Роль витамина D в сохранении здоровья и репродуктивного потенциала женщин

В статье представлены данные литературы, освещающие современные представления о роли витамина D в реализации его неклассических эффектов, связанных с рядом соматической патологии и нарушением функции репродуктивной системы. Описаны результаты проведенных исследований, доказывающих влияние дефицита витамина D на развитие ожирения, инсулинорезистентности, гипертензивных состояний, рака различной локализации. Снижение обеспеченности витамином D сопряжено с эндометриоидной болезнью, метаболическими нарушениями при поликистозе яичников и неудачами ЭКО. Негативную роль играет дефицит витамина D при беременности. Показаны убедительные данные о влиянии дефицита витамина D на развитие преэклампсии, бактериального вагиноза, преждевременных родов у женщин.

Ключевые слова: репродуктивное здоровье, патология, витамин D.

L.I. MALTSEVA, A.S. POLUKEEVA, Yu.V. GARIFULLOVA

Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

Maltseva L.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-905-314-40-51, e-mail: laramalc@mail.ru

Polukeeva A.S. — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-919-681-22-77, e-mail: nastiax86@mail.ru

Garifullova Yu.V. — external doctorate student of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-919-637-22-33, e-mail: gamgg@yandex.ru

The article introduces literature data concerning the current understanding of the role of vitamin D in the implementation of its non-classical effects associated with a number of somatic pathology and dysfunction of the reproductive system. There are described the results of the studies which prove the effect of vitamin D deficiency on the development of obesity, insulin resistance, hypertension states, cancer of various localization. Reduced availability of vitamin D is associated with the endometrial disease, metabolic disturbances in case of polycystic ovarian disease and IVF failures. Vitamin D deficiency is negative during pregnancy. The article describes convincing data on the effects of vitamin D deficiency on the development of pre-eclampsia, bacterial vaginosis, preterm delivery in women.

Key words: reproductive health, pathology, vitamin D.

Хотя важность витамина D в кальций-фосфатном гомеостазе была доказана на раннем этапе его изучения, понимание молекулярной биологии витамина D оставалось нераскрытым до конца 1960-х годов. Важным шагом в разрешении этой проблемы послужило исследование Lund J., DeLuca H.F. [1], которые изучили этапы метаболизма витамина D и доказали его ядерную локализацию в различных тканях [2, 3]. Последовательность шагов в изучении витамина D способствовала лучшему пониманию многочисленных ролей витамина D в биологических реакциях. В последнее десятилетие нескелетные эффекты витамина D были в центре внимания, и накопленные данные литературы подтверждают идею значимости витамина D для различных органов и систем помимо скелета [4, 5]. Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению (секостероиды) и существующих в природе нескольких форм витамина D:

— витамин D1 (так было названо открытое в 1913 г. E.V. McCollum в жире из печени трески вещество, представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1);

— витамин D2 — эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света главным образом в растениях; представляет собой наряду с витамином D3 одну из двух наиболее распространенных природных форм витамина D;

— витамин D3 — холекальциферол, образующийся в организме животных и человека под действием солнечного света из 7-дегидрохолестерина; именно его рассматривают как «истинный» витамин D, тогда как другие представители этой группы считают модифицированными производными витамина D;

— витамин D4 — дигидротахистерол или 22,23-ди­гид­роэргокальциферол;

— витамин D5 — ситокальциферол (образуется из 7-дегидроситостерола).

Витамин D традиционно относят к группе жирорастворимых витаминов. Однако в отличие от всех других витаминов витамин D не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, так как он биологически неактивен. Витамин D в результате двух последовательных реакций гидроксилирования при участии ферментов 25- и 1a-гидроксилаз в печени и почках превращается в 1,25-дигидроксивитамин D3. За счет метаболизации в организме витамин D превращается в активную — гормональную форму и оказывает многообразные биологические эффекты, взаимодействуя со специфическими рецепторами (VDR), локализованными в ядрах клеток многих тканей и органов [6]. В этом отношении активный метаболит витамина D ведет себя как истинный гормон, в связи с чем и получил название D-гормона.

