериального роста у больных постхолецистэктомическим синдромом.

3. По динамике клинических симптомов оценить эффективность терапии рифаксимином через 7 и 30 дней после лечения.

4. По динамике показателей водородного дыхательного теста оценить эффективность терапии рифаксимином через 7 и 30 дней после лечения.

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности рифаксимина в суточной дозе 800 и 1200 мг.

Впервые изучена частота обнаружения синдрома избыточного бактериального роста у больных желчнокаменной болезнью и после холецистэктомии.

Впервые выделен новый клинический вариант

постхолецистэктомического синдрома, ассоциированного с СИБР в тонкой кишке.

Впервые дана оценка клинической эффективности рифаксимина при постхолецистэктомическом синдроме, ассоциированном с синдромом избыточного бактериального роста.

Обоснована целесообразность обследования больных после холецистэктомии на наличие СИБР.

Обоснована целесообразность выделения нового клинического варианта постхолецистэктомического синдрома, ассоциированного с СИБР в тонкой кишке.

Обоснована необходимость медикаментозной коррекции синдрома избыточного бактериального роста у больных постхолецистэктомическим синдромом и определены показания к проведению антибактериальной терапии СИБР.

Предложена схема медикаментозной коррекции синдрома избыточного бактериального роста, развившегося после холецистэктомии.

Материалы диссертационного исследования и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV международной Научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009 г.), X юбилейном съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2010 г.), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.)., XI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2011 г.), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта» (Тверь, 2011 г.).

Апробация работы проведена в отделе патологии желчных путей Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 24 декабря 20 Юг, при участии сотрудников отдела патологии кишечника, отдела научных и клинико-диагностических лабораторных исследований.

Положения, выносимые на защиту:

1. По данным водородного дыхательного теста синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке после холецистэктомии встречается чаще по сравнению с больными желчнокаменной болезнью в 76% и в 20% случаев соответственно (р<0,05).

2. Потеря концентрационной функции желчного пузыря после холецистэктомии является одним из факторов, способствующих формированию СИБР в тонкой кишке и обосновывает проведение антибактериальной терапии.

3. У больных с бшшарно-диспепсическим вариантом ПХЭС, ассоциированном с СИБР, наибольший терапевтический эффект оказывает рифаксимин в дозе 1200 мг/сут.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 3 глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику обследованных больных и методы исследования, главы собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 32 рисунка. Библиография включает 141 литературный источник (46 отечественных, 95 зарубежных). В исследовании представлено 2 клинических наблюдения. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач было обследовано 50 больных желчнокаменной болезнью и 92 перенесших холецистэктомию по поводу холецистолитиаза, которые находились в отделении патологии желчных путей Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии за период с 2008 по 2010 гг. Из них было: 25 (17,6%) мужчин и 117 (82,4%) женщин. Средний возраст женщин составил 60+9,4 лет; мужчин - 54+10,1 года. Группы больных ЖКБ и ПХЭС были сопоставимы по полу, возрасту и характеру жалоб (доминирующими были боли в околопупочной области, диарея, метеоризм).

В исследование включались больные ЖКБ и после холецистэктомии, выполненной по поводу холецистолитиаза, имевших характерные для СИБР в тонкой кишке жалобы (боли в околопупочной области, метеоризм, диарея); не получавшие антибактериальной терапии в течение 3-х месяцев до момента обследования.

Из исследования исключались больные, имевшие в анамнезе заболевания кишечника, протекающие с диареей; оперированные ранее на пищеводе, желудке, кишечнике; с заболеваниями печени; с холедохолитиазом, в том числе и осложненным механической желтухой; с реакцией гиперчувствительности на рифаксимин и ципрофлоксацин в анамнезе; больные с хроническими запорами, острым панкреатитом.

Всем больным проводилось клиническое, инструментальное и лабораторное исследование.

Трансабдоминальную ультрасонографию (ТУС) проводили по стандартной методике с помощью УЗ цифрового сканера EUB^405 plus HITACHI (Япония) с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц в В-режиме в утренние часы, натощак. У больных ЖКБ оценивалась сократительная функция желчного пузыря (СФЖП) после желчегонного завтрака.

