Гиперацидные состояния: принципы лечения
Решающим звеном патогенеза целого ряда широко распространенных гастроэнтерологических заболеваний является кислотная продукция желудка. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэ-зофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлинге-ра-Эллисона - классические кислотозависимые заболевания. Краеугольным камнем их лечения является активная антисекреторная медикаментозная терапия. Подавление кислотной продукции играет важную роль в успешном ведении больных, у которых фактор кислотной агрессии, как кажется, не является центральным в развитии болезни (например, при гастропатии, обусловленной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, при некоторых вариантах функциональной диспепсии).
Механизм работы париетальной (обкладочной) клетки Рассмотрим современные представления о работе париетальной (обкладочной) клетки слизистой оболочки желудка, непосредственно отвечающей за кислотную продукцию, и о механизме регуляции ее функции. После такого обзора станут ясны возможные фармакологические мишени для антисекреторной терапии (рис. 1).
Процесс секреции соляной кислоты париетальными клетками основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом - Н + ,К + -зависимой АТФазой. При активизации молекулы Н + ,К + -АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и за счет энергии АТФ переносят ионы водорода из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы калия из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход из цитозоля париетальной клетки хлорид-ионов (СГ), таким образом в просвете секреторного канальца обкладочной клетки и образуется соляная кислота. Благодаря функционированию Н + ,К + -АТФазы создается существенный концентрационный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница рН между цитозолем париетальной клетки (рН 7,4) и просветом секреторного канальца (рН
1). Ни одна из других клеток человеческого организма никогда не граничит со средой с такими низкими значениями рН.
Рис. 1. Регуляция кислотной продукции и фармакологические мишени для антисекреторной терапии.
Строение обкладочной клетки поляризовано. Выше мы рассмотрели ее апикальную часть, а на ее базолате-ральной мембране располагается ряд рецепторов, которые регулируют функциональную (секреторную) активность. Париетальная клетка не является обособленной структурой. Она находится под влиянием вегетативной нервной системы, тесно связана с энтерохро-маффиноподобными (ECL), гастриппродуцирующими (G) клетками и клетками, продуцирующими соматоста-тин (D). Стимуляция рецепторов париетальной клетки: Ма (ацетилхолином), Н2 (гистамином), ССК-В (гастри-ном) с помощью группы вторичных сигнальных молекул активизирует работу протонной помпы. Рецепторы для соматостатина, простагландинов, эпидермального фактора роста участвуют в обратном процессе — инги-бировании кислотной продукции, в том числе стимулированной гистамином.
Фармакотерапия кислотозависимых заболеваний Антациды Наиболее простой медикаментозный подход при ги-перацидных состояниях - это химическая нейтрализация соляной кислоты в просвете желудка антацидными препаратами. Антациды непосредственно не затрагивают функционирование париетальной клетки. История этих медикаментов насчитывает не одну сотню лет. Первоначально использовали всасывающиеся (растворимые) антациды: гидрокарбонат натрия, карбонат кальция. В настоящее время всасывающиеся антациды практически не применяют в клинической практике, так как их эффект по нейтрализации соляной кислоты очень кратковременный и за ним следует реакция "рикошетного" повышения кислотной продукции. При длительном применении всасывающихся аптацидных препаратов описано развитие алкалоза или так называемого молочно-щелочного синдрома. Невсасывающиеся антацидные препараты - гидроокись алюминия и фосфат алюминия, гидроокись магния, трисилакат магния при взаимодействии с соляной кислотой образуют невсасывающиеся или слабо всасывающиеся соли. Одним из механизмов их лечебного действия является абсорбция пепсина. Эффект невсасывающихся антацидов развивается медленнее, по и продолжается более длительное время, чем всасывающихся. Антацидные препараты различаются по своей кис-лотонейтрализующей способности, которая выражается количеством мэкв соляной кислоты, нейтрализуемой стандартной дозой (например, 5 мл суспензии) препарата. Кислотонейтрализующая способность зависит от метода ее измерения и подвержена значительным индивидуальным различиям у разных людей. В настоящее время в связи с появлением высокоэффективных антисекреторных классов лекарственных средств антацидные препараты используются как симптоматическая помощь при кислотозависимых заболеваниях. Нельзя забывать о том, что это безрецептурные препараты, хорошо знакомые больным с диспепсией, поэтому до установления конкретного диагноза заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, как правило, больные уже получают самостоятельный опыт лечения антацидами.
