Дефицит лизосомной кислой липазы

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с наличием мутаций в гене LIPA. В статье представлены современные сведения о болезни, описаны наиболее характерные клинико-лабораторные признаки, особенности фермент-заместительной терапии Себелипазой альфа, исходы и прогноз заболевания у детей. Выделяют две формы ДЛКЛ: болезнь Вольмана и болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ). Возраст начала заболевания и темпы его прогрессирования вариабельны. Манифестация болезни Вольмана наблюдается у пациентов первого полугодия жизни и характеризуется быстрым прогрессированием, имеет неблагоприятный исход в течение первого года жизни. Дебют БНЭХ регистрируется у детей более старшего возраста и взрослых, прогрессирует медленнее и характеризуется менее тяжелым клиническим течением, проявляется гепатоспленомегалией, синдромом цитолиза, гиперхолестеринемией, дислипидемией, микровезикулярным стеатозом в биопсийном материале, формированием фиброза и цирроза печени при отсутствии лечения. Обсуждены имеющиеся в настоящее время возможности пренатальной диагностики, приведен клинический пример БНЭХ и эффективности терапии у пациента детского возраста.

Ключевые слова: дефицит лизосомной кислой липазы, болезнь Вольмана, гиперхолестеринемия, дислипидемия, синдром цитолиза, дети, гепатомегалия.

Для цитирования: Строкова Т.В., Багаева М.Э., Матинян И.А. Дефицит лизосомной кислой липазы. РМЖ. 2017;19:1346-1351.

Lysosomal acid lipase deficiency Strokova Т.V. 1,2 , Bagaeva M.E. 1,2 , Matinyan I.A. 1

1 Federal Research Center for Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow 2 Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow

Lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D) is a rare autosomal recessive disease associated with the presence of mutations of the LIPA gene. The article presents modern information on the disease associated with a deficiency of lysosomal acid lipase, describes the most common clinical and laboratory signs of the disease, the features of enzyme-replacement therapy by sebelipase alpha, outcomes and prognosis of the disease in children. There are two forms of the disease: Wolman's disease and the accumulation of cholesterol esters. The age of the onset of the disease and the rate of its progression are variable. The manifestation of Wolman's disease is observed in young infants and is characterized by a rapid rate of progression, and has an unfavorable outcome during the first year of life. The debut of the accumulation of cholesterol ester is detected in older children and adults, progresses more slowly and is characterized by a less severe clinical course. The accumulation of esters is manifested by hepatosplenomegaly, cytolysis syndrome, hypercholesterolemia, dyslipidemia, microvesicular steatosis in the biopsy material, the formation of fibrosis and cirrhosis in case of the absence of therapy. The current possibilities of prenatal diagnosis are discussed, a clinical example of the accumulation of cholesterol ester and the effectiveness of therapy in children is given.

Key words: lysosomal acid lipase deficiency, Wolman's disease, hypercholesterolemia, dyslipidemia, cytolysis syndrome, children, hepatomegaly. For citation: Strokova Т.V., Bagaeva M.E., Matinyan I.A. Lysosomal acid lipase deficiency // RMJ. 2017. № 19. P. 1346–1351.

Статья посвящена редкому наследственному заболеванию, связанному с дефицитом лизосомной кислой липазы

Исторически выделяют две клинические формы ДЛКЛ (табл. 1). Первая форма характеризуется быстро прогрессирующим течением. В 1956 г. впервые был описан случай тяжелого истощения, гепатоспленомегалии, кальцификации надпочечников с последующим летальным исходом на 1-м месяце жизни [10]. Эта форма болезни получила название болезни Вольмана. Дебют заболевания – от неонатального периода до 3–6 мес. Патологическое накопление липидов в селезенке, надпочечниках, лимфатических узлах, слизистой тонкой кишки, эндотелии сосудов и скелетных мышцах обусловливают характер патологии. Клиническими проявлениями болезни Вольмана являются персистирующая рвота, диарея, стеаторея, иногда желтуха. При осмотре обращает на себя внимание увеличенный в размере живот, что связано не только с гепатоспленомегалией, но и со вздутием кишечника, часто, по причине его паралитической непроходимости. Течение заболевания характеризуется прогрессирующей анемией, субфебрилитетом, задержкой физического и психомоторного развития. Нарастают вялость, апатия, астения, гиперрефлексия. Быстро развиваются фиброз и цирроз печени, связанные с массивным накоплением эфиров холестерина и триглицеридов [11]. При использовании визуализирующих методов исследования (рентгенологических, ультразвуковых) определяются кальцинаты надпочечников у половины больных [12]. Прогрессирующие гипотрофия, неврологические расстройства, надпочечниковая и печеночно-клеточная недостаточность, интеркуррентные инфекции приводят к летальному исходу на первом году жизни. Активность фермента составляет менее 1% от нормы [13]. Летальный исход наступает на фоне быстро прогрессирующей полиорганной недостаточности в возрасте 6–12 мес. [8].