Исследование верхних отделов пищеварительного тракта проводились с помощью эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС).

Лабораторные исследования проводили на анализаторе AU 400 фирмы Olympus, которые включали общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови с определением уровня билирубина, холестерина, белка, глюкозы, активности ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТП, амилазы. Также проводилось копрологическое исследование.

Для выявления СИБР применяли водородный дыхательный тест (ВДТ) с лактулозой при помощи портативного анализатора концентрации ионов водорода в выдыхаемом воздухе ЕС60 Gastrolyzer 2 (Bedfont scientific LTD). Исследование первый раз проводили натощак после 12-часового голодания, а затем каждые 15 минут в течение 2-х часов после приема 30 мл лактулозы. Диагностическим значимым считали повышение уровня водорода в выдыхаемом воздухе более чем на 20 ррш.

Однако в связи с тем, что по нашим данным у части больных показатели значительно превышали диагностический уровень, нами было выделено 3 степени повышения уровней водородного теста (1 степень - повышение на 2050 ррш, 2 степень - повышение на 50-100 ррт, 3 степень - повышение на 100 ррш и больше).

Электромоторную активность регистрировали с использованием аппаратно-программного комплекса Conan-М с полосой пропускания от 0,01 Гц до 10 кГц и уровнем шумов менее 1-5 мкВ. На кривой электромиограммы измеряли амплитудно-частотные характеристики медленноволновой и спайковой активности. Полученные показатели сравнивали с нормой. За норму принимали показатели, полученные при обследовании большого числа здоровых людей ранее.

Изучение кислотообразующей функции желудка осуществляли с помощью интрагастральной рН-метрии систем «Гастроскан-5», «Гастроскан 24», разработанных НПО «Исток-система» (г. Фрязино, Московская область). Оценку состояния кислотообразующей функции проводили в базальных условиях без стимуляции по следующим критериям: 2,1<рН<6,0 гипоацидность; pH >6,0 - анацидность.

70 больным ПХЭС, ассоциированном с СИБР в тонкой кишке проведена антибактериальная терапия в течение 7 дней: 20 больных получали рифаксимин в дозе 800 мг/сут, 20 больных -в дозе 1200 мг/сут. 30 больных, составившие контрольную группу, - ципрофлоксацин в суточной дозе 1000 мг.

Динамика клинической симптоматики (боли, метеоризм, диарея) на 8 и 30 день наблюдения после окончания лечения оценивали в баллах(от 0 до 3) по визуально-аналоговой шкале, что соответствовало степени выраженности симптома от отсутствия до максимально выраженного. Оценка диареи проводилась по следующим значениям: 0 баллов - нормальный стул, 1 балл -неоформленный стул 1-2 раза в день, 2 балла - неоформленный стул до 4-х раз в день, 3 балла - неоформленный стул более 4-х раз в день.

Качество деконтаминации оценивали на 8-й и 30-й день после окончания лечения по динамике показателей водородного дыхательного теста.

Статистическую обработку результатов выполняли с помощью статистических программ БгаЙБ^са 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение 1.1. Частота обнаружения СИБР в тонкой кишке

По данным водородного дыхательного теста в группе больных ЖКБ СИБР был выявлен у 10 из 50 (20%) больных, у 7 из 10 больных с СИБР был выявлен хронический билиарный панкреатит (по данным ТУС у четырех выявлено изменение структуры поджелудочной железы и увеличение размеров ее головки и у трех - повышение уровня амилазы крови - от 110 Ед/л и до 150 Ед/л, в среднем 130±20 Ед/л). При копрологическом исследовании у этих больных отмечались креаторея, стеаторея. Кал был неоформленным, светло-коричневого цвета. Также у 7 больных ЖКБ с СИБР в тонкой кишке при интрагастральной рН-метрии выявлено снижение кислотопродуцирующей функции желудка (колебания рН от 3,0 до 8,0, в среднем 5,5±1,7). Полученные данные позволили объяснить причину диареи и формирования СИБР в тонкой кишке у этих больных.

