Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №03 2012

Резюме. Представлен обзор обширной, в подавляющем большинстве иностранной литературы по проблеме редкой, но потенциально опасной для жизни ятрогенной патологии – серотонинового синдрома. Ключевые слова: серотониновый синдром, обзор литературы.

Serotonin syndrome (a review of a literature)

V.P.Volkov The regional clinical psychiatric M.P.Litvinov hospital №1, Tver

Summary. They is a review of the extensive maintly foreign literature touching upon a problem of a rare, but life-threatening iatrogenic pathology – serotonin syndrome. Key words: serotonin syndrome, a review of a literature.

Серотониновый синдром (СС) – редкий, но потенциально опасный для жизни побочный токсический эффект серотонинергических препаратов. СС по своей природе является ятрогенной патологией. Это не идиопатическая реакция на лекарства, а предсказуемое следствие избытка серотонина в центральной нервной системе (ЦНС) и/или чрезмерной стимуляции серотониновых рецепторов, вызывающее целый спектр клинических проявлений, варьирующих от едва заметных до летального исхода. По существу СС представляет собой отравление организма серотонинергическими агентами, провоцирующее накопление серотонина в ЦНС. Поэтому многие авторитетные специалисты предлагают для его обозначения термин «серотониновая интоксикация», наиболее точно и корректно отражающий суть заболевания – ятрогенный серотониновый токсидром (от toxicite + syndrome). Существуют и другие, менее распространенные названия – «серотониновая буря», «гиперсеротонинемия», «серотонинергический синдром». Трудность для врачей при СС состоит в том, что мало выраженные симптомы могут быть легко просмотрены, и неумышленное повышение дозы этиологического агента или сочетание его с препаратом, обладающим серотонинергическими свойствами, может провоцировать серьезное ухудшение состояния больного. Положение усугубляется еще и тем обстоятельством, что очень часто отсутствует какая-либо информированность медицинских работников в этом вопросе. Так, в исследовании F.Mackay и соавт. (1999 г.) показано, что в Великобритании 85,4% врачей общей практики не знакомы с СС. Этот вывод вызывает беспокойство, так как общепрактикующие врачи выписывают больше рецептов на антидепрессанты, чем психиатры.

Историческая справка СС впервые описан в 1950-е годы в опытах на животных. Экспериментальное изучение СС продолжено работами D.Grahame-Smith (1971 г.), S.Gerson, R.Baldessarini (1980 г.), R.Hunsinger, M.Wilson (1984 г.), I.Lucki и соавт. (1984 г.), E.Marley, K.Wozniak (1983–1985). В дальнейшем это направление развито в исследованиях К.Nisijima и соавт. (1993–2007). Считается, что в клинике СС впервые описан J.Oates, A.Sjoerdsma в 1960 г. у пациентов с депрессией. Однако S.Sorenson (2002 г.) ссылается как на первое описание СС на случай смерти больного туберкулезом, принимавшего меперидин, опубликованный в 1959 г. (источник не указан. – Прим. В.В.), а P.Gillman (1998 г.) относит первое описание СС у человека даже к 1955 г. (источник не указан. – Прим. В.В.). До 1990-х годов термин «серотониновый синдром» практически не употреблялся, хотя фигурирует в одном из отчетов за 1982 г. В 1991 г. H.Sternbach сделал обзор опубликованных к этому времени 38 случаев СС и выделил диагностические критерии, что способствовало существенному улучшению осведомленности практических врачей в этом вопросе и значительно повысило интерес к СС. Так, к 2003 г. было опубликовано уже 168 наблюдений СС. Широкий общественный резонанс вызвала смерть в одной из крупных Нью-Йоркских клиник в марте 1984 г. 18-летней студентки Либби Зион. Поступившей пациентке дежурный врач-интерн назначил меперидин и галоперидол, не приняв во внимание, что она уже принимает фенелзин. Через несколько часов больная скончалась при явлениях выраженного СС. Этот инцидент нанес серьезный удар по системе медицинского образования и даже привел к изменению законодательства штата Нью-Йорк в сфере подготовки и практической деятельности врачебных кадров.

Распространенность СС описан у пациентов всех возрастов, включая взрослых, детей и даже новорожденных вследствие внутриутробного лекарственного воздействия, если мать принимала соответствующие препараты в последнем триместре беременности. Точные данные о частоте СС отсутствуют. Случаи СС, нужно полагать, отражают повышение числа серотонинергических средств, использующихся в клинической практике. Так, Система выявления и надзора за отравлениями (Toxic Exposure Surveillance System – TESS), действующая в США и получающая информацию от официально практикующих лицензированных врачей, от окружения пациентов и от отделений неотложной помощи, сообщила о 26 733 эпизодах применения в 2002 г. в качестве антидепрессантов специфических ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые были причиной заметных токсических эффектов у 7349 лиц и привели к 93 смертям. В 2004 г. эти цифры составили, соответственно, уже 48 204, 8 187 и 103. Оценка СС при терапевтически дозированных препаратах полагается на постмаркетинговые обзорные исследования. Одно из них, F.Mackay и соавт. (1999 г.), определило 0,4 случая на 1 тыс. пациентов/мес для лиц, получавших нефазодон. По другим данным, синдром встречается примерно у 14–16% пациентов при передозировке СИОЗС. Следует отметить, что проведение строгих эпидемиологических оценок в отношении СС крайне затруднительно, поскольку, как уже отмечалось, более 85% врачей вообще не знают этой патологии и не выставляют такого диагноза. Кроме того, распространенность и скорость развития СС, а также смертность при нем трудно определить из-за многочисленных комбинаций лекарственных средств, вызывающих его развитие, индивидуальных различий пациентов в способности к метаболизму препаратов (например, 7% населения медленно метаболизируют СИОЗС), а также большого числа легких форм заболевания, которые просматриваются самими больными и не диагностируются лечащими врачами.

