Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему: Современные аспекты течения ВИЧ-инфекции при беременности, прогноз и исходы для матери и плода
Автореферат диссертации по медицине на тему Современные аспекты течения ВИЧ-инфекции при беременности, прогноз и исходы для матери и плода
На правах рукописи
ИГЛИНА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ТЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ПРОГНОЗ И ИСХОДЫ ДЛЯ МАТЕРИ И ПЛОДА
14.00.01 - Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ульяновский государственный университет"
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ доктор медицинских наук, заведующая II акушерской клиники МОНИИАГ
Ведущая организация: ГОУ ВПО "Российский университет дружбы народов"
Защита диссертации состоится С^¿^/^>009 года в ^^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» по адресу: 101000 г. Москва, ул. Покровка, д.22а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».
Автореферат разослан « »_ 2009 года.
Трубникова Лариса Игнатьевна Киселева Любовь Михайловна
Шанина Раиса Ивановна
Новикова Светлана Викторовна
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Вирусные инфекции являются наиболее опасными заболеваниями, обусловливающими неблагоприятное течение и исход беременности, патологию плода и новорожденного, приводят к материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.
Наиболее распространенные инфекции, способствующие акушерской патологии, внутриутробному инфицированию, эмбрио- и фетопатиям -парентеральные гепатиты, герпесвирусы (Сиделышкова В.М., 2002; Краснопольский В.И., 2006). Эти инфекции имеют большую распространенность в популяции, идентичные эпидемиологические аспекты, склонность к рецидивирующему течению во время беременности и влияние на её исход, несмотря на определенные различия в патогенезе.
В последние годы к перечисленным возбудителям присоединилась ВИЧ-инфекция, исходом которой является СПИД.
По данным Покровского В.В. (2005), ВИЧ-инфекция является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем, вследствие её прогрессирующего распространения и влияния на уровень здоровья и воспроизводство населения.
Основная часть ВИЧ-инфицированных - это молодые люди, которые независимо от основного заболевания имеют репродуктивные планы. По данным А.Г. Рахмановой (2005), в России зарегистрировано более 80 тыс. ВИЧ-инфицированных женщин, около 85% из которых находятся в фертильном возрасте. Ежегодно беременность наступает примерно у 1500000 ВИЧ-инфицированных женщин. За последние 5 лет количество беременностей и родов у данной категории женщин возросло почти в 25 раз (Городничева Ж.А., 2005; Фомин Ю.А., 2005).
Неуклонный рост числа ВИЧ-серопозитивных беременных при отсутствии перспективы на излечение, создает необходимость детального изучения течения ВИЧ-инфекции у беременных, иммунологического статуса женщин, путей заражения плода и новорожденного.
В связи с этим представляется целесообразным изучение особенностей течения беременности и её исходов у ВИЧ-инфицированных, динамики показателей иммунитета, механизмов адаптации организма. Решение вопросов взаимовлияния ВИЧ-инфекции и беременности следует считать несомненно актуальными, способствующими разработки рациональных технологий диспансеризации беременных и тактики родоразрешения.
Цель исследования: оптимизация акушерской тактики ведения ВИЧ-инфицированных беременных в интересах матери и плода. Задачи исследования
1. Выявить современные эпидемиологические тенденции, характер репродуктивного поведения ВИЧ-позитивных женщин.
2. Оценить клинические особенности течения беременности на фоне ВИЧ-инфекции.
3. Сопоставить показатели клеточного и гуморального иммунитета у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин различных сроков беременности.
4. Изучить особенности структуропостроения сыворотки крови у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин в разные сроки беременности.
4. Определить степень выраженности экспрессии антигена ВИЧ в половых путях беременных женщин на разных этапах гестации.
Впервые изучены особенности репродуктивного поведения ВИЧ-инфицированных женщин Ульяновской области.
Установлена диагностическая значимость маркеров
структуропостроения сыворотки крови для оценки состояния гомеостаза и
адаптационного резерва ВИЧ-инфицированных беременных в процессе гестации и динамики антиретровирусной терапии.
Впервые проведенное изучение экспрессии антигена ВИЧ в цервикальной слизи для оценки риска интранатального инфицирования плода показало эффективность антиретровирусной терапии и возможность использования данного критерия для выбора тактики родоразрешения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Развивающаяся беременность является причиной физиологической иммуносупрессии, у ВИЧ-инфицированных женщин в III - IV стадии беременность нередко способствует интенсивному прогрессированию заболевания.
2. Экспрессия антигена ВИЧ в цервикальной слизи достаточно высока на протяжении всей беременности у женщин, не получавших специфическую терапию. Длительная тритерапия уменьшает экспрессию антигена ВИЧ даже при наличии клинических проявлений ВИЧ-инфекции (III - IV стадии), что предполагает снижение риска интранатального инфицирования плода при родоразрешении через естественные родовые пути.