Соли висмута Учитывая самостоятельное значение солей висмута (в нашей стране наиболее известен субцитрат коллоидного висмута) в лечении эрозивно-язвепных поражений гастродуоденальной зоны, остановимся на них отдельно, хотя их гипоацидный эффект скорее не прямой, а косвенный. При язвенной болезни, например, субцитрат коллоидного висмута в кислой среде желудка образует защитную пленку на поврежденной слизистой оболочке, предохраняя ее от агрессивного воздействия кислоты и пепсина. Особый интерес представляет свойство соли висмута увеличивать локальный эндогенный синтез простагландинов, причем это действие сохраняется еще некоторое время после элиминации лекарственного препарата из желудка. Субцитрат коллоидного висмута, подключая простагландиновый механизм, увеличивает секрецию слизи и ионов гидрокарбоната, таким образом, оказывая своеобразный "антисекреторный" эффект. Усиливается кровоток в гастродуоденальной слизистой оболочке. Простагландины также обеспечивают реконструкцию эксрацеллюлярного матрик-са и полноценный ангиогенез, подавляют продукцию цитокинов клетками воспалительного инфильтрата. Ре-паративный эффект соли висмута связывают и с механизмами, опосредованными эпидермальным фактором роста. Особое значение препараты висмута приобрели в гастроэнтерологии благодаря их бактерицидным свойствам, что делает их базисными препаратами комбинированных схем для эрадикации инфекции Heli-cobacter pylori.
Антихолинергические средства Антихолинергические или холинолитические средства давно используют при гиперацидных состояниях. Однако их действие не направлено специфически на М3-рецепторы обкладочных клеток, они блокируют М-хо-линорецепторы в различных системах органов, вызывают уменьшение секреции не только желез желудка, но и слюнных желез, бронхиальных желез, учащают сердечные сокращения, понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, расширяют зрачки. Использование атропина и метацина сопряжено с широким спектром побочных эффектов: сухость во рту, повышение внутриглазного давления, диплопия, расстройство мочеиспускания. Возможны побочные эффекты со стороны центральной нервной системы вследствие проникновения через ге-матоэнцефалический барьер. Селективный М-холино-литик пирензепин блокирует М1-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев желудка, он обладает менее выраженными нежелательными эффектами, однако по своей антисекреторной активности не может конкурировать с блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ингибиторами протонной помпы.
Антагонисты гастрина Значение гастрина в регуляции кислотной продукции обусловлено даже не прямым воздействием на париетальную клетку, а объясняется стимуляцией ECL-кле-ток, которые высвобождают гистамин, взаимодействующий с Н 2 -рецепторами обкл ад очной клетки. Было предпринято множество попыток по созданию эффективного антагониста гастрина. С тех пор как расшифрована структура гастрина в основном эти попытки были направлены на создание пептидного аналога пента-гастрина, но работы не увенчались успехом. Недавно на основе бензодиазепина синтезированы непептидные антагонисты и ССК-А-, и ССК-В-рецепторов. Их эффективность доказана в экспериментах, а действие достаточно селективно, поэтому, возможно, они и найдут клиническое применение. Однако вряд ли эта группа препаратов по своей антисекреторпой активности сможет превзойти блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина.
Блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина Механизм действия этого класса лекарственных препаратов основан на ликвидации эффекта гистамина при конкуренции с ним на уровне Н 2 -гистаминовых рецепторов обкладочной клетки. Антагонисты Н 2 -рецепторов "распознают" его, но не способны его активировать и вызвать формирование вторичных мессендже-ров. Общий принцип химического строения Н 2 -блока-торов одинаков, однако конкретные соединения отличаются друг от друга или от гистамина, например, алифатическими радикалами. Циметидин содержит в качестве основы молекулы имидазольный гетероцикл, ра-нитидин является производным фурана, фамотидин и низатидин - тиазола. Эффективное подавление базальной и стимулированной кислотной продукции (при стимуляции не только гистамином, но и ацетилхолином, инсулином, кофеином, и при приеме пищи) - важнейшее качество антагонистов Н 2 -рецепторов. В 80-е годы XX века блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина стали терапией выбора в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка. Их внедрение в клиническую практику7 привело к сокращению сроков заживления язвы и числа госпитализаций по поводу этого заболевания в глобальном масштабе, позволило улучшить качество жизни сотен язвенных больных. Антагонисты Н 2 -рецепторов гистамина редко оказывают серьезное побочное действие, являясь безопасными в широких пределах дозировок. Редко возникают головные боли, диспепсия, аритмия (только после быстрого внутривенного введения). По-видимому, только циметидин обладает антиандрогенным эффектом, проявляющимся обратимой гинекомастией и импотенцией у больных, принимающих препарат длительно в высоких дозах.
