Сахарный диабет с поражением почек. Клинические рекомендации.

Диабетическая болезнь почек (ДБП) – специфическое прогрессирующее поражение почек при сахарном диабете, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности (ТПН) и необходимости применения методов заместительной почечной терапии (ЗПТ): гемодиализа (ГД), перитонеального диализа, трансплантации почки.

Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек (МКН-ХБП) – концепция нарушений минерального и костного обмена с развитием вторичного гиперпаратиреоза, гиперфосфатемии, гипокальциемии, уменьшением продукции кальцитриола на фоне снижения массы функционирующей почечной ткани.

Сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) – одновременная трансплантация почки и поджелудочной железы лицам с сахарным диабетом и терминальной стадией почечной недостаточности.

Хронический нефрокардиальный синдром (4 тип) - комплекс уникальных патофизиологических явлений, отражающих инициирующую роль хронической почечной патологии в снижении коронарной функции, развитии гипертрофии миокарда левого желудочка и повышении риска серьезных кардиоваскулярных событий посредством общих гемодинамических, нейрогормональных и иммунно-биохимических обратных связей.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Хроническая болезнь почек (ХБП) – наднозологическое понятие, обобщающее повреждения почек или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2, персистирующие в течение более трех месяцев, вне зависимости от первичного диагноза. Термин ХБП особенно актуален для больных сахарным диабетом (СД), учитывая важность и необходимость унификации подходов к диагностике, лечению и профилактике почечной патологии, особенно в случаях минимальной выраженности и трудно устанавливаемой природы заболевания. Варианты почечной патологии при СД (собственно диабетический гломерулосклероз, инфекция мочевых путей, хронический гломерулонефрит, лекарственный нефрит, атеросклеротический стеноз почечных артерий, тубулоинтерстициальный фиброз и др.), имея различные механизмы развития, динамику прогрессирования, методы лечения, представляют особую проблему для больных диабетом, поскольку их частое сочетание носит взаимно отягощающий характер.

1.2 Этиология и патогенез

Диабетическая нефропатия (или диабетическая болезнь почек) (ДН) — результат воздействия метаболических и гемодинамических факторов на почечную микроциркуляцию, модулируемый генетическими факторами [1].

• Гипергликемия — основной инициирующий метаболический фактор развития диабетической нефропатии, реализующийся через следующие механизмы:

- неферментативное гликозилирование белков почечных мембран, нарушающее их структуру и функцию;

- прямое глюкотоксическое воздействие, связанное с активацией фермента протеинкиназы С, которая регулирует сосудистую проницаемость, контрактильность, процессы пролиферации клеток, активность тканевых факторов роста;

- активация образования свободных радикалов, обладающих цитотоксическим действием;

- нарушенный синтез важнейшего структурного гликозаминогликана мембраны клубочка почки — гепарансульфата. Снижение содержания гепарансульфата приводит к потере базальной мембраной важнейшей функции — зарядоселективности, что сопровождается появлением микроальбуминурии, а в дальнейшем, при прогрессировании процесса, и протеинурии.

• Гиперлипидемия — другой мощный нефротоксический фактор. Согласно современным представлениям, процесс развития нефросклероза в условиях гиперлипидемии аналогичен механизму формирования атеросклероза сосудов (структурное сходство мезангиальных клеток и гладкомышечных клеток артерий, богатый рецепторный аппарат ЛПНП, окисленных ЛПНП в том и другом случае).

• Протеинурия – важнейший негемодинамический фактор прогрессирвоания ДН. При нарушении структуры почечного фильтра крупномолекулярные белки приходят в соприкосновение с мезангием и клетками почечных канальцев, что приводит к токсическому повреждению мезангиальных клеток, ускоренному склерозированию клубочков, развитию воспалительного процесса в интерстициальной ткани. Нарушение тубулярной реабсорбции – основной компонент прогрессирования альбуминурии.

