Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему: Эффекты милдроната в комплексной антиаритмической терапии фибрилляции предсердий и желудочковой экстрасистолии у больных ИБС
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффекты милдроната в комплексной антиаритмической терапии фибрилляции предсердий и желудочковой экстрасистолии у больных ИБС
На правах рукописи Г"
ЭФФЕКТЫ МИДЦРОНАТА В КОМПЛЕКСНОЙ АНТИАРИТМИЧЕСКОИ ТЕРАПИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ И ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ЭКСТР АСИСТОЛИИ У БОЛЬНЫХ ИБС
Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им акад Е Л Вагнера Росздрава»
Научный руководитель- доктор медицинских наук, профессор Заслуженный деятель науки РФ Туев Александр Васильевич Научный консультант, доктор медицинских наук, профессор
Василец Любовь Михайловна Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Соловьев Олег Владимирович доктор медицинских наук, профессор Владимирский Евгений Владимирович
Ведущая организация* ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава»
Защита состоится «_»__2007 года в _часов на заседании
диссертационного совета Д 208 067 02 в Пермской государственной медицинской академии по адресу (614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (614000, г Пермь, ул Коммунистическая, 26)
Автореферат разослан «_»_2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,
профессор В В Щёкотов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Недостаточная эффективность медикаментозного лечения нарушений ритма сердца (НРС), в том числе и у больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), требует разработки новых подходов к выбору программы лечения [Белоусов Ю Б , 2000, Боккерия Л А , 2002] Перспективным направлением может быть использование препаратов, уменьшающих процесс структурного ремоделирования сердечной мышцы (ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензнна II), улучшающих энергетический потенциал кардиомиоцитов, в первую очередь, у больных с частыми и длительными приступами фибрилляции предсердий (ФП) и большим количеством желудочковых экстрасистол (ЖЭ) По этой причине важен поиск средств оптимизации терапии данной категории пациентов, среди которых особое внимание заслуживают средства, влияющие на метаболический статус [Визир В А , 2001 ] Положительное влияние на кардногемодинамику этих препаратов показано во многих исследованиях [Амосова ЕН,2000, Тепляков А Т ,2003, Сальников С Н,2001] Важным дополнением к лечению может быть назначение карнитина, невитаминного Ко-фактора, который способствует утилизации жирных кислот [Кальвинш И Я, 2003] Только при участии карнитина они проникают в митохондрии, где подвергаясь бета - окислению, освобождают энергию, накапливающуюся в виде АТФ [Ивашкина Н Ю ,2000]
ИБС относится к числу патологий, при которых гипоксические нарушения играют ведущую роль Гипоксия в миокарде нарушает утилизацию жирных кислот, в митохондриях накапливаются ацетил - КоА и ацилированный карнитин, нарушается функция внутриклеточных образований Повреждение митохондрий приводит к уменьшению связанных с ними ионов кальция и увеличению уровня ионов кальция в цитоплазме Это меняет потенциал действия в кардиомиоцитах и может привести к аритмиям [Амосова Е Н ,2000]
Синтетический аналог предшественника карнитина гамма-бутаробетаина, милдронат в условиях ишемии замедляет поступление жирных кислот в цитозоль и митохондрии, что приводит к снижению концентрации активированных форм жирных кислот, оказывающих повреждающее воздействие на миокард [Кальвинш И Я ,2002] Милдронат также тормозит бета-окисление, снижая потребность клеток в кислороде [Кальвинш И Я, 2003] В последующем, наблюдаются нормализация сосудистого тонуса и постепенное восстановление нормальной концентрации карнитина в клетках [Ивашкина Н Ю ,2000] Неудивительно, что милдронат находит широкое применение при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний [Амосова Е Н, 2000, Кальвинш И Я ,2003]
Публикаций, посвященных применению миддроната при ИБС в литературе достаточно [Кошельская О А ,1990, Люсов В А ,1991, Тепляков А Т, 2003], однако, до сих пор не изучался вопрос о применении милдроната при нарушениях ритма сердца у пациентов ИБС
