Способ получения производных 3-алкиламин-1-(2-хлор-3, 5 диметоксифенокси)-2-пропанола или их солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН ГОСУДАРСТВЕННЫЙПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕН МИТЕТ СССРИЙ И ОТНРЫТИ ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНПАТЕНТУ сиР 13афон (Р Н одеиствию ори 57952,1566349,оотношении,8 в преванииаботко идина при наг следующей об поксида форму-3,5-диметоксобщей формулы сн,о амином общеи ормул де К имеет эначе е, при кипячении указанные выоотношении 1: 1 О рщащем от 1 до низшем спатомов угл е, со од(56) Патент США В 3кл. 424-324, 1966Патент Франции Укл. С 07 С, 1969,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ З-АЛКИЛАМИН-(2-ХЛОР,5-ДИИЕТОКС ФЕНОКСИ)-2-ПРОПАНОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 0 - СН - СН-СН-ЪН. где К " СН (СН ), -или С (СН )-группа или их солей, о т л и ч а ю щ и й -ЯО 1223841с 51) 4 С 07 С 93/06, А 61 К 31 я тем, что 2-хлор,5-дименол формулы подвергают в гидрином при сутствии пир до 115 С с п полученного0Щ 0 С 1 Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанолов общей формулы где К - СН (СН )-или С (СНэ ) з -гРуппа,или их солей, обладающих 5-блокирующей адренергической активностью,Целью изобретения является способ получения новых производных аминофеноксипропанолов, обладающих более высокой )-блокирующей активностью,П р и м е р 1. Получение хлоргидрата 1-(2-хлор,5- диметоксифенокси)-3-тРет -бутиламин-пропанола (соединение ИСКЕ 41058).2-Хлор,5- диметоксифенол. В раствор, поддерживаемый при температуре, равной 35-40 С, образованный 75 г (0,487 моль) 3,5-диметоксифенола и 400 мл СС 1, вводят порциями в течение 2,5 ч 70,5 г (0,528 моль) И-хлорсукцинимида, Затем проводят нагревание в течение 0,25 ч при темо пературе, примерно равной 70 С. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием, после чего высушивают его при пониженном давлении. Таким образом, полученный остаток выпаривания очищают путем дистилляции в вакууме, а дистиллят промывают водой. Получают 56,5 г (выход: 61,652) 2-хлор,5-диметоксифенола. Т.пл. 57 С.1-(2-Хлор,5- диметоксифенокси)- 2,3-эпоксипропан. Нагревают до 115 С в течение 4 ч раствор чО г (0,212 моль) 2-хлор,5-диметоксифенола в 133 мг (1,697 моль) эпихлоргидрина в присутствии 0,25 мл пиридина. Доводят реакционную среду до сухости, растворяют остаток в этилацетате и последовательно промывают этилацетатную фазу едким натром и водой. После высушивания на безводном сульфате натрия и выпаривания растворителя получают густое коричневое масло, Это масло очищают путем кристаллизации в иэопропаноле с получением 36,5 г (выход:70,47) 1-(2- хлор,5-диметоксифенокси)-2,3-эпоксипропана, имеющего вид порошка каштаново-шоколадного цвета, Т.пл. 9 бфС,5 10 15 20 25 ЗО 35 ИСКЕ 41058. Нагревают при кипении в течение 1 ч раствор Зб г(1,472 моль)трт. -бутиламина в150 мл безводного этанола, Доводятреакционную среду до сухости и очищают таким образом полученный остаток путем кристаллизации в диизопропиловом простом эфире с получением 37 г 1-(2-хлор,5-диметоксифенокси)-3-т 1 ет. -бутиламин-пропанола, имеющего вид бежевого порошка.Т. пл, 85Полученное свободное основаниеобрабатывают при кипячении в безводном этаноле солянокислым этанолом.Образуется осадок который выделяют.Получают 36,3 г (выход 69,757)СКЕ 41058, который имеет вид светлобежевого порошка, растворенного до12,5 г/л в воде. Т.пл. 216 С.П р и м е р 2. Получение хлоргидрата 1-(2-хлор,5-диметоксиФенокси)-.3-изопропиламин-пропанола(соединение ИСКЕ 41045),Действуя аналогично примеру 1 однако, заменяя при этом тГет-бутиламин на изопропиламин, получаютСКЕ 41045., Т. пл, 206 С.