3. Динамическое изучение маркеров структуропостроения сыворотки крови позволяет определить степень нарушения гомеостаза, а также контролировать эффективность лечения ВИЧ и выбирать рациональную тактику и сроки родоразрешения.
Практическая значимость работы
Полученные в результате исследования данные о характере и степени выраженности изменений иммунного и морфологического гомеостаза у ВИЧ-инфицированных беременных позволяют прогнозировать осложнения беременности, разработать дифференцированный подход к ведению беременности и родов в интересах матери и плода.
Оценка степени перинуклеарной экспрессии антигена ВИЧ в цервикальной слизи рекомендуется как обязательный критерий для выбора тактики родоразрешения с целью уменьшения опасности интранатальной передачи инфекции во время родового акта.
Определение морфологических маркеров структуропостроения сыворотки крови позволяет проводить комплексную оценку состояния гомеостаза, уровня воспалительных реакций, степени интоксикации и адаптационных возможностей организма женщины. Информативность маркеров морфологии сыворотки крови позволяет рассматривать метод как обязательный компонент диспансеризации ВИЧ-позитивных беременных женщин.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанные принципы диагностики и прогнозирования исходов беременности при различных клинических формах и вариантах течения ВИЧ-инфекции на основе эпидемиологических, клинико-лабораторных, инструментальных и эпидемиологических параметров внедрены в лечебный процесс Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, обсервационного родильного отделения ГКБ№1, гинекологического и инфекционного отделений ЦГКБ г. Ульяновска и в практику преподавания на кафедрах акушерства и гинекологии, инфекционных болезней и дерматовенерологии ИМЭи ФК УлГУ.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Медико-физиологические проблемы экологии человека», г.Ульяновск (2007), XXI и XIII научно- практических конференциях врачей, г.Ульяновск (2006, 2009).
Материалы диссертации обсуждены на межкафедралыюм заседании кафедр акушерства и гинекологии, постдипломного образования,
инфекционных болезней и педиатрии Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.
По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 82 отечественных и 120 иностранных источников. Работа изложена на 149 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 58 рисунками.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
В соответствии с целью и задачами работы проведен эпидемиологический анализ 2959 диспансерных карт ВИЧ-инфицированных женщин, находящихся на учете в Областном центре по профилактике и борьбе со СПИДом, клиническое наблюдение, ведение беременности и родов у 80 беременных с ВИЧ-инфекцией и 50 ВИЧ-негативных беременных. Обе группы ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин подразделены на 2 подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей инфекции урогенитального тракта (табл. 1).
Сформированные группы были сопоставимы по возрасту, наличию соматических заболеваний, социальному статусу.
Характеристика групп клинических наблюдений
N Группа Количество пациенток
1 ВИЧ-негативные беременные, не имеющие инфекции (контрольная группа) 17
2 ВИЧ-негативные беременные с сопутствующей вирусной и ХУГИ инфекцией 33
3 ВИЧ-инфицированные беременные без сопутствующей инфекции 10
4 ВИЧ-инфицированные беременные с сопутствующей вирусной и ХУГИ инфекцией 70
Все женщины состояли на диспансерном учете по беременности в женских консультациях, наблюдались акушером-гинекологом, терапевтом в динамике до завершения беременности. ВИЧ-позитивные беременные состояли на учете в Ульяновском областном центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, дополнительно курировались инфекционистом. Стадия ВИЧ-инфекции устанавливалась по классификации В.В. Покровского (2001).
Для изучения состояния женщин и особенностей течения беременности, её исходов проведен клинический анализ объективных и лабораторных показателей, изучение параметров клеточного и гуморального иммунитета, морфологический анализ сыворотки крови в динамике беременности по методике В.Н. Шабалина, С.Н. Шатохиной (1998).
Все мероприятия по химиопрофилактике и лечению ВИЧ-инфицированных беременных выполнялись согласно приказу МЗ РФ №606 от 19.12.2003 «Об утверждении инструкции по профилактике передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку».
Течение родов характеризовали по их продолжительности, длительности безводного промежутка, общей кровопотере, проценту самостоятельных и оперативных родов, количеству и характеру осложнений.
Для оценки степени риска интранатального заражения плода и влияния АРВТ впервые проведено изучение выраженности экспрессии антигена ВИЧ в эпителиальных клетках нижнего отдела половой системы (35 женщин).
Оценка состояния новорожденных проводилась по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни. Для оценки частоты вертикальной передачи, все дети с перинатальным контактом по ВИЧ переданы на диспансерный учет в Ульяновский областной центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями до установления диагноза.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ Statistica for Windows 6.0 и Excel. Использовались общепринятые уровни значимости: р<0,05; р< 0,01; р< 0,001.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Возраст обследованных женщин варьировал в пределах от 17 до 42 лет. В среднем составил - 24,7 ±4,25 лет, в первой и второй исследуемых группах существенно не различался - 25,9±0,24 и 24,0±0,06 соответственно.