Ингибиторы протонной помпы Возможность наиболее мощного антисекреторного эффекта была реализована благодаря новому классу препаратов - они блокируют работу непосредственно Н + ,К + -АТФазы - протонной помпы париетальной клетки, которая оказывается "выведенной из-под контроля" рецепторов ее базолатеральной мембраны. Ингибиторы протонной помпы - производные бен-зимидазола. Эти соединения являются слабыми основаниями, которые накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки в непосредственной близости к молекуле-мишени - протонной помпе. Там бензимидазолы претерпевают ряд изменений - протонирование и превращение в сульфенамид. В этой форме они образуют прочные ковалентные связи с меркапто-группами протонной помпы, которая оказывается "выключенной из работы". Для того чтобы париетальная клетка вновь начала секрецию кислоты, необходим синтез новых протонных помп, свободных от связи с ингибитором. Продолжительность лечебного эффекта обусловлена скоростью обновления протонных помп. Известно, что половина молекул Н + ,К + -АТ-Фазы обновляется у человека за 30-48 ч. Таким образом, ингибиторы протонной помпы обеспечивают активное, мощное и длительное подавление кислотной продукции. Ингибиторы протонной помпы редко вызывают побочные эффекты. Следует обратить внимание на то, что при применении препаратов этой группы развивается обратимая гипергастринемия, обусловленная реакцией G-клеток на повышение внутрижелудочного рН. Кислотная продукция регулируется по механизму отрицательной обратной связи, и гипергастринемия является ожидаемым физиологическим эффектом. Гипергастринемия, вызванная приемом ингибиторов протонной помпы, как показали тщательные исследования, не имеет существенного клинического значения, так как даже при длительном приеме препаратов не приводит к гиперплазии ECL-клеток или другим морфологическим изменениям слизистой оболочки желудка. Интересно отметить, что в силу принципиально разного механизма действия и влияния на разные структуры париетальной клетки в отличие от блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина после отмены ингибитора протонной помпы не наблюдается феномен секреторного "рикошета". В настоящее время наиболее распространенными классами лекарственных препаратов, которые используются для лечения гиперацидных состояний, являются блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы. Они являются основой ведения больных с кислотозависимыми заболеваниями. Анта-циды, которые применяются очень широко, имеют вспомогательное значение и рассматриваются как симптоматическая терапия, так как по "мощности" антисекреторного эффекта уступают медикаментам, непосредственно блокирующим протонную помпу или один из наиболее значимых механизмов ее активации - гистаминовый. Стандартную дозу циметидина обычно предписывают принимать 4 раза в сутки, так как его антисекреторный эффект относительно короткий. Ранитидин, обладающий более мощным действием, первоначально рекомендовали принимать 2 раза в день (по 150 мг). Однако благодаря многочисленным и тщательным клиническим испытаниям, в том числе с мониторированием ин-трагастрального рН, был разрешен и однократный прием 300 мг на ночь. Дозы ранитидина 150 мг 2 раза в день или 300 мг 1 раз в день оказались одинаково эффективны, например, для заживления дуоденальной язвы или рефлюкс-эзофагита. Блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина оказывают максимальный эффект на ночную кислотную продукцию и менее выраженный - на дневную, с чем, вероятно, можно связать эквивалентность двукратного и однократного назначения препарата. Исследования терапии гиперацидных состояний с рН-метрией позволили провести целый ряд метанали-зов степени повышения значений рН и продолжительности этого повышения в качестве прогностического фактора при лечении кислотозависимых заболеваний (рис. 2). Так, оптимальным для заживления дуоденальной язвы считается антисекреторный препарат, который позволяет фиксировать значения рН>3 в течение 18 ч в сутки. Для заживления рефлюкс-эзофагита критическим является значение рН>4. Эрадикация инфекции H.pylori успешна при значениях интрагастрального рН>5 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков). Блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина, например, ранитидин в стандартной дозе 150 мг 2 раза в день, оказывают существенное влияние на значения рН (что видно при сравнении с плацебо) и высокоэффективны при язвенной болезни. Однако антагонисты Н 2 -рецепторов менее удачны при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и в эрадикации инфекции Hpylori. В антигели-кобактерной терапии в соответствии с решениями Второй согласительной конференции по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Hpylori (Маастрихт, 2000), рекомендуется использовать только один препарат из этой группы - ранитидин-висмут-цитрат, специально синтезированный для этого показания. Ингибиторы протонной помпы позволяют добиться оптимальных значений рН (>3) для заживления язвы при однократном приеме стандартной дозы (20 мг для омепразола, 30 мг для лансопразола). Этот класс лекарственных препаратов позволил добиться существенного прогресса в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, в том числе тяжелых степеней рефлюкс-эзофагита. Повышение и фиксирование рН>5 оказывается достаточным для развития синергизма ингибитора протонной помпы и двух антибиотиков в уничтожении Hpylori.
Клиническое применение антисекреторных препаратов Рассмотрим клиническое применение антисекреторных препаратов на примерах, которые позволят оценить их вклад в лечение кислотозависимых заболеваний. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Особое значение приобретает в последние годы гаст-роэзофагеальная рефлюксная болезнь, частота и тяжесть которой увеличиваются во многих странах мира, в том числе и в России. Как правило, лечение любого больного с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью начинают с рекомендаций по изменению привычек и образа жизни и назначения антацидных препаратов. К сожалению, по данным клинических исследований, антациды мало способствуют исчезновению симптомов рефлюкса и заживлению рефлюкс-эзофагита. Сейчас общепринятой является тактика назначения ингибитора протонной помпы в качестве инициального средства при этом заболевании, особенно при эрозив-но-язвенном поражении пищевода. Рассмотрим, что послужило основанием для такого лечебного подхода.