Токсичность. Для самцов мышейпри введении внутрибрюшинно ЕПо (не -смертельная максимальная доза) составляет более 64 мг/кг, а Юзо (доза,при которой 30% животных погибло)составляет примерно 128 мг/кг. Изучение Р -блокирующей активности. Общее поведение и реактивность,Животные были подвергнуты наблюдениям до, по истечении 15, 30 мин, по истечении 1, 2, 3 и 24 ч после введения соединения СКЕ 41058 внутрибрюшинно.1 Результаты следующие, У мышей дозы в 0,5, 2, 8 мг/кг не вызывают чистых симптомов, доза в 32 мг,/кг приводят к переменчивому успокоению (у 2 животных из 3) и скоропреходящему успокоению (30 мин), к одышке (у 2 животных из 3) в течение 15- 30 мин,У крыс: дозы в 0,25, 1 и 4 мг/кг не вызывают чистых имптомов, доза в 16 мг/кг вызывает неустойчивое успокоение (30 мин) и подавляет дыхание (у 2 животных из 3) в течение 40 мин в1223841 Продолжительность 1 Ъ -блокирующего действия. 5 крыс получают 1 мг/кг соединения СИ, 41058, введенного внутривеццым путем, Отмечают, что дцастолическое артериальное давление це изменяется, его значение остается близким 91 мм рт.ст., и частота ударов сердца за 5 миц составляет от 345 да 290 ударов/миц (или - 163), максимальная брадикардия достигнута за 20 миц: 280 ударов/мцн (или - 19 Х). через 90 мцц частота ударов сердца составляет 307 ударов/мин (или - 117),Кроме того, доза в 0,03 Яг/кг в/в цзопропецалица вызывает: артериальцое давление от 91 до 65 мм 45 50 55 Изучение сердечно-сосудистых свойств.Анестезированная собака. Три собаки (средний вес 3,6 кг) были анестезированы нембуталом, затем им ввели соединение СЮ 41058 внутридуоденально в количестве 0,5, 1, 2,5, 5, 10 мг/кг, Измеряют артериальное давление, сердечную частоту,артериальный бедренныйдебет,артериальный поз-. воночный дебет, ректальную температуру и замечают окраску кожи и окраску желчи, полученнойпутем катетеризации желочного протока после пузырной лигатуры.Соединение СЫ, 41058 вызывает замедление ритма сердца при дозе от 0,5 мг/кг без какого-либо четкого воздействия на артериальное давление. Оно не является сосудорасширяющим. Повышение бедренного дебета проявляется только на одной собаке из трех исследуемых, у которых сравниваемыйдебет низок (25 мл/мин). У двух других собак дебет снижается. Ректальная температура и кожная температура изменяется незначительно. Окраска кожи и цвет желчи не изменились.Эффект тестируемого изопреналина после кумулятивной дозы в 19 мг/кг СЮ. 41058 значительно уменьшился: 3//ц г/кг изопреналина вызвали изменение артериального диастолического давления до 119 мм рт.ст. вместо 48 мм рт.ст., а сердечная частота изменилась до 110 ударов/мин против 245 ударов/мин на сравниваемом, У двух собак, доза изопреналина которым была повышена до 100/Иг/кг, тахикардирующий эффект (при этой дозе) ниже тахикардирующего эффекта при дозе изопреналина, сравниваемого в 0,3 7 цг/кг. Гипертония с норадреналином также уменьшилась: при дозе в 1/цг/кг цорадреналина систолическое артериальное давление изменяется до 221 мм рт.ст. вместо 280 мм рт.ст. у сравниваемого животного. Изолированные предсердия морских свинок, 5 изолированных правых предсердий морских свинок быпи спользованы для определения рА соединения СЮ. 41058 по отношению к хроцотропному эффекту изопреналица; после 15-минутного контакта среднее значение рА составляет 8,21+0,272,5 1 О 15 20 25 30 35 40 По этим предсердиям также оценивают ицотроццое действие и хроцотропное действие соединения СКЬ 41058; никакое среднее не могло быть сделано, концентрации и порядок введения концентраций изменялись, Соединение СБ 1, 41058 обладают эффектом ино и+хроцо , который имеет максимум на первой использованной концентрации,-8 -б какой бы она не была (3 10 - 10 М). И наоборот, если, например, концент-брация в 10 М, введенная после нижних концентраций, которые были стимулирующими, то эта концентрация в-б10 М является ицо и хроно (это явление позволяет предположить освобождение катехоламинов) .