В организм человека витамин D2 поступает из продуктов питания и метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием, обеспечивая не более 5-10% от потребности. Основными его источниками являются продукты из злаковых растений, рыбий жир, сливочное масло, маргарин, молоко, яичный желток и др.

Вторая природная форма витамина D — витамин D3, или холекальциферол, — образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника — провитамина D3 (7-дегидрохолестерина) под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения спектра В.

Рецепторы к 1,25-дигидроксивитамину D3 (VDR) обеспечивают способность генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях-мишенях.

Клеточные эффекты витамина D и его метаболитов очень сложные и осуществляются главным образом через внутриядерные VDR при посредничестве лиганд-активированного фактора транскрипции, который принадлежит к ядерным гормон рецепторам [3]. Связывание лиганда с рецептором инициирует каскад событий, которые включают фосфорилирование рецептора и ядерную транслокацию, набор и затем гетеродимеризацию с 9-цис-ретиноевым рецептором (RXR). Гетеродимер VDR / RXR в свою очередь образует комплекс с витамин D связывающим белком (VDR) и ко-регуляторным белком, соединяющихся с витамин D реагирующим элементом в промоторной области генов-мишеней, что позволяет регулировать транскрипцию тканеспецифических генов [7]. Геномной путь, ведущий к изменениям в генной транскрипции, занимает от нескольких часов до нескольких дней [8]. Хотя эффект активного 1,25(OH)2D на клетках-мишенях прежде всего отражает геномную активность, более поздние данные свидетельствуют о наличии дополнительного негеномного механизма сигнализации через мембраны ассоциированные со стероидсвязанным рецептором быстрого реагирования (MARRS), что приводит к более быстрому ответу, от секунд до нескольких минут [9, 8]. Наличие такого механизма предполагается в различных тканях, включая кишечник, кости, паращитовидные железы, печень, моноциты и панкреатических бета клетках [3, 10]. Вместе с тем сигнализация с помощью VDR также связана с экспрессией гена CYP19 (ароматазы), функционально объединяющего витамин D с семьей репродуктивных стероидных гормонов [11, 12]. Важную роль в биологическом действии витамина D играют также ферменты CYP27B1 и CYP24A1, осуществляющие регуляцию синтеза и катаболизма витамина в печени и почках.

Исследования, посвященные изучению обеспеченности витамином D населения в различных странах, показали высокую распространенность его дефицита как в северных, так и южных регионах. Данные, собранные в рамках обследования национального здоровья и экспертизы питания Северной Америки, зафиксировали за последние 10-15 лет 4-кратное увеличение распространенности дефицита витамина D среди населения США [13]. Таким образом, из этого следуют тревожные выводы, что население с самыми большими физиологическими потребностями в витамине D: беременные женщины, новорожденные, дети и подростки, — также подвержены высокому риску дефицита витамина D [14, 15].