Однако у 40 из 50 (80%) больных, несмотря на наличие клинической симптоматики, сходной с СИБР, этот синдром по данным ВДТ не был выявлен. В связи с этим больные были подвергнуты дополнительному клиническому и инструментальному обследованию. Установлено, что у 15 из 40 больных по данным ТУС имелись признаки хронического панкреатита в виде увеличения размеров головки поджелудочной железы и мелкоячеистой структуры поджелудочной железы. При рН-метрии у этих больных кислопродуцирующая функция желудка была в пределах нормы. У остальных 25 больных по данным ЭГДС был выявлен дуоденит, что может служить косвенным признаком раздражающего действия желчных кислот на слизистую оболочку тонкой кишки и сопровождаться диарей. При копрологическом исследовании отмечалось появление жирных кислот, что может свидетельствовать об ускоренной моторной активности кишечника и обуславливать развитие диареи.

Таким образом, можно сделать заключение, что у больных ЖКБ клиническая симптоматика, сходная с СИБР, может быть обусловлена не только этим синдромом, но и другими причинами (пониженная кислотообразующая функция желудка, хронический билиарный панкреатит, ускорение моторной функции кишечника).

У 8 из 10 больных ЖКБ с СИБР был диагностирован «отключенный» желчный пузырь, а у 2 из этих больных отмечалась сниженная СФЖП. Эти данные позволяют сделать заключение, что нефункционирующий желчный пузырь и сниженная СФЖП также являются факторами, повышающими частоту развития СИБР в тонкой кишке у больных ЖКБ.

Для выявления частоты СИБР после холецистэктомии обследовано 92 больных после холецистэктомии, выполненной по поводу холестеринового

холецистолитиаза. СИБР был выявлен у 70 из 92 больных, что составило 76% (р<0,05 по сравнению с группой больных ЖКБ). Более высокую частоту обнаружения СИБР у больных после холецистэктомии по сравнению с пациентами, у которых был сохранен желчный пузырь, можно объяснить снижением концентрации желчных кислот, поступающих в двенадцатиперстную кишку, обусловленной отсутствием концентрационной функцией желчного пузыря в связи с его утратой. И как результат - снижение бактерицидных свойств желчи, что наряду с другими факторами способствует колонизации тонкой кишки условно-патогенной микрофлорой и обосновывает необходимость применения антибактериальной терапии.

Учитывая то, что одной из причин, способствующей снижению бактерицидных свойств желчи, является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, проведено изучение частоты хронического панкреатита в группе больных с СИБР (п=70) по данным ТУС и уровню амилазы в крови. Хронический панкреатит у больных ПХЭС, ассоциированным с СИБР, был выявлен у 50 из 70 больных (71,4%). У 30 из них отмечалась мелкоячеистая структура поджелудочной железы, у 20 - увеличение размеров головки поджелудочной железы более 30 мм. Еще у 15 больных дополнительно выявлено незначительное увеличение уровня амилазы крови (от 110 Ед/л и до 140 Ед/л, в среднем 126,6±10,4 Ед/л). Несмотря на то, что нами не изучалась степень внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у этих больных, столь высокая частота обнаружения хронического панкреатита не позволяет исключить участие поджелудочной железы в формированиию СИБР в тонкой кишке вследствие снижения бактерицидных свойств желчи и панкреатического сока.

Анализ кислотопродуцирующей функции желудка у больных ПХЭС с СИБР (п=70) показал, что у 60 (85,7%) из них имелось снижение кислотообразующей функции (у 57,1% была гипоацидность, у 28,6% -анацидность). Эти данные позволяют утверждать, что снижение кислотообразующей функции желудка в сочетании с утратой концентрационной функции желчного пузыря может быть дополнительным фактором, способствующим формированию СИБР.

Таким образом, можно заключить, что в формировании СИБР в тонкой кишке участвуют несколько факторов: снижение бактерицидных свойств желчи и панкреатического сока, а также барьерной функции желудка. Однако ведущим фактором, на наш взгляд, является снижение бактерицидных свойств желчи, что подтверждается статистически достоверно более частым выявлением СИБР после холецистэктомии по сравнению с больными ЖКБ.