Анестезированная крыса. Крысы с нормальным артериальным давлением были подвергнуты анестезии внутривеццо (в/в) с помощью пентобарбитала (75 мг/кг в/в) и с помощью атропина (1 мг/кг в/в). Измеряют каротидное артериальное давление, их сердечную частоту по интегрированию артериального давления. Осуществляют катетеризац 1 цю яремной вены для инъекций, В случае необходимости анестезию проводят путем подкожного введения пентобарбитала.Определение эффективной Р -блокирующей дозы. 3 крысы получают соединение СВ, 41058 вцутривенным инъектированием, при этом дозы составпяют: 0,3, 1, 3, 10 и возможно 30 мг/кг. Определяют дозу, которая блокирует тахикардию при введении В.В. 0,03- 0,3 О,г/кг изопреналица (доза, необходцмал для повышения частоты сердца от 30 до 50 ударов/мцн). Находят, что искомая доза составляет 1 мг/кг. В.Б.1223841 Составитель Л. ИоффеРедактор Р.Цицика Техред И.Верес Корректор Л,Пилипенко Заказ 1729/62 Тираж 379 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Н, Раушская наб д. 4/5 Филиал ППП Патент", г, Ужгород, ул, Проектная,рт.ст, (или 26 мм рт,ст.), после 1 мг/кг в/в соединения СВЬ 41058 изменение артериального давления составляет +8 мм рт,ст. (-697.поотношению к изменениям сравниваемого) эа 5 мин и в течение 2 ч наблюдений частота ударов сердца от 345 до 384 ударов/мин (или +39 ударов/мин); тахикардия, в основном заторможенная соединением СИ. 41058 в течение 5 мнн, восстановила на 507. свое значение за 20 мин; значение тахикардии было восстановлено на 927. за 60 мин.3 крысам, сравниваемым, был введен физиологический раствор вместо исследуемого соединения, при этом отметили: артериальное давление осталось постоянным; гипотония при изопреналине снизилась на 407 во время опыта; и частота сердечных ударов снизилась до 28 ударов/мин в результате инъекции нембутала, необходимой для поддержания анестезии; тахи кардия при изопреналине осталась постоянной в течение 2 ч наблюдений.Разбуженная крыса. 6 крыс с врожденной гипертонией с помощью имплантированного бедренного артериального катетера получили соединение СЮ. 41058 в количестве 20 мг/кг н/н.Артериальное давление проходит от 191 до 167 мм рт.ст, эа 6 ч (-137.; показательные статистические изменения), Частота ударов сердца за 5 мин снизилась от 382 до 322 ударов/мин (-1597; показательные статистические изменения); максимальная брадикардия, достигнутая за 2 ч,305 ударов/мин, (или - 207," показательное статистическое изменение),она затем снизилась так, что к 7 чдостигла 322 ударов/мин, (или - 157;показательное статистическое изменение).По истечение 24 ч после введениясоединения СВЬ 41058 замечают, что1 О артериальное давление восстановилозначение сравниваемое, частота ударон сердца еще составила 330 ударов/мин (или - 137; показательноестатистическое изменение).15 Заключение, Из указанных примеровследует, что соединение МСЫ, 41058янляется очень хорошим -блокирующимагентом, те же данные активности получены и для соединения СВ 1, 41058.2 О Клиническое опробование подтвердило что -блокирующее действиеуказанных соединений благоприятнодля человеческого организма при ежедневной дозе 40-50 мг (распределен 25 ной на 2 или 3 приема) в течение2-6 недель,Соединения, полученные предлагаемым способом,сравнивалисьсо струкЗо турными аналогами-ацебуталолом и лабеталолом (известными -блокаторами).Описываемые соединения уменьшаюти блокируют тахикардию в дозе 133,1 мкг/кг, что показательно отличноот дозы структурных аналогов, котораясоставляет 43 ф 12,1 мкг/кг, т,е, соединения по предлагаемому способуявляются более активными, чем ихструктурные аналоги.

