10.1. Гормоны гипоталамуса и гипофиза и их препараты.

Гипоталамус вырабатывает рилизинг-факторы (РФ), или рилизинг-гормоны (РГ): стимуляторы - ліберини и ингибиторные факторы (ИФ) - статины. Биосинтез и высвобождение рилизинг-факторов контролируется норадреналіном, серотонином и дофамином. В регуляции эндокринной функции гипоталамуса принимают участие механизмы положительной и отрицательной обратной связи между эндокринными железами-мишенями и аденогіпофізом, с одной стороны, и невро-секреторными структурами гипоталамуса с другой.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Кортикотропин разрушается в пищеварительном канале, поэтому его вводят парентерально. После введения в вену максимальный эффект наступает через 1-2 ч, продолжительность действия 6-8 ч, поэтому инъекции повторяют 3-4 раза в сутки. Препарат продленного действия вводят раз в сутки.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Кортикотропин стимулирует функцию коры надпочечников, повышает синтез и секрецию глюкокортикостероидных гормонов, или глюкокортикоидов (кортикостерона, кортизола), андрогенных стероидных гормонов. Увеличение продукции глюкокортикоидов влияет на обмен углеводов, белков, жиров, минеральных веществ. Уменьшается выделение почками натрия, несколько увеличивается выделение калия, наблюдается гипергликемия, гликозурия, стимулируется липолиз, увеличивается секреция желудочного сока.

Кортикотропин может также непосредственно действовать на некоторые ткани без предварительной стимуляции коры надпочечников, а именно: нормализует тонус и проницаемость стенки сосудов мозга, функцию экстрапирамидной системы, имеет также антиамнестическое действие - способствует улучшению процесса памяти. Кортикотропина свойственна противовоспалительное, противоаллергическое, дезинтоксикационная, десенсибилизирующая действие. Подавляя развитие лимфоидной ткани, препарат тормозит пролиферацию иммунокомпетентных клеток, что в свою очередь обусловливает угнетение иммуногенеза, снижение иммунологической реактивности организма. Длительная стимуляция не только повышает синтез гормонов, но и вызывает опасность развития гиперплазии пучковой зоны и всей коры надпочечников, подавляет высвобождение кортиколіберину.

Показания: стимуляция коры надпочечников при их первичной и вторичной гипофункции; предотвращения развития синдрома отмены после длительного лечения кортикостероидами; как противоаллергическое и противовоспалительное средство при ревматизме, бронхиальной астме, подагре, острой лейкемии, экземе, дерматите; иммунодепрессант; травмы черепа, нарушения мозгового кровообращения, хорея, паркинсонизм (на основе его неспецифической действия); диагностика функции коры надпочечников (проба Торна).

Тетракоразид активнее, чем природный кортикотропин, подавляет развитие соединительной ткани, поэтому его назначают преимущественно больным рассеянный склероз (обострение), с ревматическими (ревматоидный артрит, ювенильный ревматизм и др.) и кожными (дерматоз, невродерміт, псориаз, экзема) заболеваниями.

Противопоказания: беременность, психозы, тяжелая форма гипертензивной болезни, декомпенсация сердца, эндокардит, гломерулонефрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, активная форма туберкулеза, сахарный диабет.

Побочное действие кортикотропина возможна в случаях длительного его введения, что приводит к избытку кортикостероидов и проявляется гипокалиемией, гипер-натріємією, отеками, повышением артериального давления, тахикардией, возбуждением ЦНС (инсомния или депрессия), гирсутизмом, распадом белка, обострением воспалительных процессов, у детей - задержкой роста и развития, у больных сахарным диабетом - резким ухудшением состояния с гипергликемией, кетоацидозом; ульцерогенним влиянием на слизистую оболочку желудка; гіперпігмента-этой, аллергическими реакциями.

Соматропин (гормон роста) - синтезируется ацидофильными клетками аденогипофиза. Это белок, который имеет 191 аминокислотный остаток. Для соматотропина присуща видовая специфичность. Для медицинского применения выпускается соматотропин человека для инъекций в виде лиофилизированного порошка.