По социальному статусу женщины в группах распределились неравномерно. Женщины, занятые работой на различных предприятиях и в учреждениях, преобладали в группе ВИЧ-негативных беременных (82,0%), в группе ВИЧ-инфицированных таковых было меньше половины (43,8%). Учащихся средних и высших учебных заведений было 8,0% и 5,0% соответственно.
В обеих группах преобладали замужние женщины, в зарегистрированном браке состояли 68,0% ВИЧ-негативных и 43,7% ВИЧ-позитивных женщин; в гражданском браке состояли - 14% и 32,5% женщин соответственно. Остальные 18,0% и 23,8% женщин обеих групп имели случайные связи.
Менструальная функция у преимущественного числа женщин первой группы была не изменена, только 5 (10,0%) беременных указывали на
периодические функциональные нарушения цикла, две женщины (4,0%) оперированы и лечились по поводу бесплодия на фоне синдрома склерополикистозных яичников, данные беременности у них были индуцированые. Во второй группе только у 3 женщин (3,7%) имелись эпизоды функциональных нарушений менструального цикла, в том числе одна женщина (1,3%) страдала гиперпролактинемией, данная беременность у неё наступила на фоне лечения бромкриптином.
Среди обследованных женщин обеих групп 37,7% были первобеременные, 62,3% - повторнобеременные. Первобеременные преобладали в группе неинфицированных женщин, ВИЧ-инфицированные женщины, напротив, в большинстве случаев имели 2 и более беременностей. На каждую женщину первой группы приходилось в среднем 1,6 ± 0,83 беременностей, во второй группе — 2,5 ± 1,4. Исходы предыдущих беременностей были различны, однако, родов в обеих группах было меньше, чем абортов. Среднее количество родов составило в 1 группе 0,2±0,04 на каждую женщину, во 2-й - 0,4±0,06. Большее число остальных беременностей прервано абортами, среднее количество абортов, приходящихся на каждую женщину в первой и второй группе, составило 0,4 ± 0,09 и 1,04 ± 0,37 соответственно (р<0,01) причем большая часть абортов были артифициальными в ранние сроки, у 2 женщин второй группы (2,2%) беременности прерваны до 24 недель по медицинским показаниям, самопроизвольные аборты зарегистрированы у женщин обеих групп в 14 случаях (9,9%).
Гинекологический анамнез обследованных женщин свидетельствовал о том, что почти у каждой из них были до наступления данной беременности заболевания. В структуре гинекологической патологии наиболее частыми были заболевания инфекционного генеза - эрозия шейки матки, сальпингоофорит, кольпит и т.д. В 1 группе они наблюдались у 34,0% женщин, во 2 — у 71,2% .
В анамнезе жизни женщин имелись указания на перенесенные соматические заболевания, что свидетельствует о низком индексе их здоровья до наступления настоящей беременности. У беременных 1 -й группы с сопутствующей урогениталыюй инфекцией в анамнезе преобладали воспалительные заболевания мочевыделительной системы 22,9%, в 17,1% заболевания пищеварительного тракта. Во второй группе также преобладали заболевания органов и систем воспалительного генеза (70,0%), эндокринопатии составили 16,9%.
Эпидемиологический анализ, проведенный на большом контингенте инфицированных женщин позволил выявить интересную динамику эпидемии ВИЧ в Ульяновской области, являющейся неблагоприятным регионом как в Поволжье, так и в России. В течение 14 лет от момента регистрации первого случая ВИЧ число выявленных ВИЧ-инфицированных лиц прогрессивно увеличивалось с пиком в 2000г. Установлено изменение путей передачи ВИЧ с преобладанием гетеросексуального пути, и, как следствие, увеличение количества ВИЧ-инфицированных женщин, с 2006 года соотношение впервые выявленных ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин составило 1:1,1. Феминизация эпидемиологического процесса способствовала переходу инфекции в социально благополучную среду и изменению возрастного состава инфицированных. В числе ВИЧ-позитивных женщин 93,4% -женщины репродуктивного возраста, из них 21,7% девушки до 20 лет. Безусловно, у этого контингента важными вопросами являются репродуктивные намерения и контрацепция. Учитывая недостаточную оценку своего состояния в связи с инфицированием ВИЧ, низкую мотивацию предупреждения нежелательной беременности, регистрируется повышение общего числа беременностей у данного контингента женщин, из которых 46,0% прерывается абортом в 1 и 2 триместрах. Наряду с этим, увеличивается количество вынашиваемых беременностей. На 01.01.09 г. у 1011 ВИЧ-инфицированных женщин (54,0%) произошли роды, родилось 1105 детей. Как видно, имеется тенденция к рождению двух и более детей.