В качестве причин пандемии недостаточности витамина D рассматриваются субоптимальное диетическое потребление витамина, увеличение загрязнения окружающей среды, изменение в образе жизни (ограничение пребывания на солнце), сопутствующее увеличение использования солнцезащитного крема, возникшее в связи с канцерогенной настороженностью [16]. Обратная связь между сывороточным уровнем 25(OH)D и индексом массы тела (ИМТ) также хорошо описана [17]. Хотя «причина и следствие» этой связи неясны, ожирение признано независимым фактором риска для гиповитаминоза D [18]. Одним из механизмов снижения уровня циркулирующего 25(OH)D у людей с избыточным весом и ожирением предполагается секвестрация жирорастворимого витамина в жировой ткани [18]. Увеличение распространенности ожирения может частично объяснить тенденцию роста недостаточности витамин D [15], которая в свою очередь сама может быть фактором, способствующим росту пандемии ожирения [19]. Существует точка зрения, что вторичный гиперпаратиреоз, возникающий как следствие гиповитаминоза D, стимулирует активность 1-α гидроксилазы, способствуя компенсаторному повышению уровня 1,25(OH)2D. Недавние эксперименты in vitro показали, что 1,25(OH)2D вызывает увеличение внутри адипоцитов концентрации ионов кальция, что в свою очередь может стимулировать липогенез и ингибировать липолиз. Одна из гипотез ожирения связана с аномальной, а также сниженной сигнализацией рецептора лептина. У мышей с удаленными рецепторами лептина было показано, что лептин и его родственный рецептор могут также регулировать почечный синтез CYP27b1 и 1,25(OH)2D [20].

Единых данных относительно оптимального уровня 25(ОН)D, измеряемого в сыворотке крови, нет. Однако, по мнению большинства экспертов, нормальное содержание 25(ОН)D в сыворотке крови — 25-40 нг/мл, D-витаминная недостаточность — при 20-10 нг/мл, а D-дефицит — при уровне менее 10 нг/мл. Инто­кси­кация витамином D наблюдается, когда уровень 25(ОН)D выше, чем 150 нг/мл [21].

Термином дефицит D-гормона обозначают преимущественно снижение его поступления и образования в организме 25(ОН)D и 1a,25(ОН)2D3, а также нарушения его рецепции.

Масштабные исследования последних лет позволили выявить связь между дефицитом витамина D и распространенностью ряда заболеваний. Отмечена ассоциация риска развития рака и аутоиммунных заболеваний с дефицитом витамина D и географической широтой. На сегодняшний день экспрессия рецепторов витамина D обнаружена при раке различных локализаций: меланоме, раке молочной железы, аденокарциноме толстого кишечника, раке эндометрия и предстательной железы, раке мочевого пузыря и связь этих заболеваний с дефицитом витамина Д активно изучается [22-25].

Еще в 1941 г. Apperley [26] сообщил о своем наблюдении, что люди в Соединенных Штатах, проживавшие в более высоких широтах, например, в Нью-Гемпшире, Вермонте и Массачусетсе, имели в целом больший риск умереть в результате рака по сравнению с мужчинами и женщинами аналогичного возраста, которые жили в южных штатах, таких как Техас, Джорджия, и Алабама. Garland et al. [22] подтвердили, что развитие рака толстой кишки и молочной железы чаще наблюдалось среди тех, кто живет в более высоких широтах в Соединенных Штатах. Проспективное исследование показало, что снижение концентрации 25(OH) D <20 нг/мл привело к 2-кратному увеличению риска развития рака толстой кишки [22]. Hanchette и Шварц [24] также продемонстрировали градиент для рака простаты с самыми высокими показателями смертности среди белых мужчин, живущих в самых высоких широтах в Соединенных Штатах. Tuohimaa et al. [25] сообщили о снижении риска развития рака простаты на 50% у мужчин с сывороточной концентрацией 25(OH)D ≥20 нг/ мл.

Появляется все больше научных свидетельств того, что увеличение потребления витамина D снижает риск развития хронических заболеваний. Например, было показано, что назначение детям первого года жизни витамина D в дозе 2000 МЕ/сут снижает риск развития сахарного диабета 1-го типа на 80% в течение последующих 20 лет [27]. Кроме того, у детей из той же когорты, которые имели недостаточность витамина D в течение первого года жизни, наблюдалось 4-кратное увеличение риска развития диабета типа 1. По данным Merlino L. еt аl., увеличение потребления витамина D снижает риск развития ревматоидного артрита [28].