Фармакокинетика. Период полураспада соматотропина человека составляет 4,2-5,4 мин, больных акромегалией - 20 мин. Соматропин инактивируется в печени (90 %), незначительное количество - в почках и других паренхиматозных органах, где он разлагается под воздействием протеолитических ферментов. Курс лечения длится от 3 месяцев до 1,5-2 лет и более. Как правило, максимальное действие препарата происходит в первые 6-9 месяцев лечения, затем эффективность уменьшается.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Соматропин имеет достаточно широкий спектр действия. Главная его функция - стимуляция роста скелета, рост и дифференциация органов, увеличение массы тела - осуществляется путем активации анаболических процессов, прежде всего биосинтеза белков, активизации транспорта аминокислот из крови в клетки тканей и стимуляции их связывания транспортными РНК, задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. Стимуляция биосинтеза белков в митохондриях печени под влиянием соматотропина подобно действию инсулина. Кроме того, соматропин стимулирует синтез других факторов роста, прежде всего сома-томедину.

Соматомедин (фактор роста інсулінопо-дібний) имеет механизм действия, подобный инсулину: снижает содержание цАМФ, индуцированного в жировых клетках и лимфоцитах адреналином, в печени - простагландином Е2, в хондроцитах - парати-рином. Повышая окисление глюкозы, соматропин через соматомедин участвует в энергообеспечении внутриклеточных процессов.

Соматропин имеет также жиромобілізуючий эффект из жировых депо, окисления липидов в печени и других органах и увеличение содержания свободных жирных кислот в крови, что очень важно в случае дефицита энергетических субстратов. В отличие от инсулина, соматотропин может вызвать гипергликемию.

Нарушения биосинтеза и секреции соматотропина вызывает патологические изменения. При недостаточном образовании соматотропина и гонадотропных гормонов развивается ги-пофізарна карликовость, или гипофизарный нанизм, - задержка роста и полового развития. Вследствие избыточной продукции соматотропина в детском возрасте развивается гигантизм, у взрослых - акромегалия.

Показания: гипофизарный нанизм, низкий рост, не связанный с дефицитом гормона у взрослых, остеопороз у взрослых.

Противопоказания: злокачественные ново-образования.

Побочное действие: аллергические реакции, легкая анорексия, раздражительность, головная боль.

Из гипоталамуса выделен и синтезирован неврогормон соматостатин, который подавляет інкрецію соматотропина. При акромегалии он малоэффективен, действует кратковременно с недостаточной избирательностью действия (подавляет также інкрецію инсулина и глюкагона), разрушается при энтерально-м введении. Выпускается синтетический аналог соматостатина - октреотид (сандостатин), который действует продолжительнее, чем соматостатин (Т1/2 100 мин). Сейчас при акромегалии используют также дофа-мінергічні средства, например бромкрип-тин, которые подавляют чрезмерную продукцию соматотропина.

Тиротропін - это сложный белок гли-копротеїд, который продуцируется базофіль-ими ендокриноцитами аденогипофиза, а именно тиротрофними ендокриноцитами. Его биосинтез индуцируется тироліберином, а биологическое действие заключается в активизации биосинтеза и секреции тироидных гормонов. Молекула тиротропина контактирует со специфическим рецептором тироцитів (клеток фолликулярного эпителия) щитовидной железы, что обусловливает активацию аденилатциклазы, повышенное образование цАМФ, активации в последнее протеинкиназ, биосинтез тироидных гормонов, повышение обмена углеводов, липидов и белков.

Передняя доля гипофиза продуцирует также гонадотропины (фолитропин, лютропін и пролактин), которые специфической половой активности не имеют.

Фолитропин стимулирует созревание в яичниках фолликулов, секрецию эстрогенов и овуляцию, в яичках - развитие сім'явивід-ных канальцев и сперматогенез. Лютропін стимулирует образование желтого тела и секрецию прогестерона, у мужчин - функцию интерстициальных клеток и секрецию тестостерона. Гонадотропины увеличивают выделение цАМФ. В крови женщин уровень гонадотропинов изменяется циклически. В организме все этапы морфологического развития и функциональной активности половых желез является результатом синергического действия фолітропіну и лютропіну. В регуляции биосинтеза и выделения гонадотропинов важная роль принадлежит гормонам половых желез, которые по механизму обратной связи подавляют выделение гонадотропинов.