• Артериальная гипертония (АГ) у больных СД1 развивается вторично вследствие диабетического поражения почек. У больных СД2 эссенциальная АГ в 80% случаев предшествует развитию диабета. Однако и в том, и в другом случае она становится наиболее мощным фактором прогрессирования почечной патологии, превосходя по силе своей значимости метаболические факторы. Патофизиологические особенности течения СД — нарушение циркадного ритма АД с ослаблением его физиологического снижения в ночные часы и ортостатическая гипотония.

• Внутриклубочковая гипертензия — ведущий гемодинамический фактор развития и прогрессирования диабетической нефропатии, проявлением которой на её ранних стадиях служит гиперфильтрация. Открытие этого феномена стало «прорывным» моментом в понимании патогенеза ДН. Механизм активируется хронической гипергликемией, вызывая вначале функциональные, а затем структурные изменения в почках, приводящие к появлению альбуминурии. Длительное воздействие мощного гидравлического пресса инициирует механическое раздражение прилежащих структур клубочка, способствующее гиперпродукции коллагена и накоплению его в области мезангиума (начальный склеротический процесс). Другим важным открытием было определение сверхвысокой активности локальной ренин-ангиотензин-альдостероной системы (РААС) при СД. Локальная почечная концентрация ангиотензина II (АII) в 1000 раз превышает его содержание в плазме. Механизмы патогенного действия АII при СД обусловлены не только мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромботической активностью. В почках АII вызывает внутриклубочковую гипертензию, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани посредством выброса цитокинов и факторов роста.

• Анемия – важный фактор прогрессирования ДН, ведет к почечной гипоксии, усливающей интерстициальный фиброз, тесно коррелириующий со снижением почечной функции. С другой стороны, выраженная ДН приводит к развитию анемии.

• Курение в качестве независимого фактора риска развития и прогрессирования ДН при остром воздействии ведет к активации симпатической нервной системы, влияя на АД и почечную гемодинамику. Хроническое воздействие никотина приводит к дисфункции эндотелия, а также к гиперплазии клеток интимы сосудов.

Риск развития ДН определенно детерминирован генетическими факторами. Только у 30–45% больных СД1 и СД2 развивается это осложнение. Генетические факторы могут действовать непосредственно и/или совместно с генами, влияющими на кардиоваскулярные заболевания, определяя степень восприимчивости органа-мишени к воздействию метаболических и гемодинамических факторов. Поиск ведется в направлении определения генетических дефектов, обусловливающих структурные особенности почек в целом, а также изучения генов, кодирующих активность различных ферментов, рецепторов, структурных белков, участвующих в развитии ДН. Генетические исследования (геномный скрининг и поиск генов-кандидатов) диабета и его осложнений сложны даже в гомогенных популяциях.

Результаты исследований ACCOMPLISH, ADVANCE, ROADMAP и некоторых других позволили признать ХБП независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и эквивалентом ишемической болезни сердца (ИБС) по риску осложнений. В классификации кардиоренальных взаимоотношений выделен 4 тип (хронический нефрокардиальный синдром), отражающий инициирующую роль хронической почечной патологии в снижении коронарной функции, развитии гипертрофии миокарда левого желудочка и повышении риска серьезных кардиоваскулярных событий посредством общих гемодинамических, нейрогормональных и иммунно-биохимических обратных связей. Эти взаимоотношения очень ярко проявляются при ДН [2-6].

Популяционные данные свидетельствуют о высочайшем риске сердечно-сосудистой смертности у больных на ГД независимо от возраста, приравненном к риску сердечно-сосудистой смертности у больных в возрасте 80 лет и более. До 50% этих пациентов имеют асимптоматическую значимую ишемию миокарда. Факт снижения почечной функции вследствие развития ДН ускоряет развитие сердечно-сосудистой патологии, поскольку обеспечивает действие дополнительных нетрадиционных факторов риска атерогенеза: альбуминурии, системного воспаления, анемии, гиперпаратиреоза, гиперфосфатемии, дефицита витамина D и др.