Цель работы изучить влияние милдроната на показатели качества жизни, структурно-функциональное состояние миокарда и сосудодвигательную функцию эндотелия при нарушениях ритма сердца у больных ишемической болезнью Основные задачи исследования
1 Изучить особенности качества жизни, параметров структурно-фу нкционального состояния миокарда, вариабельности ритма сердца и сосудодвигательнои функции эндотелия при фибрилляции предсердий и желудочковой экстрасистолии у больных ИБС
2 Оценить влияние милдроната, как цитопротектора, на показатели качества жизни и клинического состояния пациентов ИБС с желудочковой экстрасистолией и персистирующей формой фибрилляции предсердий в комплексной актиаритмнческой терапии
3 Исследовать действие милдроната на структурно-функциональное состояние миокарда и сосудодвигательную функцию эндотелия при желудочковой экстрасистолии и фибрилляции предсердий у больных ИБС
Впервые у больных ИБС с желудочковой экстрасистолией и персистирующей формой фибрилляции предсердий проведено изучение влияния милдроната на показатели качества жизни и клиническое состояние пациента, структурно-функциональное состояние миокарда и показатели сосудодвигательнои функции эндотелия
Установлено, что милдронат достоверно улучшает показатели качества жизни (КЖ) и клинического состояния пациента, за счет снижения частоты ангинозных приступов и суточной потребности в сублингвальных нитратах Доказано, что сочетание базисной и антиаритмической терапии в комбинации с милдронатом в суточной дозе 1000 мг на протяжении 4 недель ведет к значительному сокращению эпизодов нарушений ритма сердца Определено, что лечение в течение 28 дней цитопротектором милдронатом, способствует уменьшению объемных показателей ЛЖ и улучшению его систолической функции
Получены новые данные, свидетельствующие о том, что терапия милдронатом у больных ИБС с нарушениями ритма улучшает сосудодвигательную функцию эндотелия, увеличивая процент эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) Практическая значимость работы
Данные настоящего исследования являются научным обоснованием для использования милдроната в дозе 1000 мг/сут в комплексной антиаритмической терапии желудочковой экстрасистолии и персистирующей формы фибрилляции предсердий у больных ИБС с целью улучшения субъективных клинических проявлении заболевания, качества жизни, структурно-функционального состояния миокарда и нормализации нарушенной сосудодвигательной функции эндотелия
Основные положения, выносимые на защиту.
1 У больных ИБС с желудочковой экстрасистол ией и персистирующей формой фибрилляцией предсердий имеется снижение качества жизни, обусловленное тяжестью аритмических проявлений, снижение вариабельности ритма сердца, за счет парасимпатического компонента, нарушение сосудодвигателъной функции эндотелия, проявляющееся снижением процента ЭЗВД и гетерогенность процессов реполяризации при желудочковой экстрасистолии
2 Назначение цитопротектора милдроната улучшает показатели качества жизни и сосудодвигательной функции эндотелия у больных ИБС с нарушениями ритма сердца
3 Применение милдроната в комплексной антиаритмической терапии ведет к более значимому улучшению показателей структурно-функционального состояния миокарда и сокращению эпизодов аритмии
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской, ордена «Знак Почета», краевой клинической больницы и кардиологического отделения ГКБ №7 Материалы диссертации используются в преподавании на кафедрах госпитальной терапии № 1 Пермской государственной медицинской академии Связь работы с научными программами.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», номер регистрации 01 2 00305520 Личный вклад автора Автором самостоятельно проведен весь объем исследований, выполнена постановка проблемы, поиск методов решения задач исследования, освоены методики суточного мониторирования ЭКГ, проведения пробы с реактивной гиперемией, создание компьютерной базы данных, статистическая обработка данных, осмысление полученных результатов Апробация работы и публикации
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1 с курсом поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней и сестринского дела, факультетской терапии, ФУВ и семейной медицины ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им Е А Вагнера Росздрава» от 27 марта 2007 года