Результаты проведенных исследований показали, что преимущественное число женщин при постановке на диспансерный учет по беременности находились во II и III клинических стадиях ВИЧ-инфекции. После родов 38 женщин (2,9%) умерли в течение 2-5 лет, лишь 0,46% остались во II стадии заболевания, у 76,2% зарегистрирована III стадия ВИЧ-инфекции, у 264 женщин (20,4%) ВИЧ прогрессировала до IV стадии. Эти данные создают впечатление об ухудшении статуса ВИЧ-инфицированных после завершения беременности. Следует отметить, что подобная тенденция характерна для динамики ВИЧ в общей популяции инфицированных, что не позволяет определенно утверждать о негативном влиянии беременности на клиническое течение ВИЧ-инфекции. Вместе с тем, следует иметь ввиду, что прогрессирование иммунодефицита может быть связано с сопутствующими факторами, в том числе наличием у 64,0% ВИЧ-позитивных беременных ХУГИ и вирусных ко-инфекций. Особенно заметно влияние этих факторов при анализе отдельных случаев беременности, которые демонстрируют существенное прогрессирование ВИЧ во время гестации, развитие вторичных, порой несовместимых с жизнью заболеваний матери и плода.
Анализ карт 1105 новорожденных показал, что частота вертикальной передачи инфекции составила 7,6%. Следует отметить, что большинство инфицированных детей родились от женщин, не получавших АРВТ, которая даже после 2005 года соответственно госпрограмме не использована некоторыми женщинами по личным причинам. Общее число детей с установленным диагнозом ВИЧ составило 84, 346 детей продолжают наблюдаться согласно нормативам до 1,5 лет, остальные 675 детей сняты с учета по достижении 1,5 лет и отсутствия клинических маркеров заболевания. Судьба инфицированных детей печальна и предполагает их преждевременную потерю. Из 84 инфицированных детей 32 ребенка (38,1%) умерли до установления диагноза (до 1,5 лет), 4 ребенка погибли от СПИДа в возрасте до 5 лет, остальные инфицированные дети наблюдаются, получают лечение, находясь в III-IV стадиях заболевания.
Таким образом, вертикальная передача инфекции должна рассматриваться как значимый путь распространения ВИЧ, наряду с половым и парентеральным, и по всей вероятности, составляя в данное время 1,0% в популяции, будет иметь тенденцию к увеличению в связи с изменением репродуктивных намерений женщин. Учитывая это, необходимо дальнейшее изучение механизма вертикальной передачи инфекции и продолжение внедрения технологий её профилактики.
Механизм передачи ВИЧ во время беременности связан с неполноценностью фетоплацентарного барьера на фоне сочетанного инфекционного влияния. Проведенное проспективное исследование показало, что только у 12,5% ВИЧ-позитивных женщин беременность протекает на фоне моноинфекции, 87,5% беременных являлись носителями комплекса вирусных, бактериальных и специфических, передающихся половым путем инфекций. У отдельных женщин выявлялось до 6-7 инфектантов. Безусловно, этот фактор в значительной мере определяет особенности течения и исходы беременности. Заслуживает внимания, что среди наблюдаемых беременных превалировал (75,0%) половой путь заражения, что вероятно, и являлось причиной такого полиморфизма возбудителей. Клиническое наблюдение ВИЧ-инфицированных в динамике гестации позволило выявить прогрессирование иммунодефицита у 12 беременных (15,0%) с развитием вторичных заболеваний бактериальной и вирусной природы, что привело в одном случае к внутриутробной гибели плода, а в последующем и матери. Подобный исход позволяет сделать заключение о необходимости прогнозирования столь грозных осложнений с учетом инфекционного пула, вирулентности возбудителя и степени исходной иммуносупрессии матери. При исходной IV стадии ВИЧ-инфекции беременность способствует усилению иммуносупрессии, что указывает на недопустимость вынашивания беременности этими пациентками. Полученные клинические данные подтверждаются показателями как гемограммы, так клеточного и гуморального звена иммунитета. У большей
части ВИЧ-инфицированных выявлена гипохромная анемия, причем у большинства беременных средней степени тяжести, у 31,3% наблюдалась тяжелая анемия. Анализ показателей клеточного иммунитета (рисЛа) свидетельствует о снижении популяции Т-лимфоцитов даже у женщин с физиологическим течением беременности.
У ВИЧ-инфицированных женщин с изолированной инфекцией и при сочетании с сопутствующими инфектантами зарегистрировано более глубокое угнетение клеточного звена иммунитета за счет С04-субпопуляции лимфоцитов, количество Т-хелперов уменьшилось в 1,3 раза и составило 0,72±0,03*109 'л. При сочетании ВИЧ с ХУГИ угнетение клеточного звена иммунитета у отдельных женщин достигает крайних величин (0,07х 109 /л),
Рис. 1. Показатели клеточного(а) и гуморального (б) иммунитета.
Примечание: * - сравнение с контролем (р<0,05), ** - сравнение подгруппы ВИЧ-позитивных женщин с ХУГИ и беременных с изолированной ВИЧ-инфекцией (р<0,05), ***- сравнение ВИЧ-позитионых и ВИЧ-негативных беременных с ХУГИ(р<0,05).