1.3 Эпидемиология

СД и ХБП – две серьезные медицинские и социально-экономические проблемы последних лет, с которыми столкнулось мировое сообщество в рамках пандемий хронических болезней. Частота развития ДН тесно зависит от длительности заболевания, с максимальным пиком в сроки от 15 до 20 лет течения СД. Согласно данным Государственного регистра СД распространенность ДН в среднем около 30% при СД1типа (СД1) и СД2 типа (СД2). В России, по данным регистра Российского диализного общества на 2011 г., больные СД обеспечены диализными местами лишь на 12,2% хотя реальная потребность такая же, как в развитых странах (30-40%) [7]. Менее учтенной и исследованной остается когорта больных СД с начальной и умеренной почечной недостаточностью, что затрудняет прогнозирование динамики распространенности ТПН и потребности в ЗПТ. Пятилетняя выживаемость больных СД, начавших лечение ГД наиболее низкая по сравнению с другими нозологическими группами, что свидетельствует о центральной роли гипергликемии в ускоренном формировании системных метаболических сдвигов, характерных для почечной недостаточности. Более высокие показатели выживаемости пациентам с СД обеспечивает трансплантация почки (особенно живой родственной), что позволяет рассматривать этот метод ЗПТ как оптимальный для данной категории больных.

Наличие ДН – важный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. Популяционное исследование в штате Альберта (Канада), включавшее 1,3 млн, госпитализированных пациентов и в дальнейшем наблюдаемых в течение 48 месяцев, продемонстрировало значимость ХБП в сочетании с СД для развития инфаркта миокарда (ИМ), сопоставимую с предшествующим ИМ. Риск общей смертности, включая в первые 30 дней после ИМ, оказался наиболее высоким в группе пациентов, имевших СД и ХБП [8]. По данным USRDS имеются значимые различия в частоте сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ХБП и без ХБП независимо от возраста [9].

1.4 Кодирование по МКБ-10:

Е10.2 - Инсулинзависимый сахарный диабет с поражением почек

Е11.2 - Инсулиннезависимый сахарный диабет с поражением почек

Е10.7 - Инсулинзависимый сахарный диабет с множественными осложнениями

Е11.7 - Инсулиннезависимый сахарный диабет с множественными осложнениями

Е13.2 - Другие уточненные формы сахарного диабета с поражением почек

Е13.7 - Другие уточненные формы сахарного диабета с множественными осложнениями

Е14.2 - Сахарный диабет неуточненный с поражением глаз

Е14.7 - Сахарный диабет неуточненный с множественными осложнениями

1.5 Классификация

Согласно концепции ХБП, оценка стадии почечной патологии осуществляется по величине СКФ, признанной как наиболее полно отражающей количество и суммарный объем работы нефронов, в том числе связанной с выполнением неэкскреторных функций (таблица 1).

Таблица 1. Стадии ХБП по уровню СКФ

СКФ (мл/мин/1,73м 2 )

Высокая и оптимальная

Терминальная почечная недостаточность

Уровень экскреции альбумина с мочой, отражающий системную эндотелиальную дисфункцию, состояние проницаемости гломерулярного барьера и реабсорбционную ёмкость проксимальных канальцев, является другим важным показателем почечной функции. Для количественного определения экскреции альбумина с мочой используются радиоиммунные, иммуноферментные и иммунотурбодимитрические методы. Альтернативным методом количественной оценки альбуминурии, не подверженным влиянию гидратации, служит измерение отношения альбумин/креатинин (А/Кр) в нефиксированном по времени произвольном образце мочи. Предпочтительна первая утренняя порция мочи, наилучшим образом коррелирующая с 24-часовой экскрецией белка. Выделяют три категории альбуминурии (таблица 2).

Таблица 2. Классификация ХБП по уровню альбуминурии

Норма или незначительно повышена

Значительно повышена #

# включая нефротический синдром (СЭА >2200 мг/24 час [А/Кр>2200 мг/г; >220 мг/ммоль])

Традиционные градации альбуминурии: нормо- (<20 мкг/мин в утренней порции мочи), микро – (20-199 мкг/мин), макроальбуминурия (?200 мкг/мин) в настоящее время используются реже.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Специфические симптомы ДН на стадии ХБП С1-3а А1-2 отсутствуют у больных СД2 и у большинства больных СД1 (редко отмечают эпизоды повышения АД). На стадии ХБП С4-5 отмечают слабость, сонливость, быструю утомляемость, выраженные стойкие отеки, стабильно повышенное АД, тошноту, иногда рвоту без облегчения состояния.