1.2. Патогенетическое обоснование выделения клинического варианта ПХЭС, ассоциированного с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке

Согласно клинической классификации ПХЭС, предложенной Е.В.Быстровской (2010 г), билиарно-диспепсический вариант у части больных

сопровождается диареей. Как показали собственные исследования, СИБР в тонкой кишке был выявлен в 76% случаев. Полученные нами данные, свидетельствующие о высокой частоте обнаружения СИБР у больных после холецистэктомии, дали обоснования для дополнения классификации Е.В.Быстровской новым клиническим вариантом ПХЭС, ассоциированным с СИБР в тонкой кишке (рис. 1)._

Повышение давления в холедохе

Уменьшение реакции сфинктера Одди нэ холецистокини н

Нарушение поступления желчи в ДПК

Изменение химического состава (билиарная недостаточность)

Преждевременная деконьюгация желч кислот

бактерицидное™ гидролиза и

Боли в верхних отделах живота

Повреждение слизистой оболочки ДПК с развитием дуоденита и дуоденальной гипертензии

Нарушение нормальной к микрофлоры

Билиарная диспепсия, боли в правом подреберье

Метеоризм, диарея, стеаторея, боли в правом подреберье

Вариант Шарко Желтушный вариант болевой вариант

Рисунок 1. Схема патогенеза билиарно-диспепсического варианта ПХЭС, ассоциированного с СИБР в тонкой кишке.

В связи с тем, что одной из причин диареи может быть ускоренная моторика тонкой кишки, у 50 больных ПХЭС изучена моторная активность тонкой кишки (таблица 1).

Электромоторная активность двенадцатиперстной и тощей кишки у больных ПХЭС, ассоциированном с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке (п=50)

Показатели Двенадцатиперстная кишка Тощая кишка

Медленные волны Медленные волны

СИБР+ СИБР- Норма СИБР+ СИБР- Норма

Частота сокращений в 1 минуту 18+1,5 33,0+0,4 22-25 16,1+1,5 28+0,2 18-22

Амплитуда, мВ 0,15+0,03 0,3+0,02 0,18-0,2 0,13+0,03 0,32+0,0 1 0,18-0,2

Из таблицы 1 видно, что у больных с СИБР по сравнению с нормой не отмечалось статистически достоверных различий по частоте и амплитуде медленных волн ЭМА как двенадцатиперстной, так и тощей кишки. В то время как у больных ПХЭС, среди которых СИБР не был выявлен, отмечалось повышение частоты и амплитуды медленных волн, что характерно для ускоренной моторной функции тонкой кишки и может объяснить причину диареи у таких больных.

Среди обследованных больных не было выявлено причин и для холагенной диареи, таких как резекция подвздошной кишки, целиакия, воспалительные заболевания кишечника, сопровождающиеся синдромом нарушенного всасывания.

Таким образом, полученные результаты показывают, что у больных ПХЭС, ассоциированным с СИБР, диарея связана с микробной контаминацией тонкой кишки.

Высокая частота обнаружения СИБР в тонкой кишке у больных после холецистэктомии обосновывают необходимость проведения адекватной антибактериальной терапии.

2. Эффективность антибактериальной терапии при ПХЭС, ассоциированном с избыточным бактериальном ростом в тонкой

В связи с поставленными задачами у больных ПХЭС, ассоциированным с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке, изучена эффективность нового антибактериального препарата кишечной группы -рифаксимина. Оценку эффективности терапии проводили по динамике клинических симптомов (боль в околопупочной области, метеоризм, диарея) и показателей водородного дыхательного теста на 8-й и 30-й день после окончания лечения.

Анализ показателей ВДТ, проведенного до лечения у 70 больных ПХЭС, по сравнению с нормой показал статистически достоверную разницу, начиная с 45 минуты (р<0,05), что связано с достижением лактулозы тонкой кишки и ее метаболизацией условно-патогенной микрофлорой (рис.2).

2.1. Результаты антибактериальной терапии СИБР рифаксимином в суточной дозе 800 и 1200 мг и в контрольной группе

Антибактериальную терапию получали 70 больных (по 20 больных получали рифаксимин в суточной дозе 800 и 1200 мг соответственно и 30 больных контрольной группы, которые получали ципрофлоксацин в суточной дозе 1000 мг), у которых по данным ВДТ был диагностирован СИБР.