Как это возможно, что витамин D может иметь такой широкий спектр терапевтических влияний? Дело в том, что VDR присутствуют в большинстве клеток и тканей организма, а 1,25(OH)2 D является одним из самых мощных регуляторов неоангиогенеза и роста клеток как нормальных, так и раковых [29]. Вероятно предположение, что при увеличении потребления витамина D или воздействия солнечного света происходит повышение концентрации в крови 25(OH)D более 30 нг/мл, так необходимого для максимального экстраренального синтеза 1,25(OH)2D в разнообразных тканях и клетках организма, в том числе толстой кишки, молочных желез, простаты, легких, активированных макрофагах и клетках паращитовидной железы, является обоснованным. Локальное производство 1,25(OH)2D считается важным для удержания роста клеток и, возможно, предотвращает превращение нормальной клетки в автономную и в бесконтрольно растущую раковую [30].

Поскольку VDR и 1α-гидроксилаза обнаружены в тканях репродуктивных органов, включая яичники, матку, плаценту и гипофиз, очевидна ассоциация витамина D с репродуктивным здоровьем [31]. Существуют доказательства того, что витамин D оказывает определенное влияние на результаты ЭКО, развитие синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и эндометриоза, а также в целом на стероидогенез у здоровых женщин. В исследовании, проведенном у 84 женщин с бесплодием, проходящих процедуру ЭКО, у пациенток с более высоким уровнем 25(OH)D в сыворотке крови и фолликулярной жидкости наступление клинической беременности после ЭКО было более вероятно, а высокий уровень витамина D улучшал результаты контролируемой гиперстимуляции яичников [32].

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенным эндокринным заболеванием среди женщин репродуктивного возраста. СПКЯ характеризуется повышенной секрецией андрогенов яичниками и надпочечниками, симптомами гиперандрогенизма, резистентностью к инсулину, повышенному риску развития диабета 2-го типа, нарушением менструации и репродуктивной функции женщин. В целом, СПКЯ является наиболее распространенной причиной ановуляторного бесплодия у женщин [33]. Исследования, касающиеся обеспеченности витамином D у пациенток с СПКЯ, показали прямую связь между уровнем витамина и метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину, повышением индекса массы тела (ИМТ), количеством триглицеридов, общего тестостерона и дегидроэпиандростерона в крови. В настоящее время проводятся исследования генов, участвующих в синтезе, гидроксилировании и транспорте витамина D, при СПКЯ. Дополнительный прием витамина D или введение аналогов витамина D3 оказывают положительное влияние на секрецию инсулина, липидный профиль, уменьшение уровня глюкозы и С-пептида, менструальный цикл и развитие фолликулов. Наличие ожирения у пациенток являлось значимым фактором в этих исследованиях. Связь уровня витамина D и резистентнoсти к инсулину наблюдалась лишь у пациентoк с ожирением. Более низкие сывoроточные уровни 25(OH)D3 были обнаружены у тучных женщин с СПКЯ (13,1±3,9 нг/мл), тoгда как у не страдающих ожирением его значения оказались существенно выше (20,2±8,4 нг/мл). Возможно, именно oжирение, но не наличие СПКЯ, oпределяет этот дефицит [34].

Появились данные об ассоциации эндометриоза с метаболизмом витамина D и существуют два довода в пользу наличия такой связи: VDR и 1α-гидроксилаза присутствуют в эндометрии и, возможно, эндометрий служит местом экстраренального синтеза и обьектом воздействия витамина D [35]. Так как эндометриоз связан со значительными иммунными расстройствами, можно предположить участие витамина D в местной иммуносупрессии при развитии эндометриоза. Следует отметить, что Agić et al. [36] обнаружили значительно более высокую концентрацию VDR и рецепторов 1α-гидроксилазы в эндометрии женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми, при этом отмечено различное содержание витамин D-связывающего белка. Именно этот белок имеет прямое отношение к стимуляции макрофагальной активности. Это открытие может объяснить влияние витамина D на локальную иммуносупрессию, способствующую имплантации эндометриоидных клеток.