По теме диссертации опубликовано б работ, из них 1 статья в рецензируемом журнале Основные положения диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006), II съезде кардиологов Уральского федерального округа РФ (Екатеринбург, 2007)
Структура и объем работы
Диссертация представляет рукопись на русском _ языке объемом 135 страниц машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций Список литературы содержит 214 источников, из которых 109 иностранных Работа иллюстрирована 28 таблицами, 19 рисунками
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В исследование включено 64 больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения I-П функциональных классов (Канадская классификация) и нарушениями ритма сердца по типу фибрилляции предсердий, рецидивирующей персистирующей формы (ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atnal fibnllation) [116] и/или желудочковой экстрасистолии I-IV А градаций по Lown (В Lown и М Wolf, 1971 ) Все обследуемые находились в работоспособном возрасте от 43 до 65 лет Средний возраст составил 56,70+6,29 года, из ких 32 (50%) мужчины и 32 (50%) женщины Продолжительность аритмологического анамнеза составила от 1 года до 10 лет (4,18±3,12 лет), а стенокардитнческого анамнеза от 1 до 12 лет (5,22±3,4 лет) Стенокардия напряжения I ф к имелась у 35 больных (54%), II ф к - 29 (46%) Продолжительность пароксизма для фибрилляции предсердий в среднем составляла 60+23 минут, максимально до 180 минут, минимально до 1 минуты Преобладали нарушения ритма средней и тяжелой степени тяжести, а также II -Ш градации по Lown у пациентов с желудочковой экстрасистолией В анамнезе пациенты имели прием антиаритмической терапии, из наиболее часто используемых препаратов были кордарон и аллапинин
В соответствии с поставленными задачами, при отборе пациентов был введен ряд ограничений
• Возраст обследуемых не превышал 65 лет Так как по мере старения организма происходят выраженные структурные и функциональные изменения сердечно-сосудистой системы Известно, что с возрастом закономерно возникают сдвиги в функциональном состоянии вегетативной нервной системы [Yamagachi I, 1986],
• Беременность и кормление грудью,
• Участие в другом клиническом испытании за последние 3 месяца,
• АД более 140/80 мм рт ст ,
• Ревматические пороки сердца,
• Болезни сердца воспалительной этиологии (миокардит, перикардит, эндокардит),
• Острый коронарный синдром за последние 6 месяцев до начала исследования,
• Коронарное шунтирование за последние 6 месяцев до начала исследования,
• Острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе.
• Тромбоз глубоких вен нижних конечностей,
• ТЭЛЛ за последние 6 месяцев,
• СПИД и другие инфекционные заболевания,
• Алкоголизм и наркомания, токсикомания,
• Хронические заболевания печени и почек,
• Прием триметазидина за 3 месяца до начала исследования,
• Больные с недостаточностью кровообращения более И ф к НУНА,
• Лица с постоянным эктопическим (несинусным) ритмом сердца, нарушениями внутрижелудочковой проводимости, плохой дифференциацией зубца Т,
• Глаукома и выраженная бронхиальная обструкция
Такой подбор проводился для формирования более однородных групп, что необходимо для изучения динамики показателей реполяризации, структурно-функциональных изменений миокарда, изучения вариабельности ритма сердца и сосудодвигательной двигательной функции эндотелия в процессе лечебных программ
Анкета «Качество жизни больного с аритмией» (Либис Р А ,1998) «Мешала ли Вам аритмия жить так, как Вам бы хотелось в течение последнего месяца из-за»
1) неприятных ощущений в области сердца
б) перебоев в работе сердца,
в) ощущения остановки сердца,
г) каких-либо других ощущений,
2) приступов одышки,
3) приступов головокружения или внезапной потери сознания,
4) общей слабости, быстрой утомляемости,
5) болей за грудиной и в области сердца,
6) невольной фиксации Вашего внимания на работе сердца, ожидания приступов
б) перебоев в работе сердца,
в) потери сознания,
г) из-за страха остановки сердца, 1) снижения настроения, чувства подавленности,
8) появления беспокойства, тревоги за свое здоровье, жизнь, судьбу,
9) необходимости постоянно лечиться, принимать лекарства, периодически лежать в больнице.