При анализе динамики клинических симптомов на 8 день после окончания лечения у всех 20 больных, получавших рифаксимин в суточной дозе 1200 мг, отмечен положительный клинический эффект. Так, боли купировались у 8 (40%) больных, метеоризм - у 1 (5%), диарея продолжала беспокоить всех больных. У остальных больных отмечена положительная динамика: боли уменьшились у 7 (35%), метеоризм - у 15 (75%), диарея - у 7 (58,3%) больных с 3-х баллов снизилась до 2-х, у 5 (41,6%) больных с 2-х - до 1 балла. При копрологическом исследовании отмечалось уменьшение количества нейтрального жира, жирных кислот, мылов, растительной клетчатки. У остальной части больных жалобы сохранялись, что наглядно продемонстрировано на рисунке 3.

Рисунок 3. Динамика клинических симптомов на фоне 7-дневной терапии рифаксимином в дозе 800 мг/сут.

Таким образом, рифаксимин в дозе 800 мг/сут недостаточно эффективно купирует боль, диарею и метеоризм, что может быть связано с недостаточным деконтаминационным действием рифаксимина в этой дозе. Эти данные находились в прямой корреляционной зависимости с динамикой показателей водородного дыхательного теста (рис.4).__

90,0 80,0 70.0 бО.О 50,0 40.0 ЗО.О 20.0 Ю.О 0,0

А вело дцати перст коя кишка

Рисунок 4. Динамика показателей водородного дыхательного теста до и после 7-дневной терапии рифаксимином в дозе 800 мг в сутки.

Так, у 9 из 20 больных (45%) показатели водородного дыхательного теста нормализовались, у 3 (15%) снизились с 3 до 1 степени, у 1 (5%) с 3 степени до 2, и у 7 (35%) уровни водородного теста не изменились. Отмечалось достоверное снижение показателей после лечения по сравнению с исходными показателями (на 105 и 120 минутах исследования, р<0,05), что связано с уменьшением утилизации лактулозы в тонкой кишке патогенной микрофлорой из-за снижения количества условно-патогенных бактерий на фоне терапии.

Таким образом, полученные нами результаты показывают, что недельный курс лечения рифаксимином в суточной дозе 800 мг только у части больных

сопровождается положительной динамикой клинических симптомов: у 9 (45%) больных клиника купировалась, у 35 - 75% больных (в зависимости от симптомов) жалобы уменьшились, что четко коррелировало с показателями ВДТ. Это свидетельствует о том, что только у 35 - 75% больных рифаксимин в суточной дозе 800 мг оказывает эффективное деконтаминационное действие у больных ПХЭС, ассоциированном с СИБР.

В связи с тем, что стандартная доза рифаксимина оказалась недостаточно эффективна в купировании клинических симптомов и нормализации показателей ВДТ, было проведено исследование эффективности применения повышенной дозы рифаксимина - 1200 мг/сут.

Как показало исследование, на 8 день лечения у всех больных, получавших рифаксимин в суточной дозе 1200 мг, наблюдалась положительная динамика в виде снижения интенсивности клинических симптомов. При этом более выраженный клинический эффект был отмечен при применении рифаксимина в суточной дозе 1200 мг/сут по сравнению с больными, которые получали препарат в суточной дозе 800 мг/сут. При терапии рифаксимином в дозе 1200 мг/сут боли, метеоризм и диарея сразу после окончания лечения беспокоят меньшее количество больных. Однако, у части больных жалобы сохранялись, что наглядно продемонстрировано на рисунке 5.

Рисунок 5. Динамика клинических симптомов на фоне 7-дневной терапии рифаксимином в дозе 1200 мг/сут.

Так, на 8 день лечения жалобы отсутствовали в большинстве случаев: боли исчезли у 12 из 20 (60%), метеоризм - у 18 (90%), стул был нормальным у 15 (75%). При сравнении с больными, получавшими рифаксимин в дозе 800 мг/сут, отмечался статистически достоверно больший процент больных с купированной и уменьшенной клинической симптоматикой. Эти данные находились в прямой корреляционной зависимости с динамикой показателей ВДТ (рис.6).

1С.0.0 ио.о 120,0 ЮО.О

зо.о во,о до.о ло,о о,о

Рисунок 6. Динамика показателей водородного дыхательного теста до и после 7-дневной терапии рифаксимином в дозе 1200 мг в сутки.