Особое внимание привлекает изучение роли витамина D при беременности. Было показано, что 1,25(OH)2 D3 регулирует выделение и секрецию хорионического гонадотропина человека в синтициотрофобласте [37] и увеличивает плацентарное производство половых стероидов [38]. Оказалось, что кальцитриол способствует транспорту кальция в плаценту [39], стимулирует выделение плацентарного лактогена [40], а также регулирует экспрессию HOXA10 (ген определяющий развитие половых органов) в стромальных клетках эндометрия человека [41]. Экспрессия HOXA10 имеет определенное значение для развития эндометрия и позволяет улучшить восприимчивость к имплантации [42]. Уровень витамина D в сыворотке крови женщин в третьем триместре беременности в 2 раза выше, чем у небеременных женщин.

Дефицит витамина D обусловливает ряд неблагоприятных осложнений беременности: гипертензию и особенно преэклампсию (ПЭ) [43], увеличение частоты кесарева сечения и спонтанных преждевременных родов [44], развитие бактериального вагиноза на ранних сроках беременности [45], гестационный сахарный диабет [46]. Преэклампсия является одним из наиболее распространенных акушерских осложнений и вносит значительный вклад в показатели заболеваемости и смертности матери и плода. Хотя этиология не совсем ясна, но нарушение инвазии трофобласта, низкая плацентарная перфузия, дисфункция эндотелия и окислительный стресс являются механизмами, лежащими в основе преэклампсии. Наличие витамина D и его рецепторов в плаценте, а также способность витамина D модулировать иммунные, воспалительные и сосудистые реакции позволяют обосновать роль дефицита витамина D у беременных в патогенезе преэклампсии [47]. Высокий уровень витамина D у женщин связан с более низкой частотой развития преэклампсии и с низкими показателями артериального давления крови [43]. Содержание 25(OH)D3 во время беременности менее 20 нг/мл связано с 4-кратным, а менее 15 нг/мл — с 5-кратным увеличением тяжелой преэклампсии. Исследование, проведенное M. Haugen et al. среди 23 423 первородящих женщин в Норвегии, показало снижение на 27% риска развития ПЭ у женщин, которые получали 400-600 МЕ витамина D в день по сравнению с женщинами, не получавшими добавок [48].

Если роль витамина D в развитии гипертензивных состояний при беременности не вызывает сомнений, то изучение связи витамина D с гестационным сахарным диабетом (ГСД) дает противоречивые результаты. В исследовании Zhang C. et al. у женщин с дефицитом витамина D на ранних сроках установлено повышение риска развития ГСД в 2,66 раза по сравнению с беременными, имеющими нормальный уровень витамина D [46]. В двух других исследованиях не удалось выявить связи между содержанием витамина D и последующим риском ГСД [49, 50].

Убедительны данные о связи дефицита витамина D с увеличением частоты кесарева сечения у беременных. Недавнее наблюдение установило 4-кратное увеличение вероятности кесарева сечения у женщин с низким содержанием витамина D (<13,5нг\мл) в момент родов по сравнению с женщинами с более высоким уровнем витамина D. Повышенный риск кесарева сечения связывали с негативными последствиями низкого уровня витамина D на сократительную деятельность миометрия. Сократимость миометрия зависит от высвобождения ионизированного кальция в мышечных клетках, а этот процесс регулируется витамином D [8].

Активированные Т- и В-лимфоциты также имеют VDR, а потому 1,25(OH)2D является очень эффективным модулятором иммунной системы. Витамин D способен ингибировать пролиферацию Т-хелперов 1 (Th1) и ограничивать продукцию цитокинов, таких как интерферон гамма (IFN-γ), интерлейкина-2 (IL-2) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). С другой стороны, витамин D индуцирует цитокины Т-хелперов 2 типа, оказывающих протективное действие на беременность [51]. Учитывая эти иммунные эффекты витамина D, было высказано предположение, что витамин D может выступать в качестве иммунного регулятора во время имплантации и играть важную роль в репродуктивной функции. В ранние сроки беременности трофобласт производит и отвечает на воздействие витамина D, который оказывает местную противовоспалительную реакцию и индуцирует рост децидуальной ткани для успешной беременности [52].