2.2. Физикальное обследование

На стадии ХБП С3-5 А3 отмечают отеки стоп, голеней, иногда бедер, лица, нарастание и постоянно повышенное АД у 80-90% больных.

2.3. Лабораторная диагностика

Всем пациентам с сахарным диабетом 2 типа и пациентам с сахарным диабетом 1 типа при длительности заболевания более 5 лет как минимум один раз в год рекомендовано проводить исследование на наличие белка в моче (общий анализ мочи, анализ утренней порции мочи на соотношение альбумин/креатинин) (см. Алгоритм ведения пациентов) (приложение Б))

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: в ходе первого обследования пациентов СД определяется уровень креатинина сыворотки и рассчитывается СКФ по формуле CKD-EPI. Если СКФ <60 мл/мин/1,73 м 2 , повторить исследование через 3 месяца или ранее. В случайной порции мочи определяется отношение А/Кр. Если отношение А/Кр>30 мг/г (>3 мг/ммоль), повторить исследование через 3 месяца или ранее. Если значения СКФ <60 мл/мин/1,73 м 2 и/или отношение А/Кр>30 мг/г (>3 мг/ммоль) сохраняются, по крайней мере, 3 месяца диагностируется ХБП и проводится лечение. Если оба исследования соответствуют нормальным значениям, то их следует повторять ежегодно.

Группы риска развития ДН, которым необходимо проводить ежегодное мониторирование альбуминурии и СКФ представлены в таблице 3.

Таблица 3. Группы риска развития ДН, нуждающиеся в проведении ежегодного скрининга альбуминурии и СКФ

Больные СД 1, заболевшие в раннем детском возрасте и постпубертатном возрасте

Через 5 лет от дебюта диабета,

далее – ежегодно (IВ)

Больные СД 1, заболевшие в пубертатном возрасте

Сразу при постановке диагноза,

далее – ежегодно (IВ)

Беременные на фоне СД или

больные гестационным СД

1 раз в триместр

2.5 Иная диагностика

В случае затруднений этиологической диагностики почечной патологии и/или ее стремительного прогрессирования рекомендовано проведение консультации нефролога [7]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: В то время, как классические гистологические изменения диабетического гломерулосклероза наиболее часто определяются у больных СД1 с ДН, у больных СД2 с почечной дисфункцией морфологические изменения более гетерогенны. В серии биопсий почек у больных СД2 даже при протеинурии почти в 30% случаев определяются атипичные структурные изменения. Стереотипное представление о ДН может маскировать у них различные заболевания почек при СД: одно- или двусторонний атеросклеротический стеноз почечных артерий, тубулоинтерстициальный фиброз, инфекцию мочевых путей, интерстициальный нефрит, лекарственный нефрит и др. В связи с чем в спорных ситуациях показан консультация нефролога.

При необходимости наряду с обязательными методами исследования для диагностики почечной патологии при СД (альбуминурия, осадок мочи, креатинин, калий сыворотки, расчет СКФ) проводятся дополнительные (дуплексное ультразвуковое исследование почек и почечных сосудов; ангиография почечных сосудов для диагностики стенозирующего процесса, эмболии сосудов и др.) [1]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Рекомендовано осуществлять скрининг кардиоваскулярной патологии у всех больных СД и ДН [8].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Категории СКФ и альбуминурии позволяют стратифицировать больных СД и ХБП по риску сердечно-сосудистых событий и терминальной почечной недостаточности (табл. 4). В качестве обязательных методов обследования можно отметить ЭКГ, ЭхоКГ, дополнительных: Пробы с физической нагрузкой: тредмил тест, велоэр-

гометрия), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (сцинтиграфия) миокарда с нагрузкой, стресс-эхокардиография (с нагрузкой, с добутамином), МСКТ, Коронарография

Таблица 4. Комбинированный риск сердечно-сосудистых событий и терминальной почечной недостаточности у больных ХБП в зависимости от категории СКФ и альбуминурии

Альбуминурия ##

Норма или незначительно повышена

Категории СКФ (мл/мин/1,73м 2 )

Высокая или оптимальная

Низкий #

Примечание: # низкий риск – как в общей популяции, в отсутствии признаков повреждения почек категории СКФ С1 или С2 не удовлетворяют критериям ХБП.