что является показанием к рассмотрению вопроса о возможности пролонгирования беременности в интересах женщины в каждом подобном случае. Показатели уровня Т-супрессоров у ВИЧ-негативных беременных изменялись разнонаправленно от 0,51 до 1,02х 109/л, что отражает индивидуальную реакцию организма матери на развивающийся плод и/или активизацию ХУГИ. При анализе уровня CD8 у беременных с приобретенным иммунодефицитом показатели Т-супрессоров в латентной стадии компенсаторно повышались - 1,01±0,01хЮ9 г/л, либо прогрессивно
снижались при переходе в более тяжелую клиническую стадию, достигая крайних величин (0,36х 109/л). Подобный дисбаланс отражался на уровне иммунорегуляторного индекса, который заметно снижался при прогрессировании иммунодефицита.
Следовательно, если изменения клеточного иммунитета при беременности, не отягощенной ВИЧ-инфекцией, можно рассматривать как приспособительную реакцию со стороны матери на прогрессирующую беременность с целью сохранения плода, то при ВИЧ-инфицировании регистрировалось выраженное угнетение Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов в результате специфического цитопатического действия. При достаточно широком разбросе индивидуальных показателей, средние величины всех параметров клеточного иммунитета, достоверно отличались от показателей ВИЧ-негативных женщин.
Изменения гуморального звена иммунитета (рис. 16) свидетельствуют об активизации В-лимфоцитов и, как следствие, повышении уровня иммуноглобулинов. Причем, при физиологическом течении беременности уровень иммуноглобулинов находился преимущественно на верхней границе нормы: 1ёО 15,5±0,55 г/л, ^Л и 2,64±0,20 г/л и 2,4±0,24 г/л
соответственно. Достоверное увеличение показателей (р<0,05) происходило при наличии ХУГИ у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин.
Таким образом, изменения уровня иммуноглобулина С даже у здоровых беременных, свидетельствует о длительной персистенции инфекции в организме и, по всей вероятности, встрече с инфектантом задолго до наступления данной беременности. Этот факт следует расценивать как низкий индекс здоровья женщин фертильного возраста. Уровень иммуноглобулинов первичного ответа изменялся не столь показательно, хотя в большинстве случаев зарегистрирован на верхней границе нормы.
Подтверждением активизации воспалительных процессов, нарушения обменных процессов, нарастания интоксикации, снижения адаптации
организма при ВИЧ и сопутствующих инфекциях явились результаты изучения структуропостроения сыворотки крови (рис. 2).
Рис. 2. Фация сыворотки крови ВИЧ-негативной беременной (а) и фрагмент фации ВИЧ-инфицированной беременной (б). Микроскопия в проходящем свете.
Исследования показали, что состояние морфологических структур сыворотки крови даже у ВИЧ-негативных беременных женщин позволяют говорить о напряженности систем и наличии факторов риска развития эндотелиальной дисфункции, нарушения микроциркуляции и гипоксии. Выявление в фациях жгутовых и кольцевых трещин требует активного ведения этих беременных. Если подобные патологические маркеры выявлены у 17,6% ВИЧ-негативных, условно здоровых беременных, то число ВИЧ-позитивных женщин, имеющих морфологические признаки гипоксии и ангиоспазма возросло до 40,0%. Прогностическая значимость этих маркеров существенна. Именно у этих женщин развилась клиника угрозы прерывания беременности, а в последующем ПН с явлениями хронической гипоксии плода.
При ВИЧ-инфекции анализ маркеров системной организации сыворотки крови у 60,0% беременных указывал на физиологически неустойчивый гомеостаз, у 40,0% - патологически устойчивый, низкий резерв адаптационных возможностей диагностирован у 30,0% ВИЧ-инфицированных. Усугубляла состояние гомеостаза и адаптационных возможностей сопутствующая ко-инфекция, патологический гомеостаз выявлен у 47,0% ВИЧ-позитивных беременных с ХУГИ, а низкий резерв адаптационных возможностей у 58,6% из них. Характерно, что эти
показатели относились преимущественно к беременным с III и IV стадией ВИЧ. Несмотря на выраженность других патологических маркеров, остальные беременные сохраняли адаптационный резерв, что может быть отражением комплексной, в том числе антиретровирусной терапии, которую они получали.
Характерны изменения локальной организации сыворотки крови у ВИЧ-инфицированных, указывающие на изменение перфузии органов и деструктивные процессы. Наряду с отсутствием папоротникообразного морфотипа (рис. За) при изолированной ВИЧ-инфекции, в 40,0% случаев обнаружен патологический иаутинчатый морфотип (рис. 36).
Рис. 3. Морфотипы сыворотки крови папоротникообразным (а) и паутинчатый (б). Микроскопия в проходящем свете. Ув.60.
Особого внимания заслуживает обнаружение маркера некробиогических процессов - пластинчатого морфотипа у 8 женщин, не получавших АРВ'Г. Выявление его при беременности в сыворотке крови следует рассматривать как фактор морфофункциональных повреждений в органах, в том числе в плаценте, с риском формирования тяжелой плацентарной недостаточности.