Как препарат с фолікулостимулюючою активностью используют гонадотро-пин менопаузний, выделенный из мочи женщин в менопаузе. Препарат назначают в случаях недостаточности развития фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также гипогонадизма гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутри-мышечно раз в сутки до наступления эффекта.

Побочное действие: увеличение яичников, возникновение боли внизу живота, значительное повышение экскреции эстрогенов с мочой. В таких случаях введение препарата следует отменить.

Как препарат с лютеїнізуючою действием используют гонадотропин хоріоніч-ный (хориогонин), который получают из мочи беременных женщин. Женщинам назначают препарат при нарушениях менструального цикла, бесплодии, мужчинам - в случаях гіпогеніталізму, полового инфантилизма, крипторхізму, а также для диагностики первичного и вторичного гипогонадизма. Иногда назначают поочередно менопаузний и хорионический гонадотропин.

Гормональные препараты, их синтетические заменители и антагонисты.

Показания: доброкачественные опухоли молочной железы, эндометриоз, гинекомастия, маточные кровотечения.

Противопоказания: воспалительные заболевания, опухоли органов половой системы.

Побочное действие: аллергические реакции, чрезмерное увеличение яичников и яичек.

Для уменьшения секреций гонадотропных гормонов гипофиза применяют синтетический препарат даназол (данол). Действие его обратная: снижает функцию яичников, вызывает атрофию эндометрия.

Пролактин имеет белковую структуру. Состоит из 198 остатков аминокислот, которые синтезируются ацидофильными клетками аденогипофиза. Как препарат пролактина используют лактинов, который получают из гипофиза крупного рогатого скота. Назначают при недостаточной лактации в послеродовом периоде. Вводят в дет-ньом'язово. Препарат противопоказан лицам, склонным к аллергическим реакциям.

Меланотропін - продуцируется промежуточной частью аденогипофиза, улучшает остроту зрения и адаптацию к темноте, что обусловлено его стимулирующим влиянием на фоторецепторы сетчатки.

Как препарат применяют інтермедин (получают из гипофиза убойного скота). Используют в офтальмологии в случаях повреждения сетчатки, пигментного ретинита, гемералопии и т.д. Чаще препарат вводят закапыванием в полость конъюнктивы, иногда путем суб-кон'юнктивальних инъекций или методом электрофореза.

10.1.3. ГОРМОНЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА.

Из задней доли гипофиза получают гормоны вазопрессин и окситоцин. их синтез осуществляется в ядрах гипоталамуса, откуда они поступают к задней доли гипофиза. Секреция вазопрессина регулируется осморецепторами. Как лекарственные препараты применяют вазопрессин, его сингпетичні заменители, пітугтрин, в который входит вазопрессин и окситоцин.

Фармакокинетика. Путем незначительных изменений молекулы вазопрессина синтезированы многочисленные его аналоги, что дает возможности для более широкого применения гормона. Крупнейший антидиуретический потенциал имеет препарат адіуретин СД (десмопрессин). Другой синтетический аналог вазопрессина феліпресин обнаруживает преимущественно сосудосуживающее действие на капиллярную и венозную части сосудистого русла.

Адіуретин назначают интраназально в виде капель или в инъекциях. Абсорбция при интраназальном введении составляет 3-5 %. Распределяется в организме в внеклеточном пространстве. Максимальное действие при всех способах введения наступает через 30-120 мин. Продолжительность действия после интра-назального введения 10 мкг препарата - 8-18 ч, после внутривенного введения 4 мкг - 12-24 ч. Адіуретин СД по сравнению с естественным вазопресином имеет меньший сосудосуживающий эффект, гормон меньше подвергается распаду под влиянием трансдегідрогенази, поэтому масс удлиненную действие: Т1/2 - 114 мин. Адіуретин (сухой питуитрин) вводят интраназально.