10) дополнительных материальных расходов, связанных с лечением, приобретением лекарств, платой за другие медицинские услуги,
11) появления побочных эффектов от принимаемых Вами лекарств (тошнота, сыпь, кожный зуд и ДР).
12) затруднений в профессиональной сфере
а) необходимости ограничения нагрузок,
б) снижения заработной платы,
в) понижения в должности,
13) затруднений в реализации привычного отдыха, работы по дому, в занятиях спортом, хобби,
14) затруднений в сексуальной сфере,
15) затруднения в поездках из дома куда-либо (в командировку, в гости), ограничения при пользовании общественным транспортом,
16) необходимости ограничивать себя в еде, которую Вы любите,
17) необходимости отказа от употребления алкоголя, кофе, крепкого чая, от курения,
18) необходимости ограничивать свои физические усилия, умственную работу,
19) необходимости избегать ситуаций, ведущих к эмоциональному перенапряжению,
20) ухудшения (нарушения) сна,
21) изменения в отношениях с близкими, друзьями
Баллы 0 - нет, 1 - незначительно, 2 - значительно, 3 - сильно, 4 - очень сильно
Длительное мониторирование ЭКГ (ДМ ЭКГ) осуществлялось при помощи портативных кардиорегистраторов производства фирмы «Astrocard», Россия, с непрерывной 24 - часовой записью ЭКГ и последующим автоматизированным анализом на IBM PC - совместимом компьютере Результаты анализа включали данные о наличии нарушений ритма сердца и проводимости, ЧСС (средней), смещение сегмента S - Т относительно изолинии
Оценка показателей вариабельности сердечного ритма (ВРС) проводилась согласно рекомендациям Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии (1994г) В зависимости от анализируемой физической величины, используются методы временного и частотного анализа Оба метода равноценны при изучении вариабельности, но наиболее простым является временной анализ Вычисляли стандартное отклонение всех NN - интервалов - standard deviation of all normal RR intervals in the entire 24 - hour ECG recording (SDNN), т e квадратный корень дисперсии Кроме того, использовали показатели, получаемые сравнением NN - интервалов К ним относятся the square root of the mean of the squared differences between adjacent normal RR - intervals (RMSSD) -квадратный корень из суммы квадратов разности величин последовательных пар интервалов NN, NN50 — количество пар последовательных NN — интервалов, различающихся от соседних более чем на 50 мс, percentage of differences between adjacent normal RR - intervals that are > 50 ms
computed over the entire 24 - hour ECG recording, PNN50% - отношение NN50 к общему числу NN - интервалов LF, сутки- мощность спектра частот низкого диапазона (0,04 - 0,15 Гц) вариабельности интервалов R-R, мс2 HF,сутки - мощность спектра частот высокого диапазона (0,15 - 0,4 (0,5) Гц) вариабельности интервалов R-R, мс5 LF/HF- соотношение симпатических и парасимпатических влияний на ВРС, n и
Эхокарднография сердца (ЭХО-КГ) проводили на аппарате «ENVISOR» (фирма «Phillips» Япония), датчиком с частотой 3,74 МГц Определяли
- конечно - диастолический размер левого предсердия (КДР ЛП), мм,
- конечно - диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), мм,
- конечно - систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ), мм,
- конечно - диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ), см3,
- конечно - систолический объем левого желудочка (КСО ЛЖ), см3,
- ударный объем левого желудочка (УО ЛЖ), см3,
- фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), %,
- толщина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ), мм,
- толщина МЖП (МЖП), мм,
- массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ), г по формуле R В Devereux, 1986 1,04х [(КДР ЛЖ+КДР ЗСЛЖ+КДР МЖП)3- (КДР ЛЖ)3]-13,6,