Так, у 16 (80%) больных показатели водородного дыхательного теста нормализовались, у 2 (10%) снизились с 3 до 1 степени, у одного (5%) больного со 2 до 1 степени, и у одного (5%) больных уровни водородного теста не изменились. Следует отметить, что достоверное снижение показателей после лечения по сравнению с исходными показателями отмечалось уже на 60 минуте исследования (р<0,05) из-за того, что меньшее количество условно-патогенных бактерий утилизируют лактулозу. также отмечались достоверные различия по сравнению с рифаксимином в дозе 800 мг/сут.

При копрологическом исследовании отмечалось уменьшение количества нейтрального жира, жирных кислот, мылов, растительной клетчатки.

Сравнение эффективности лечения в суточной дозе 1200 мг/сут показало, что рифаксимин в большей дозе оказывает достоверно более выраженный клинический эффект (р<0,05): увеличилось число больных с отсутствием жалоб, а у остальных уменьшалась их интенсивность.

В группе контроля (30 больных с удаленным желчным пузырем по поводу холецистолитиаза с СИБР, получавшие ципрофлоксацин в дозе 1000 мг/сут в течение 7 дней) на 8 день после начала лечения кратность диареи уменьшилась с 2- баллов до 1, и у 9 (30%) не изменилась, при этом отмечено усиление болевого синдрома у 15 (50%) больных, метеоризма - у 15 (50%) больных, стул нормализовался у 3 (10%) больных, у 18 (60%) стул уменьшился с 2- баллов до 1, и у 9 (30%) не изменился. Отмечались достоверные различия по сравнению результатов до и после лечения внутри группы и между группами больных, принимавших рифаксимин в суточной дозе 1200 мг и ципрофлоксацин в дозе 1000 мг/сут (р < 0,05).

На фоне лечения ципрофлоксацином наблюдалась положительная динамика показателей ВДТ. Так у 24 (80%) больных тест нормализовался, у 1 (3,3%) он снизился с 3 до 1 степени, у 2 (6,7%) - с2до1иу2 (6,7%) уровни водородного теста не изменились. Отмечалось снижение показателей по сравнению с показателями до лечения (после 120 минуты исследования,

р<0,05), что связано с уменьшением условно-патогенной микрофлоры в тонкой кишке на фоне терапии, несмотря на усиление клинических симптомов.

Таким образом, недельный курс лечения рифаксимином в суточной дозе 800 мг только у части больных сопровождается положительной динамикой клинических симптомов: у 9 (45%) больных клиника купировалась, у 35 - 75% больных (в зависимости от симптомов) жалобы уменьшились, что четко коррелировало с показателями ВДТ, которые были нормальными у 45%. При приеме рифаксимина в суточной дозе 1200 мг клинические симптомы отсутствовали у 60 - 90% больных (в зависимости от симптомов). Показатели ВДТ были нормальными у 80%. Полученные результаты позволили сделать вывод о лучшей клинической ээфективности рифаксимина в суточной дозе 1200 мг.

2.2. Отдаленные результаты антибактериальной терапии рифаксимином в суточной дозе 800 и 1200 мг и в контрольной

Для оценки отдаленных результатов лечения проведен анализ клинических симптомов и показателей водородного дыхательного теста на 30 день после терапии.

Полученные результаты демонстрируют что, недельная терапия рифаксимином оказывает пролонгированный эффект. Так, на 30-й день наблюдения в группе больных, принимавших рифаксимин в дозе 800 мг/сут, у большинства из них клиническая симптоматика СИБР исчезла: боли отсутствовали у 55% больных, метеоризм у 70%, стул нормализовался у 75%. Однако, у части больных симптомы сохранялись, несмотря на значительное снижение степени их выраженности. Эти данные наглядно показаны на рисунке 7.

-метеоризм "диарея — боль

Рисунок 7. Динамика клинических симптомов в течение 1 месяца после лечения рифаксимином в дозе 800 мг/сут.

При копрологическом исследовании сохранялось уменьшение количества всех видов жиров, растительной клетчатки.