ФАРМАКОДИНАМИКА. Вазопрессин и его аналоги способствуют реабсорбции в почках натрия и воды, поэтому, соответственно, способствуют снижению концентрации электролитов в плазме крови. Усиление реабсорбции воды связано со специфическим действием вазопрессина на обмен веществ канальцевого эпителия почек. Вазопрессин имеет дисуль-фідні группы, с помощью которых связывается с SH-группами У2-рецепторов. Вследствие этого активируется аденілатциклаза, увеличивается содержание цАМФ, который в свою очередь активирует фосфорилазу. Происходит высвобождение гиалуронидазы, которая способствует повышению проницаемости дистального отдела почечных канальцев для воды. Вода реабсорбируется согласно осмотического градиента. При дефиците в организме вазопрессина развивается несахарный диабет (diabetes insipidus).

Наряду с антидіуретичним вазопрессин вызывает сосудосуживающий эффект, что является следствием стимулирующего влияния вазопрессина на гладкие мышцы стенки сосудов (артериолы, венулы), который опосредуется через УІа-рецепторы путем активации фосфатидилінозитолового цикла (вторичные переносчики - інозитолтрифосфат и діацилгліцерол). Активнее всего реагируют сужением на вазопрессин вены пищевода, венечные сосуды, что имеет значение в возникновении ишемической болезни сердца.

Вазопрессин повышает артериальное давление, в большей дозе стимулирует миометрий, вызывая спастические сокращения матки (при беременности действие на матку меньше), повышает тонус гладкой мускулатуры других органов: кишечника, мочевого пузыря, но расслабляет бронхи, улучшает выделение молока (лактогенна действие). Влияние на гладкие мышцы, в частности сосудов, происходит только при применении высоких доз вазопрессина (в сотни раз превышающих те, что вызывают ан-тидіуретичну действие). Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов (влияние на УІа-рецепторы), повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови, способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотропина (путем стимуляции VlB-pe-цепторів).

Показания: несахарный диабет, кровотечение из расширенных вен пищевода у больных циррозом печени, острая артериальная гипотензия, когда неэффективны адреналин, ан-гіотензин; атония кишок, с диагностической целью.

Противопоказания: высокое артериальное давление, артериосклероз, ишемическая болезнь сердца, эпилепсия, токсикоз беременных.

Окситоцин (греч. oxys - острый, быстрый и tocos - роды) является вторым гормоном, который выделяется неврогіпофізом.

Фармакокинетика. Окситоцин ин-активируется в организме окситоцинаміна-зою, поэтому действие его является скоротечной. Способ введения окситоцина зависит от цели. Чаще всего проводят внутривенную инфузию, что дает возможность оперативно регулировать введение препарата в зависимости от реактивности матки. Кроме того, препарат можно вводить внутримышечно или в шейку матки. При внутривенном введении усиления схваток матки развивается уже через 0,5-1 мин.

Фармакодинамика. Окситоцин стимулирует гладкие мышцы тела матки, расслабляя ее шейку. Благодаря уменьшению мембранного потенциала увеличивается частота, интенсивность, продолжительность сокращений. Такое действие проявляется только в поздние сроки беременности, когда матка подготовлена эстрогенами к сократительной деятельности, хорошо развитые ее мышечные волокна, клеточная мембрана достаточно поляризована, в клетках достаточно АТФ, гликогена, ацетилхолина, ионов калия, кальция, магния. Действуя на матку, когда женщина невагітна, окситоцин может даже расслабить миометрий, снять спазм, вызванный вазопресином. Окситоцин почти не действует антидіуретично, расширяет сосуды, включая капилляры, обладает способностью вызывать сокращение міоепітеліальних элементов альвеол мелких протоков молочной железы. Это способствует продвижению в крупные протоки и молочные синусы молока, которое продуцируется под влиянием пролактина.

Показания: стимуляция родовой деятельности, послеродовые кровотечения, стимуляция лактации.

Противопоказания: относительные признаки внутриутробной гипоксии - наличие рубцов на матке, несоответствие размеров таза и плода.

Побочное действие: нарушение маточно-плацентарного кровообращения с развитием гипоксии плода; разрыв матки - при несоответствии размеров плода и таза матери, а также при повреждениях стенки матки.