## Альбуминурия – определяется отношение альбумин/креатинин в разовой (предпочтительно утренней) порции мочи, СКФ – рассчитывается по формуле CKD-EPI.

3. Лечение

3.1. Консервативное лечение

Рекомендовано достижение компенсации углеводного обмена для профилактики развития и замедления прогрессирования ХБП у больных СД [15]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Роль достижения компенсации углеводного обмена для профилактики развития и прогрессирования ДН убедительно показана в крупнейших исследованиях: DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) [10,11].

Контроль гликемии становится проблематичным на выраженных стадиях ХБП в силу ряда причин. Это, прежде всего, риск гипогликемии вследствие снижения ренального глюконеогенеза и кумуляции инсулина и антигликемических агентов и их метаболитов. Риск гипогликемий может превысить преимущества гликемического контроля (вплоть до развития жизнеугрожающих аритмий).

Кроме того, достоверность гликированного гемоглобина (HbA1c) как показателя компенсации углеводного обмена на этих стадиях ХБП, часто сопровождающихся анемией, ограничена из-за уменьшения периода полужизни эритроцитов, изменения их свойств под действием метаболических и механических факторов, влияния терапии. Ситуация усложняется тем, что выраженная гипергликемия, изменяя функциональные свойства мембраны эритроцитов и гемоглобина, и, соответственно, приводя к гипоксии, ускоренной деструкции красных кровяных клеток, их повышенной адгезии к эндотелию, сама по себе может способствовать уменьшению периоду полужизни эритроцитов. Тем не менее, необходимость контроля гликемии на всех стадиях ХБП, очевидна при большой осторожности при его интенсификации с учетом повышенного риска кардиоваскулярной смертности в соответствии с выраженностью почечной дисфункции [12]. Особенно сложно контролировать гликемию пациентам с СД, получающим диализную терапию. Это пациенты с развернутой клиникой микро-и макрососудистых осложнений, нарушенной функцией автономной нервной системы, проявляющейся в том числе неспособностью распознавать гипогликемию, высочайшим риском общей и кардиоваскулярной смертности. В такой сложной клинической ситуации целесообразным представляется максимально индивидуальный подход для определения целевых показателей гликемического контроля и выбора сахароснижающих препаратов при СД2 с учетом имеющихся ограничений.

Последние рекомендации KDIGO рассматривают гликемический контроль как часть мультифакторной интервенц ионной стратегии, направленной на контроль АД и кардиоваскулярного риска [13]. В рекомендациях Национального почечного фонда США (NKF KDOQI) определены целевые уровни HbA1c у лиц с СД и ХБП с учетом имеющихся рисков [14]:

HbA1c <7,0% (53 ммоль/моль) для профилактики развития и прогрессирования микроваскулярных осложнений, включая ДН (IA)
Не рекомендуется целевой уровень HbA1c <7,0% (53 ммоль/моль) для пациентов с риском гипогликемий (IB)

Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи, больным сахарным диабетом для пациентов с выраженными осложнениями, сопутствующей патологией, небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, риском гипогликемий целевое значение HbA1c <8,0% [15]

Рекомендована коррекция дозы сахароснижающих препаратов/инсулина при ХБП С3-С5 с учетом повышения риска гипогликемий [11].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Инсулинотерапия как наиболее эффективная обеспечивает наибольшее снижение HbA1с. На 4-5 стадиях ХБП потребность в инсулине может снижаться в силу замедления его деградации, снижения уровня катехоламинов, ренального глюконеогенеза, изменения нутритивного статуса с гипопротеинемией, что требует соответствующей редукции дозы. Важно отметить частоту автономной нейропатии у пациентов с ХБП, проявляющуюся, в том числе, нераспознаванием «гипо». Следует отметить предпочтительность аналогов инсулина для этой группы пациентов с учетом их преимуществ по минимизации риска гипогликемий и необходимость мониторирования гликемии. Меньше внимания уделяется вопросам возможности развития инсулинорезистентности с соответствующим повышением потребности в инсулине на выраженных стадиях ХБП под влиянием уремических токсинов, гипепаратиреоза, дефицита витамина D, ожирения, содержания глюкозы в диализных растворах.