Заявка

Лаборатуар Л. Лафон

МПК / Метки

Код ссылки

<a href="https://patents.su/4-1223841-sposob-polucheniya-proizvodnykh-3-alkilamin-1-2-khlor-3-5-dimetoksifenoksi-2-propanola-ili-ikh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных 3-алкиламин-1-(2-хлор-3, 5 диметоксифенокси)-2-пропанола или их солей</a>

Номер патента: 1532871

. препарата послепредварительной инкубации, 1,12 10 М.С 5 = 1,12 1 О ; 1/1,12 )О =8,89 101 я 8,89 10 =4,951, 0,4 4,95-0,28=1,7018 1/ЛД 5 о 1,70; 1/ЛД 0=50,07; ЛД 5 д=2,00 1 О (г/Мфкг). Учитывая молекулярную массу бензола, равную 78,2 г,величина ЛД 2, 001078, 12=1, 56 г/кг,Экспериментально определенная величина ЛД 50(5,6 г/кг (по прототипу0,21 г/кг), а прогнозируемая ЛД 5 поданному способу 1,56 г/кг, Таким образом, имеет место удовлетворительное совпадение прогноэируемой и экспериментально определенной величинсреднесмертельной дозы липофильногосоединения - бенэола, так как в настоящее, время для токсикометрическихпараметров считается допустимым иудовлетворительным расхождение величин их, определенных разными.

Номер патента: 676171

. в процессе, Распределение молекулярного веса образцов, взятыхсразу после смешивания, полное,ичерез 50 мин получают такие же результаты. Это доказывает, что притаких условиях не только велика скорость реакции которая являетсяпочти мгновенной, но также и то,что практически не происходит изменений в олигомерном продукте, в результате дальнейшего осуществленияреакции после того, как добавлениезавершено.П р и м е р 2, Процесс ведутаналогично примеру 1 при использовании таких же ингредиентов и количеств, за исключением того, что двараствора октена смешивают в течение 31 мин.Зависимость время-температурапредставленная в табл,2, показывает,что реакция легко контролируется,В образцах, взятых через 31 и60 мин на анализ, методом ГЖХ.

Номер патента: 960216

. кислотное чисоло не более 15 -20 мг КОН/г,ея 1) о, для ителе икат), и окил при пеароновую фенороваой жи О,0,50,2 3Смесь перемешивают до полченияоднородной массы при 20 - 50 С.Полученный клей наносят на образцыбуковой фанеры, стали, поливинилхлоридаи дают открытую выдержку 10 - 15 мин,Затем образцы склеивают в течение 2060 с, выдерживают под давлением 70 кг//см и определяют адгезионную прочностьпосле трех суток выдерживания склеенных4образцов при комнатной температуре наразрывноймашине со скоростью 100 мм//мин. Н -0- глицериновый или 2СН-ОН П р и м е р. Для получения квят 6 смесей компонентов (табл.Каждую смесь готовят отдельнчего предварительно в резиносмесполучают резиновую смесь (плассостоящую иэ наирита, окиси цинкаси магния.Затем в.

Номер патента: 1255564

. до 100%. При этом расход шлака составляет 2% от веса фосфатного сырья. Полученные окатьппи сушат при 200250 С в течение 15-20 мин, а затемобжигают при 800 С в окислительнойосреде в течение 30 мин. В условиях обжига фосфоритных окатьппей при 800 - 1100 С.в окислительной среде в шлаковой оболочке на поверхности окатьппей происходит окисление ферротитана с выделением тепла в количестве более 200 ккал/моль Оп, что вызывает значительный подъем температуры и оплавление поверхностного слоя окатьппей. Причем образовавшиеся окисные соединения титана и железа, связываясь с соединениями кальция, магния и алюминия,присутствующими в фосфатном сырье, могут образовывать новые титанаты названных металлов, например: РеТ 3.0 э, А 2,0 эфТ 3.0,Р О Т.

Номер патента: 1527227

. группы полимера переходятсначала в амидные и имидные, а затем в карбоксилатные группы.С дальнейшим увеличением времениоььления нитрильные группы (большинство переходят в амидные, и начинает появляться карбоксилатнаягруппа. За счет гидролиза группв системе начинает выделяться аммиак, и структурообразующая способность растет. Такой полимерный препарат обладает наилучшей структурообразующей способностью,П р и м е р ы 2-5 проводят аналогично примеру 1, но они отличаютсяконцентрацией связующего и температурой сушки .Результаты исследований приведены в табл.2.Увеличение концентрации связующего более чем 0,57. не приводит кулучшению. технических характеристикокатьппей.,Снижение рабочей влажности сырых окатьппей приводит к увеличениюих.