Сопоставление спектра патологических маркеров в сыворотке крови в группах женщин позволяет акцентировать внимание на том, что патологические маркеры не являются специфичными, могут выявляться и при отсутствии ВИЧ-инфекции. В то же время, частота обнаружения патологических маркеров не сопоставима при наличии и отсутствии
приобретенного иммунодефицита. При изолированной ВИЧ-инфекции у 40,0% беременных обнаружены морфологические признаки гипоксии, у 60,0% - маркеры воспалительных явлений. Признаки воспаления, интоксикации особенно ярко проявились у ВИЧ-позитивных с сопутствующей ХУГИ (рис. 4).
Рис. 4. Фрагменты фации сыворотки ВИЧ-инфицированных беременных с ХУГИ. Цельные и фрагментированные языковые поля в темном цвете(а) токсическая бляшка дугообразная и вертикальная складчатости (б). Ув.400.
У всех беременных этой группы, наряду с системной дезорганизацией, маркерами гипоксии и ангиоспазма выявлены явные признаки инфекции, воспалительных изменений в органах - хорошо сформированные (30,0%), и/или фрагментированные «языковые поля» (77,2%).
На фоне маркеров воспаления, в фациях этих женщин четко определялись признаки интоксикации - крупные, выпуклые токсические бляшки, дугообразная и вертикальная складчатость, широкие трещины в белковой зоне, нередко «двойная» фация.
Совершенно неожиданной находкой данного исследования оказалось выявление кандидозной септицемии у 12 ВИЧ-инфицированных (17,1%), находящихся в III и IV стадиях заболевания. На фоне маркеров воспаления, интоксикации и ангиоспазма в солевой зоне фаций у этих женщин обнаруживались характерные скопления спор грибов. Вероятно, этот факт может объяснить отсутствие клинических признаков кандидозного сепсиса. Немаловажным прогностическим маркером длительно протекающей ВИЧ-инфекции в сочетании с другими агрессивными возбудителями оказался маркер атеросклеротического поражения сосудов - «листовые структуры»,
которые обнаружены у 8 беременных (11,4%), находящихся в III стадии заболевания во втором триместре беременности. Именно у этих женщин по тяжести состояния беременность была прервана или произошел самопроизвольный выкидыш.
Выявленные маркеры позволяют еще раз подчеркнуть рациональность включения этого метода в комплекс обследования для оценки тяжести иммунодефицита, нарушения адаптации, прогнозирования течения ВИЧ и беременности.
Для оптимизации акушерской тактики существенный интерес представляло определение экспрессии антигена ВИЧ в родовых путях 35 беременных женщин (рис.5). Иммуноцитохимическим методом подтверждено наличие антигена ВИЧ у всех обследованных женщин, независимо от срока гестации и степени иммуносупрессии.
реакция; 40,0% Ч^^^^Н И^И^^результат; 34,3%
_ Сомнительный результат; 8,6%
Рис. 5. Структура выраженности перинуклеарной экспрессии антигена ВИЧ (по результатам иммуноцитохимического исследования).
Степень выраженности экспрессии была различной - от «+» (слабо положительный результат) до «+++» (выраженная перинуклеарная экспрессия). Лишь у 8,6% беременных антиген вируса содержался менее, чем в 5,0% клеток, что оценено как сомнительный результат, у всех остальных женщин обнаружены крупные гранулы различной интенсивности окраски в ядрах и цитоплазме клеток, что свидетельствует о высокой локальной концентрации ВИЧ. Характерно, что максимальная экспрессия антигена ВИЧ в родовых путях зарегистрирована у женщин в III триместре беременности с
неполным на момент исследования курсом монотерапии. У женщин в IV стадии ВИЧ, напротив, уровень экспрессии был невысок, что, вероятно, отражает терапевтический эффект ВААРТ, назначенной по показаниям со стороны женщины. Большая часть беременных (73,7%) получали монотерапию с 28-36 недели беременности и лишь 7,9% женщин получали ВААРТ по клиническим показаниям с 14 недель, что позволило практически полностью инактивировать вирус в родовых путях (экспрессия антигена ВИЧ обнаружена менее чем в 5,0% клеток). Более того, у 18,4% беременных с умеренной и выраженной экспрессией антигена ВИЧ, курс химиопрофилактики был неполным или вовсе отсутствовал, что связано с низкой мотивацией женщин в отношении терапии, плохой переносимостью препаратов и наличием побочных эффектов.
Настораживающим фактом является то, что не получено корреляции между уровнем экспрессии антигена ВИЧ и степенью иммуносупрессии женщин. Этот факт заслуживает особого внимания, поскольку предполагается, что выраженность экспрессии антигена ВИЧ может служить показателем, определяющим акушерскую тактику, выбор родов через естественные родовые пути или абдоминальное родоразарешение с целью уменьшения риска интранатального заражения плода.