Вторая форма болезни – болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ). Заболевание впервые было описано в 1963 г., когда Fredrickson [13] сообщил о случае выраженной гиперхолестеринемии, гепатомегалии и накопления эфиров холестерина при исследовании биопсийного материала печени 12-летнего мальчика. Данная форма ДЛКЛ характеризуется более поздним началом клинических проявлений, медленным прогрессированием. Возраст начала болезни варьирует в большом диапазоне – от 2-х до 25 лет, чаще – до 10 лет. Cамое позднее начало клинической манифестации заболевания выявлено у 44-летнего мужчины и 68-летней женщины [2]. Основной симптом – гепатомегалия, обнаруживаемая у подавляющего большинства пациентов [2, 14]. Клинические проявления варьируют от бессимптомного до тяжелого поражения печени. Ранний биохимический маркер поражения печени – синдром цитолиза – проявляется повышенным уровнем АСТ и АЛТ в сыворотке крови от 1,5 до 5–7 норм. При прогрессировании заболевания нарастают спленомегалия, фиброз печени, портальная гипертензия, белково-энергетическая недостаточность. Активность фермента при данной форме заболевания составляет 1–12% от нормы [15]. Заболевание можно заподозрить на основании указанной клинической симптоматики. Проводятся лабораторные и инструментальные исследования. ДЛКЛ является орфанным заболеванием, в связи с чем распознается не сразу, и многие пациенты длительный период времени наблюдаются с диагнозами: семейная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия, неалкогольный стеатогепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, криптогенный гепатит или цирроз печени. Поэтому знание симптомов данного заболевания, правильная интерпретация клинико-лабораторных результатов позволят в более ранние сроки установить диагноз и назначить патогенетическую терапию.

Ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне многоводия, роды первые, срочные, физиологические. Вес при рождении 3460 г, длина 52 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Находился на грудном вскармливании до 1 года 3-х месяцев. Профилактические прививки проведены по календарю вакцинации. Перенесенные заболевания: ОРЗ 2–3 раза в год. Семейный анамнез: у отца – артериальная гипертензия, желчнокаменная болезнь (холецистэктомия), у бабушки по линии матери – желчнокаменная болезнь, холецистэктомия. В возрасте 3-х лет при подготовке к плановой аденомэктомии в биохимическом анализе крови было выявлено повышение АЛТ до 182 ед/л, АСТ до 159 ед/л. Печень увеличена на +2–2,5 см, селезенка увеличена на +0,5 см. Выставлен диагноз: дискинезия желчевыводящих путей. Реактивный панкреатит. Гепатомегалия. В 3,5 года при повторном обследовании получены следующие результаты: печень увеличена на +4-5 см, селезенка - на +2–3 см, АЛТ 286 ед/л, АСТ 176 ед/л. Исключены хронические вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, дефицит a1-антитрипсина и целиакия. В дальнейшем у ребенка сохранялся синдром цитолиза, отмечалось нарастание размеров печени и селезенки. В 4,5 года: печень увеличена на +5–6 см, селезенка – на +3 см. По данным эластографии: стадия фиброза F1-F2 (по METAVIR). По данным УЗИ брюшной полости: увеличение размеров печени и селезенки, диффузная неоднородность, поглощение ультразвука на 1/4. МРТ брюшной полости: печень расположена обычно, в размерах значительно увеличена преимущественно за счет правой доли. Наибольший передне-задний размер – 130 мм (правая доля), 50 мм (левая доля), вертикальный на уровне правой доли – 156 мм, левой доли – 49 мм. Контуры ровные, четкие. Селезенка увеличена, 110×93×37 мм, контуры четкие, ровные, паренхима однородная. Желчный пузырь, поджелудочная железа, почки, надпочечники не изменены. В возрасте 5 лет печень выступала на 7–8 см, селезенка – на 2–3 см из-под края реберной дуги. Впервые проведено исследование липидограммы в 6 лет: холестерин 5,65–6,18–6,28 ммоль/л, ЛПНП 6,5 ммоль/л, ЛПВП 0,92 ммоль/л. В этом же возрасте по данным УЗИ брюшной полости выявлены: гепатоспленомегалия, диффузная неоднородность и гиперэхогенность паренхимы печени, расширение диаметра стволов воротной и селезеночной вен. При КТ брюшной полости обнаружены диффузные изменения паренхимы печени по типу жировой дистрофии. Эзофагогастродуоденоскопия: терминальный эзофагит, гастрит, дуоденит. Варикозного расширения вен пищевода не было обнаружено. Ребенку проведена пункционная биопсия печени. Результаты морфологического исследования биоптата: в срезе определяются до 6 полных и неполных портальных трактов, 4 портальных тракта фиброзированы, 3 порто-портальные септы, 2 свободно лежащие септы. Зоны перипортального перицеллюлярного фиброза, гепатоциты разделены на розетки, скудные лимфоидные инфильтраты в этих зонах. Небольшие зоны перигепатоцеллюлярного фиброза в дольках. Гепатоциты округлой формы, часть их несколько увеличены в размерах, балочное строение не определяется. Гепатоциты имеют очень светлую, мелкозернистую цитоплазму, большинство содержат вакуоли. При проведении ШИК-реакции обнаружено накопление ШИК-позитивного вещества в гепатоцитах, вакуоли остаются хорошо различимы. Заключение: морфологическая картина болезней накопления. Можно подозревать накопление эфиров холестерина. Явления хронического перипортального гепатита низкой степени активности без учета склероза, вероятно реактивного характера. Индекс гистологической активности по Knodell – 4 балла (I-А, II-C, III-B). Индекс склероза по Десмет – 2 балла (умеренный перигепатоцеллюлярный фиброз). Поэтому было проведено исследование лизосомной кислой липазы в клетках крови: ее уровень составил 27,8 нМ/мг/час (норма 30–118 нМ/мг/час, лейкоциты), что послужило поводом для проведения молекулярно-генетического исследования. Методом прямого автоматического секвенирования исследованы все кодирующие экзоны (2–10) гена LIPA, а также прилегающие интронные области. В экзоне 7 выявлена мутация с.796G>T в гетерозиготном состоянии, приводящая к преждевременной терминации трансляции аминокислотной последовательности р.Gly266Х. В экзоне 8 выявлена мутация с.894G<A в гетерозиготном состоянии, приводящая к нарушению сплайсинга. На основании анамнеза, результатов клинико-лабораторного обследования (цитолиз, гепатоспленомегалия, гиперхолестеринемия, снижение уровня кислой липазы), а также молекулярно-генетического исследования крови был установлен диагноз: ДЛКЛ. Болезнь накопления эфиров холестерина. По жизненным показаниям ребенку в возрасте 6 лет 10 мес. рекомендовано проведение патогенетической терапии незарегистрированным в России препаратом Себелипаза альфа в дозе 1 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в 2 нед. Длительность терапии в настоящее время составляет 15 мес. На фоне фермент-заместительной терапии, которую ребенок переносит удовлетворительно (побочных эффектов не зарегистрировано), отмечается уменьшение размеров печени и селезенки: печень выступает на 3 см из-под края реберной дуги по правой среднеключичной линии, селезенка не пальпируется. Наблюдается снижение уровня активности трансаминаз (рис. 1). По данным УЗИ, несмотря на сохраняющуюся гепатоспленомегалию, признаков портальной гипертензии не выявлено.

Течение заболевания у мальчика с ДЛКЛ характеризуется наличием гепатоспленомегалии, быстрым прогрессированием с формированием признаков портальной гипертензии к 6-летнему возрасту, синдромом цитолиза, минимальным повышением уровня холестерина, более выраженным увеличением ЛПНП и хорошим ответом на проведение фермент-заместительной терапии, что требует ее продолжения. Препарат назначается для предотвращения развития тяжелых инвалидизирующих осложнений.