Также отмечается корреляция клинических симптомов с динамикой показателей водородного дыхательного теста - сохранялось достоверное снижение показателей водородного дыхательного теста после лечения по сравнению с исходными показателями (на 120 минуте исследования, р<0,05), что связано с утилизацией лактулозы в тонкой кишке условно-патогенной микрофлорой (рис.8). Наличие достоверного снижения показателей после лечения свидетельствует о том, что количество условно-патогенных бактерий уменьшилось на фоне терапии.

; ( двснодцлщпеэстмон кишка тощан кишка

Рисунок 8. Динамика показателей водородного дыхательного теста до и через 1 месяц после лечения рифаксимином в дозе 800 мг/сут.

Так, у 6 из 20 больных (30%) показатели водородного дыхательного теста нормализовались, у двух (10%) они снизились с 3 до 1 степени, у трех (15%) с 3 до 2 степени, у одного (5%) с 2 до 1 степени, и у 8 (40%) больных уровни водородного теста не изменились.

В группе больных, получавших рифаксимин в дозе 1200 мг/сут, на 30-й день наблюдения у подавляющего большинства отсутствовала клиническая симптоматика СИБР: боли отсутствовали у 85%, метеоризм у 90%, стул нормализовался у 95%. Однако, у незначительной части больных они сохранялись: боли - у 3 из 20 (15%), метеоризм - у 2 (10%), диарея - у 1 (5%), несмотря на снижение степени их выраженности. Эти данные наглядно показаны на рисунке 9.

Рисунок 9. Динамика клинических симптомов в течение 1 месяца после лечения рифаксимином в дозе 1200 мг/сут.

Также отмечается корреляция с динамикой показателей ВДТ -сохранялось снижение показателей водородного дыхательного теста после лечения по сравнению с исходными (р<0,05 на 60 минуте исследования) (рис.10). Наличие достоверного снижения показателей ВДТ после лечения на 60 минуте исследования свидетельствует об уменьшении условно-патогенных бактерий на фоне терапии, что отражается на утилизации лактулозы микрофлорой и выделением ею водорода.

Так, у 18 из 20 больных (90%) показатели водородного дыхательного теста нормализовались, у 1 (5%) они снизились с 3 степени до 1, у 1 (5%) с 3 до 2 степени. По сравнению с группой, получавшей лечение рифаксимином в суточной дозе 800 мг, отмечается достоверное увеличение количества больных с нормальными показателями теста (р<0,05).

« до лечения —С—через 1 месяц

Рисунок 10. Динамика показателей водородного дыхательного теста до и через 1 месяц после лечения рифаксимином в суточной дозе 1200 мг/сут.

При сравнении с группой контроля было отмечено, что на 30-й день наблюдения у больных, принимавших ципрофлоксацин, отмечалась положительная динамика по клиническим симптомам СИБР: болевой симптом отсутствовал у 30% больных, метеоризм у 16,7%, стул был нормальным у 7%. Однако, у части больных они сохранялись, несмотря на снижение степени их выраженности.

Статистическая обработка полученных данных выявила достоверные различия по сравнению с результатами до и после лечения внутри группы и по сравнению с рифаксимином в суточной дозе 1200 мг (р < 0,05).

При оценке динамики показателей ВДТ - сохранялось снижение показателей водородного дыхательного теста по сравнению с показателями до лечения (на 120 минуте исследования, р<0,05). Так у 24 (80%) больных нормализовался водородный дыхательный тест, у 1 (3,3%) со 2 степени тест снизился до 1, и у 5 (16,7%) уровни водородного теста не изменились.

Более низкую клиническую эффективность лечения ципрофлоксацином можно объяснить тем, что он воздействует как на условно-патогенную, так и нормальную микрофлору толстой кишки, в результате чего происходит гибель части нормального микробного сообщества, что отражается на показателях ВДТ. В то же время усиливаются процессы брожения в толстой кишке, что объясняет усиление метеоризма и болевого синдрома.