1. Напряженность эпидемиологической ситуации в Ульяновской области определяется высокими темпами инфицирования ВИЧ-инфекцией (на 01.06.09г. - 639,8 инфицированных на 100 тыс. населения), феминизацией эпидемиологического процесса (соотношение заболевших женщин к мужчинам с 2008г. составляет -1,1:1), низкой мотивацией в отношении контрацепции и, как следствие, увеличением числа беременностей и родов у данной категории женщин, тенденцией к рождению 2-х и более детей.
2. Частота осложнений беременности у ВИЧ-инфицированных женщин составила 1,3 на каждую беременную, что почти в 2 раза превышает данный показатель у ВИЧ-негативных женщин. Заслуживает внимания более высокая частота раннего токсикоза у ВИЧ-инфицированных женщин, в отличии от контрольной группы (р<0,01). Анемия у ВИЧ-инфицированных беременных без сопутствующей инфекции зарегистрирована в 2 раза чаще чем в контрольной группе. Частота встречаемости осложнений во II и III триместрах беременности в большей мере зависела от наличия сопутствующей ХУГИ, у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин достоверно не отличалась.
3. Умеренное снижение эффекторных клеточных реакций у большинства ВИЧ-негативных беременных свидетельствует об адаптации иммунной системы к развивающемуся плоду. У ВИЧ-позитивных женщин беременность на фоне специфического цитопатического действия вируса рассматривается как фактор риска быстрого прогрессирования иммунодефицита. При бессимптомной ВИЧ-инфекции и в латентной стадии беременность и роды оказывают незначительное влияние на прогрессирование иммуносупрессии. При наличии ХУГИ и вирусных ко-инфекций, в IV стадии зарегистрировано выраженное угнетение клеточного иммунитета во время гестации (С04 до 0,07х 109/л), что приводит к развитию несовместимых с жизнью вторичных заболеваний у матери и внутриутробному инфицированию плода.
4. Морфологические маркеры не являются специфичными для ВИЧ, однако частота их обнаружения и степень выраженности позволяют прогнозировать динамику развития иммуносупрессии, осложнения беременности, оценивать эффективность терапии. Выявление жгутовых и кольцевых трещин в фациях свидетельствует об эндотелиальной дисфункции и гипоксии тканей, что при наличии ВИЧ-инфекции у беременной повышает риск антенатального инфицирования плода. Появление пластинчатого морфотипа, множественных языковых структур и токсических бляшек в
фациях ВИЧ-инфицированных беременных указывает на выраженную эндогенную интоксикацию и может рассматриваться критерием эффективности антиретровирусной терапии.
5. Экспрессия антигена ВИЧ в половых путях сохраняется на протяжении всей беременности. Выраженность экспрессии антигена максимальная в латентной стадии ВИЧ-инфекции у беременных, не получавших химиотерапию. Комбинация антиретровирусных препаратов приводит к существенному снижению экспрессии антигена ВИЧ в эпителиальных клетках половых путей и, как следствие, риска интранатального инфицирования плода. Показатели экспрессии антигена ВИЧ в конце беременности могут служить основанием для определения тактики родоразрешения.
6. К факторам высокого риска по прогрессированию иммунодефицита и внутриутробному инфицированию плода относятся ВИЧ-инфицированные женщины с выраженной иммуносупрессией (IV стадия), имеющих беременности в анамнезе, с непроведенным или неполным курсом химиотерапии, с патологическим морфотипом и высокой концентрацией вируса в эпителиальных клетках нижнего отдела половой системы.
1. Увеличение количества ВИЧ-инфицированных беременных привело к рождению большого количества детей с перинатальным контактом по ВИЧ, из которых 1,0% умирают в раннем детском возрасте. Подобная тенденция является основанием для решения вопроса о возможности пролонгирования беременности в каждом конкретном случае с целью сохранения жизни женщины и предупреждения инфицирования плода.
2. В связи с определенным иммуносупрессивным влиянием сопутствующих персистирующих вирусных инфекций (ЦМВ-, ВПГ-, вирусные гепатиты), увеличивающим риск развития осложнений беременности у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных женщин, необходимо всем производить количественное определение данных возбудителей не менее 2-х раз в динамике гестации. С учетом полученных данных рекомендуется это направление исследований включить в региональные стандарты обследования беременных.
3. При пролонгировании беременности все ВИЧ-позитивные женщины должны получать химиопрофилактику вертикального инфицирования плода под контролем общего состояния беременной, клинических, биохимических показателей крови и мочи, а также морфофункционального состояния жизненно важных органов. Общее состояние беременной, прогрессирование ВИЧ-инфекции являются основанием для изменения тактики ведения беременности, сроков и метода родоразрешения.