Препараты сульфонилмочевины имеют такую же длительную историю применения, как и метформин ** – более 50 лет. Эта группа с выраженным гипогликемическим эффектом, усиливающимся на фоне снижения СКФ из-за аккумуляции активных метаболитов. Другие факторы могут вносить свой вклад в повышение риска гипогликемий – высокие дозы, пропуск приема углеводов, недостаток питания, сниженный аппетит, чрезмерный прием алкоголя, печеночная дисфункция, сердечная недостаточность, пожилой возраст, взаимодействие с другими препаратами (аспирин**, сульфониламиды, гемифиброзил, варфарин ** и др.), которые способны вытеснять сульфонилмочевинные препараты в плазме из их связи с белками. При развитии почечной патологии (включая ХБП 4 ст) возможно применение гликлазида **, глимепирида, гликвидона в редуцированной дозе при условии адекватного контроля гликемии.

Представитель группы глинидов, обладающих стимулирующим влиянием на секрецию инсулина (менее выраженную, чем сульфонилмочевинные препараты и, соответственно, меньшим риском гипогликемий), – репаглинид **, метаболизируется, в основном, в печени. Применение этого препарата не противопоказано у лиц с ХБП, включая диализных.

Глитазоны обладают не только сахароснижающим эффектом, благодаря повышению чувствительности к инсулину, но и прямым подоцитопротективным влиянием, независимым от гликемии, подтвержденным в экспериментальных и клинических исследованиях при недиабетических почечных повреждениях, что делает их весьма привлекательными для больных с СД и ХБП. Но установленные ассоциации при применении этих препаратов с задержкой жидкости, прибавкой массы тела, ухудшением сердечной недостаточности (часто сочетающейся с почечной патологией в рамках нефрокардиального синдрома), остеопорозом, особенно у менопаузальных женщин, раком мочевого пузыря, сужают показания по их применению. Несмотря на низкий риск гипогликемий и особенности фармакокинетики, не требующей альтерации дозы, глитазоны требуют очень большой осторожности при применении у лиц с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 .

Ингибиторы альфа-глюкозидазы имеют ограниченный гипогликемический эффект при побочных явлениях (газообразование, диарея), ограничивающих их применение. Эти препараты не рекомендуются при снижении почечной функции.

Поиск средств контроля углеводного обмена, соответствующих современным требованиям эффективности и безопасности у лиц с ХБП, определяет повышенный интерес к возможностям инновационных препаратов инкретинового ряда. Они дополняют терапевтический арсенал клинициста благодаря улучшению функции бета-клеток, усиления глюкозозависимой секреции инсулина с низким риском гипогликемии, подавлению повышенной секреции глюкагона, благоприятным сердечно-сосудистым эффектам, способности контролировать массу тела. Это перспективные и многообещающие средства метаболического контроля в комплексной терапии сложнейшей группы пациентов с СД2 и ХБП. Особого внимания при применении агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида -1 (?ГПП-1) у пациентов с ХБП заслуживают гастроинтерстинальные проблемы (гастропарез, энтеропатия и др., чаще развивающиеся при применении эксенатида), снижающие качество жизни, осложняющие контроль гликемии, влияющие на нутритивный статус. Применение ?ГПП-1 может усугубить эти проблемы ввиду потенциальной способности снижать моторику желудка и всасывания не только глюкозы, но и препаратов, требующих точного контроля концентрации (иммуносупрессантов у лиц с трансплантированной почкой). Комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков – необходимая нефропротективная терапия при ХБП у больных СД2 – требует особой бдительности при назначении эксенатида ввиду возможного усугубления почечной дисфункции при развитии побочных эффектов. У пациентов со СКФ 30-50 мл/мин/1,73м 2 требуется осторожное назначение препарата под контролем функции почек. Лицам со СКФ менее 30 мл/мин/1,73м 2 эксенатид противопоказан. Другой препарат группы ?ГПП-1 – лираглутид, обладающий 97% гомологичностью с человеческим ГПП-1 демонстрирует близкие с эксенатидом эффекты при меньшей выраженности побочных эффектов и большим периодом полувыведения, позволяющим вводить препарат 1 раз в день. Применение лираглутида у лиц с ХБП и ТПН (на перитонеальном диализе) не продемонстрировало значимого повышения его экспозиции и риска развития побочных эффектов. Требуют особого внимания пациенты с гипоальбуминемией, поскольку 98% препарата связывается с белками крови. Опыт применения лираглутида у пациентов с умеренной почечной недостаточностью пока ограничен. В настоящее время применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.м. числе с ТПН, противопоказано.