Таким образом, исследования показали, что рифаксимин в дозе 800 мг/сут оказывает клинический эффект от 55% до 75% в зависимости от симптома, нормализация показателей водородного дыхательного теста происходит у 30% больных и их уменьшении у 30% больных. Это мало отличалось или чуть превышало эффективность ципрофлоксацина, однако, существенно уступало эффективности рифаксимина в суточной дозе 1200 мг/сут. Эти исследования показали, что для достижения максимального клинического эффекта целесообразно у больных ПХЭС, ассоциированного с СИБР в тонкой кишке, назначать рифаксимин в суточной дозе 1200 мг/сут. У больных, которые получали его в повышенной дозе, побочных эффектов зарегистрировано не было. Это свидетельствует о том, что увеличение суточной дозы рифаксимина до 1200 мг не сопровождается увеличением частоты побочных эффектов.

1. У больных после холецистэктомии по данным водородного дыхательного теста синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке выделен в 76% случаев, в то время как у больных желчнокаменной болезнью - в 20% случаев (р<0,05).

2. Высокая частота обнаружения избыточного бактериального роста в тонкой кишке у больных после холецистэктомии обосновывает проведение антибактериальной терапии у данной группы больных.

3. После лечения у больных, получавших рифаксимин в дозе 800 мг/сут, клиническая симптоматика отсутствовала лишь у части больных (боли - у 40%, метеоризм - у 5%, диарея продолжала беспокоить всех больных), в то время как у больных, получавших рифаксимин в дозе 1200 мг/сут, клиническая симптоматика отсутствовала у большинства больных (боли - у 60%, метеоризм - у 90%, стул нормализовался у 75% больных) (р<0,05 по сравнению с исходными показателями и рифаксимином 800 мг/сут).

4. Через 1 месяц после лечения у больных, получавших рифаксимин в дозе 800 мг/сут, боли отсутствовали у 55% больных, метеоризм - у 70%, стул был нормальным у 75%, а в группе больных получавших рифаксимин в дозе 1200 мг/сут, боли отсутствовали у 85% больных, метеоризм - у 90%, стул был нормальным у 95% (р<0,05 по сравнению с исходными показателями и рифаксимином 800 мг/сут).

5. После лечения у больных, получавших рифаксимин в дозе 800 мг/сут, нормальные показатели водородного дыхательного теста отмечены у 45% больных, а у больных, получавших рифаксимин в дозе 1200 мг/сут - у 80% больных (р<0,05 по сравнению с исходными показателями и рифаксимином 800 мг/сут).

6. Через 1 месяц после лечения у больных, получавших рифаксимин в дозе 800 мг/сут, нормальные показатели водородного дыхательного теста отмечены у 30% больных, а у больных, получавших рифаксимин в дозе 1200 мг/сут - у 90% больных (р<0,05 по сравнению с исходными и рифаксимином 800 мг/сут).

1. Для диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке больным постхолецистэктомическим синдромом с клиническими симптомами СИБР целесообразно использование водородного дыхательного теста с лактулозой

2. При выявлении СИБР у больных ПХЭС показано проведение антибактериальной терапии. Для достижения максимального клинического эффекта рекомендовано применение рифаксимина в суточной дозе 1200 мг.

3. Для оценки отдаленных результатов антибактериальной терапии больным ПХЭС, ассоциированном с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке, целесообразно повторное проведение водородного дыхательного теста через 1 месяц после лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ильченко A.A., Мечетина Т. А. Влияние холецистэктомии на формирование синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии,

приложение № 34. Материалы Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва). - 2009. - №5. - XIX том. - с. 109.

2. Ильченко A.A., Мечетина Т.А. Влияние холецистэктомии на формирование синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у пожилых больных.// Материалы четырнадцатой международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни», Москва. -2009 г. - с.200.

3. Мечетина Т.А., Ильченко A.A. Влияние постхолецистэктомического синдрома на формирование микрофлоры тонкой кишки.// Материалы 9 съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 2-ой совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ. - 2010. -Е23. - с.209.

4. Ильченко А.А, Мечетина Т.А. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке: этиология, патогенез, клинические проявления.// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №5. - с.99-108.

5. Ильченко А.А, Мечетина Т.А. Роль желчи и панкреатического сока в формировании синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения. Материалы девятой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием (г.Иркутск, 6-7 мая 2009 г)/ Под ред. д.м.н., проф. В.В.Цуканова, д.м.н., проф. А.Б.Салминой- Красноярск. - 2009. - с. 236-242.