4. Для получения более убедительного представления о функциональном состоянии органов и систем у ВИЧ-позитивных беременных, наряду с общепринятыми методами обследования, в динамике беременности следует проводить изучение структуропостроения сыворотки крови. Такие морфологические маркеры как жгутовые, кольцевые и трехлучевые трещины следует рассматривать как проявление эндотелиальной дисфункции, гипоксии тканей, риска развития гестоза и плацентарной недостаточности. Обнаружение токсических бляшек, дугообразных трещин, языковых полей, пластинчатых структур указывает на наличие воспалительных процессов в органах, выраженность эндогенной интоксикации и деструктивных процессов. Результаты изучения структуропостроения сыворотки крови позволяют контролировать состояние гомеостаза в динамике беременности и терапии основного заболевания.
5. Проводимая химиопрофилактика вертикальной передачи ВИЧ-инфекции не приводит к полной ликвидации антигена ВИЧ в эпителиальных клетках родовых путей, что указывает на сохранение риска интранатального инфицирования плода. Выбор тактики родоразрешения ВИЧ-инфицированных беременных должен базироваться на выраженности экспрессии антигена вируса, определяемой в третьем триместре беременности. При сомнительной и слабо - выраженной экспрессии возможно родоразрешение через естественные родовые пути.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Трубникова Л.И., Иглина М.А. Анализ репродуктивной функции ВИЧ-инфицированных женщин // Материалы V международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке".-Ульяновск, 2004.-С. 113.
2. Трубникова Л.И., Иглина М.А. Эпидемиологический анализ ВИЧ-инфекции Ульяновской области // Материалы V международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке",-Ульяновск, 2004.-С. 114.
3. Трубникова Л.И., Иглина М.А., Куценко О.В., Семенова Н.Л. Медико-социальные аспекты ВИЧ-инфицированных женщин Ульяновской области// Ученые записки УлГУ.- 2005.- №9.-С.197.
4. Иглина М.А., Куценко О.В. Анализ клинического случая// Материалы IV Всероссийской университетской научно-практической конференции.-Тула, 2005.-С.76.
5. Трубникова Л.И., Иглина М.А., Куценко О.В., Савинова Г.А. ВИЧ-инфекция и беременность// Материалы 41-й межрегиональной научно-практической конференции врачей «Модернизация здравоохранения и совершенствование охраны здоровья населения».- Ульяновск, 2006.-С.722.
6. Трубникова Л.И., Иглина М.А. Организация акушерско-гинекологической помощи ВИЧ-инфицированным женщинам Ульяновской области// Актуальные вопросы акушерства.- Н.Новгород, 2006.-С.26.
7. Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А., Ибрагимова Л.Э. Особенности репродуктивного поведения ВИЧ-инфицированных женщин Ульяновской области // Материалы межрегиональной научно-практической конференции.- Ульяновск, 2007.- С.423.
8. Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А., Ибрагимова Л.Э. Профилактика вертикальной передачи ВИЧ-инфекции// Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя».- Казань, 2007.-С.159.
9. Киселева Л.М., Измайлова Ф.А., Иглина М.А., Мелехина И.Ю. Роль персистентных вирусных инфекций в генезе осложнений беременности// Материалы научного форума «Мать и дитя».- М., 2007.-С.117.
Ю.Трубникова Л.И., Иглина М.А., Мелехина И.Ю. Проблемы женского здоровья и демографическая ситуация// Материалы конференции «Медико-физиологические проблемы экологии человека».- Ульяновск, 2007.- С.263.
П.Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А. Использование иммуноцитохимического анализа для оценки степени риска интранатального заражения ВИЧ-инфекцией// Материалы межрегиональной научно-практической конференции,- Ульяновск, 2008.-С. 562.
12.Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А. Иммунологический статус ВИЧ-инфицированных женщин// Материалы научного форума «Мать и дитя».- Сочи, 2008.-С.93.
13.Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Насыров P.A., Иглина М.А. Значение маркеров активной репликации ВИЧ-инфицированных беременных при оценке риска внутриутробного инфицирования// Вестник Российского
университета дружбы народов. Серия: Медицина. Акушерство и гинекология,- М., 2008,- №5.- С.90-96.
Н.Трубникова Л.И., Киселева Л.М., Иглина М.А. Оценка адаптационного резерва у беременных на фоне ВИЧ-инфекции// Материалы научного форума «Мать и дитя». -М., 2008.-С.94.
15.Киселева Л.М., Иглина М.А. Экспрессия антигена ВИЧ в цервикальной слизи как показатель степени риска интранатального заражения плода// Сибирский медицинский журнал. Спец. выпуск. Материалы Всероссийской научно-практической, конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии». - Иркутск, 2008.-№7.- том 82.- С.35.
16.Трубникова Л.И., Иглина М.А. Особенности иммунологического статуса при беременности// Материалы межрегиональной научно-практической конференции.- Ульяновск, 2008.- С.345.
Подписано в печать 11.06.09. Формат 60x84/16 Усл.печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 90 / ЧОО
Отпечатано с оригинал-макета в типографии Ульяновского государственного университета 432970, г.Ульяновск, ул. Л.Толстого, 42