Недавнее исследование Bodnar et al. показало увеличение на 17% частоты преждевременных родов среди темнокожих женщин без сопутствующего хориоамнионита с уровнем витамина D <15нг\мл. В когорте из 82 213 одноплодных новорожденных Bodnar L.M. et al. [46] нашли доказательства того, что витамин D и сезонные воздействия солнечного света имеют отношение к преждевременным родам. Распространенность спонтанных преждевременных родов (СПР) была самой низкой среди женщин, забеременевших летом и осенью, и наиболее высокой при начале беременности зимой и весной. Убедительным доказательством того, что достаточное содержание витамина D может защитить от преждевременных родов, является и исследование Hollis B.W. et al. [53]. Ретроспективное исследование японских авторов выявило более низкие значения 25(OH)D среди женщин, которые были госпитализированы по поводу преждевременных родов в начале третьего триместра беременности [54].

Какая связь между дефицитом витамина D и преждевременными родами? Она может быть опосредованной другими осложнениями беременности — преэклампсией, плацентарной недостаточностью и бактериальным вагинозом, в развитии которых роль дефицит витамина D практически доказана. Вместе с тем возможности витамина D в ключевом воздействии на параметры врожденного иммунитета, системы и регуляция активности клеточного иммунитета могут иметь самостоятельное значение в снижении риска СПР. Не исключено, что витамин D может снизить риск СПР, снижая активность миометрия.

Особого внимания заслуживает дефицит витамина D при предрасположенности к спектру заболеваний инфекционной этиологии, включая бактериальный вагиноз (БВ). Нарушение нормального баланса микрофлоры влагалища с повышенным ростом анаэробных бактерий приводит к увеличению продукции провоспалительных цитокинов, простагландинов и фосфолипазы А2 [55]. Соотношение между БВ и статусом витамина D было изучено в исследовании 3500 женщин (беременных и небеременных). Снижение уровня витамина D 25(OH)D <30 нг/мл) было определено как независимый фактор риска развития БВ у беременных. Bodner et al. в проспективном исследовании когорты из 469 беременных женщин в первом триместре показали, что средняя концентрация 25(OH)D в сыворотке ниже 11,8 нг/мл определялась при бактериальном вагинозе, тогда как у женщин с нормальной влагалищной микрофлорой она была более 16нг\мл. Примерно 57% женщин с низким уровнем 25(ОН)D (<8нг\мл) страдали упорным БВ по сравнению с 23% женщин с нормальным (более 30 нг\мл) показателем витамина D в сыворотке крови [55]. Эти исследования ясно показывают связь между дефицитом витамина D и БВ у беременных женщин, который повышает риск невынашивания беременности в 7 раз.

Имеющиеся данные указывают на биологически значимую роль витамина D в репродуктивном здоровье женщин. Помимо классических заболеваний, таких как остеопороз и остеомаляция, дефицит витамина D у женщин начинает ассоциироваться с более низкой рождаемостью и повышенным риском развития неблагоприятных исходов беременности. Тем не менее результаты исследований, изучающих связь между 25(OH) уровней D и частотой неблагоприятных исходов беременности, не всегда однозначны. Причина этому малый размер выборки, неадекватный контроль внешних факторов, значимая неоднородность исследованных популяций [48]. Остаются неясными оптимальные сывороточные уровни 25(OH)D3 в репродуктивном периоде, особенно во время беременности, для достижения неклассических эффектов витамина D. Вероятно, решением проблемы является проведение масштабных рандомизированных клинических исследований с получением практических результатов для общественного здравоохранения.