Патофизиология Серотониновые нейроны распределяются в ЦНС гетерогенно. Наибольшая их концентрация в гиппокампе, фронтальной коре, миндалевидном теле и ядрах срединного шва продолговатого мозга. Серотонин в ЦНС вырабатывается в пресинаптических нейронах путем гидроксилирования и декарбоксилирования L-триптофана и заключается в везикулы, которые существуют до тех пор, пока не появится необходимость в нейротрансмиссии. В нормальных условиях после аксональной стимуляции серотонин высвобождается из пресинаптических нейронов в синаптическую щель и стимулирует постсинаптические рецепторы. Затем активным транспортом избыток серотонина устраняется из синапса, возвращаясь к пресинаптическому окончанию, после чего он либо вновь поступает в цитоплазму пресинаптического нейрона и помещается в цитоплазматические везикулы для повторного использования (механизм обратного захвата – реаптейка, осуществляемого СИОЗС), либо распадается под действием моноаминоксидазы (МАО), подтипа А. В случае, когда пути выхода серотонина из синапса затрудняются, возможно его избыточное накопление в синусовой щели. Повышение общего уровня серотонина в ЦНС, как сказано ранее, может привести к развитию СС. Определены 6 механизмов этого процесса и некоторые агенты, играющие при этом одну из главных ролей: 1) увеличение синтеза серотонина (L-триптофан); 2) стимуляция его высвобождения из везикул пресинаптического нейрона (кокаин, леводопа, амфетамин, фенфлурамин, меперидин, МДМА-экстази); 3) действие в качестве агониста серотонина (ЛСД, карбомазепин); 4) предотвращение обратного захвата серотонина (СИОЗС, трициклические антидепрессанты – ТЦА, экстази, декстрометорфан, меперидин); 5) сенсибилизация постсинаптических рецепторов (литий, буспирон, ЛСД); 6) замедление метаболизма при недостаточной активности МАО (ингибиторы МАО – ИМАО). Серотонинергические рецепторы (5-гидрокситриптаминовые, или 5-НТ) разделяются на 7 типов, обозначаемых от 5-НТ1 до 5-НТ7; некоторые из них имеют различные подтипы, например 5-НТ1А, 5-НТ1В и т.д. Не какой-нибудь отдельный рецептор отвечает за развитие СС. Ряд фактов свидетельствует о реальной причастности к этому состоянию рецепторов подтипов 5-НТ1А и 5-НТ2А. Вместе с тем некоторые из упомянутых исследователей не исключают причастности к развитию СС, особенно тяжелых случаев, одних лишь 5-НТ2А-рецепторов. Считается, что сверхстимуляция 5-НТ1А-рецепторов отвечает за основные симптомы СС у человека и серотониновый поведенческий синдром у лабораторных животных. Она вызывает гиперактивность, гиперрефлексию и беспокойство. Рецепторы 5-НТ1А имеют более высокую аффинность к серотонину, чем 5-НТ2А, в результате чего они реагируют на более низкую концентрацию серотонина в синаптической щели. Гиперактивность 5-НТ2А-рецепторов приводит к нарушениям координации, нервно-мышечному возбуждению и подъему температуры тела. Рецепторы 5-НТ2А становятся восприимчивыми к стимуляции только после полного насыщения серотонином рецепторов 5-НТ1А. Вот почему мышечная ригидность и гипертермия наблюдаются преимущественно при тяжелой форме СС. Стимуляция 5-НТ3-рецепторов, нужно полагать, причастна к появлению желудочно-кишечных нарушений – диареи, тошноты, абдоминальных болей. Норадренергическая активность может серьезно влиять на развитие СС, так как степень повышения концентрации норадреналина в ЦНС при этой патологии коррелирует с выраженностью ее клинических проявлений. Увеличение освобождения норадреналина может быть ответственно за некоторые симптомы, наблюдающиеся при СС, такие как возбуждение и беспокойство. Другие нейротрансмиттеры, включая антагонисты N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA) и g-аминобутировую кислоту (GABA), также могут воздействовать на развитие СС, но роль этих агентов менее ясна. В патогенезе СС определенную роль играют и допаминергические рецепторы. Известно, что допамин стимулирует высвобождение серотонина и повышает чувствительность серотониновых рецепторов. Связь допамина с СС может осуществляться также через сложные фармакодинамические взаимодействия. Не исключена и субъективная оценка роли допамина в развитии рассматриваемой патологии, обусловленная порой неправильной дифференциальной диагностикой СС и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Не более 10% серотонина находится в ЦНС, но он играет исключительную роль в жизнедеятельности организма. Серотонинергические нейроны участвуют в регуляции сна и бодрствования, эмоционального и сексуального поведения, пищевого режима, терморегуляции, двигательной активности и болевой чувствительности, в частности появления головной боли. С низким уровнем серотонина в ЦНС связаны депрессия, обсессивно-компульсивные нарушения, агрессия, анорексия, изменения длительности сна. На периферии серотониновая система играет роль в регуляции сосудистого тонуса и желудочно-кишечной моторики, а также влияет на циркуляцию в малом круге кровообращения и усиливает агрегацию тромбоцитов. Серотонин является также медиатором воспаления. Периферический серотонин синтезируется главным образом в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта. Он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Поэтому СС не развивается при повышении уровня периферического серотонина, например при карциноидном синдроме. Фатальный СС наблюдается только тогда, когда уровень серотонина в ЦНС превысит норму в 10–50 раз.