Исследование LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), показало наряду со снижением частоты сердечно-сосудистых событий, снижение развития и персистирования макроальбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким риском кардиоваскулярных заболеваний на фоне терапии лираглутидом [19].

Ингибиторы дипептидилпептидазы -4 (ИДПП-4) заняли достойное место в международных и отечественных рекомендациях по лечению больных СД2. Определена эффективность и безопасность этих средств для лиц с нормальной функцией почек. В сравнении с другими гипогликемизирующими средствами ИДПП-4 демонстрируют при монотерапии меньший риск гипогликемий и возможных побочных гастроинтерстинальных эффектов, что делает их весьма привлекательными для контроля гликемии в условиях развивающейся почечной патологии. Применение этих препаратов при нарушении функции почек зависит от стадии ХБП. Следует особо отметить, что субстратами ДПП-4, помимо инкретинов, является ряд пептидов с известными кардиоваскулярными эффектами - BNP, NPY, PYY, SDF-1альфа, что открывает новые перспективы, помимо влияния на гликемический контроль, связанные с кардио-и нефропротективными свойствами.

Опубликованные результаты исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности применяемых сегодня ИДПП-4 (ситаглиптин**, вилдаглптин**, саксаглиптин**, линаглиптин**) при монотерапии и присоединении к текущей сахароснижающей терапии у лиц со сниженной СКФ (включая лиц на диализе), сопоставимой с плацебо частотой нежелательных явлений, имеющих потенциальное отношение к самим препаратам, а также к функции почек, сердечно-сосудистой системы и частоте гипогликемий [20].

В ряду новых препаратов, активно разрабатываемых фармацевтическими компаниями, - селективные ингибиторы канальцевой реабсорбции глюкозы (глифлозины). Применение этих препаратов позиционируется с усилением натрийуреза с последующим умеренным снижением артериального давления посредством влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (вероятно, повышая эффективность блокады этой системы) и снижением массы тела при усилении глюкозурии. Наряду с выраженным сахароснижающим действием, по результатам исследований они демонстрируют ряд побочных эффектов, осложняющих их применение, прежде всего частота мочевой и генитальной инфекции, крайне нежелательных у лиц с диабетом и поражением почек. В то же время, исследование EMPA-REG OUTCOME, включавшее пациентов с высоким риском ССЗ, показало преимущество терапии эмпаглифлозином в сравнении с плацебо по достижению конечной комбинированной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефаталдьный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт). Важно, что эти эффекты не зависели от функции почек – 25% участников имели СКФ менее 60 мл/мин, а 28% и 11% соответственно МАУ и протеинурию. Наряду с позитивным влиянием на ССС, пациенты группы эмпаглифлозина, продемонстрировали снижение альбуминурии [21].

Рекомендации по применению сахароснижающих препаратов в зависимости от стадии ХБП представлены в табл. 9. [15].

Таблица 9.Сахароснижающие препараты, допустимые к применению на различных стадиях ХБП.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