- индекс ММЛЖ (ИММ ЛЖ), г/мг по формуле ММ ЛЖ/ППТ, где ППТ - площадь поверхности тела, вычисленная по формуле Костефф (4Р+7)/Р+90
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом аппарате «ENVISOR» (фирма «Phillips» Япония) линейным датчиком 5,5-7,5 МГц по методике Celermajer и соавторы Плечевую артерию визуализировали в продольном сечении на 2,5-5 см проксимальнее локтевого сгиба, диаметр артерии измеряли в систолу и диастолу Стимулом, вызывающим зависимую от эндотелия дилатацию периферических артерий, была реактивная гиперемия, создаваемая манжетой, наложенной проксимальнее места измерения На 5-й минуте создавалось давление на 40-50 мм рт ст выше систолического Диаметр и скорость оценивали после снятия манжеты через 60 секунд Нормальной реакцией плечевой артерии условно принято считать ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра Меньшая степень вазодилатации или вазоконстрикция считается патологической реакцией. К дисфункции эндотелия относится состояние, когда расширение сосуда на реактивную гиперемию менее 10%
Дизайн исследования Выполнено открытое рандомизированное исследование Первоначально производился предварительный скрининг каждого больного в течение 1-3 суток, затем все больные, удовлетворяющие критериям включения случайным образом (с использованием конвертов) рандомизировались на месте исследователем в одну из двух групп, сопоставимых по возрасту, полу, клинико-анамнестическим данным
В соответствии с поставленными целью и задачами, были сформированы программы лечения основной и группы сравнения У пациентов основной группы программа лечения включала кардиоцитопротектор милдронат фирмы «Оппйех» (Латвия), назначенный открытым контролируемым способом в течение 7 дней 1000 мг в/в капельно, затем 250 мг по 2 капсулы 2 раза в день без применения плацебо в виде комбинации с кордароном по стандартной схеме (7 дней- 600 мг/сутки, 7 дней- 400 мг/дней, 14 дней по 200 мг/сутки) в течение 28 дней Программа у пациентов группы сравнения имела в своем составе кордарон по стандартной схеме (7 дней- 600 мг/сутки, 7 дней- 400 мг/дней, 14 дней по 200 мг/сутки) в течение 28 дней (рисунок «Дизайн исследования»)
До назначения программ лечения всем пациентам проводилось обследование, которое включало оценку состояния по анкете качества жизни пациента и клиническому дневнику, определение параметров ВРС, количество ЖЭ и пароксизмов ФП, дисперсии интервала (^Т при ЖЭ, структурно-функционального состояния миокарда, а также показателей дисфункции сосудистого эндотелия Повторение выше перечисленных исследований проводилось через 28 дней лечения
До начала программы, и в течение всего исследования, все больные получали длительную терапию селективные р-адреноблокаторами (метопролот тартрат, атенолол - 50-100 мг/сут), антиагрегант (аспирин 125 мг в сутки), а также при потребности пролонгированные нитраты
На период наблюдения пациент сохранял выбранную ранее суточную дозу антиангинальных препаратов, кратность и время их введения, прежний образ жизни, характер питания При неэффективности антиангинальной терапии, больной сублингвально, по потребности, мог принимать нитроглицерин, количество потребляемых таблеток нитроглицерина регистрировалось пациентом в специальной карте, позволяющей учитывать число принятых таблеток в месяц В случае приема пациентом сублингвальных непролонгированных нитратов в день проведения функциональных исследований, последние проводились не ранее чем через 1,5 часа после их приема
По согласованию с врачом, доза пролонгированных нитратов и р-адреноблокаторов могла быть увеличена, но этот факт регистрировался в индивидуальной карте
В клиническом дневнике пациенты самостоятельно регистрировали количество ангинозных болей и число принятых таблеток нитроглицерина, частоту возникновения приступообразной одышки, сердцебиения и перебоев в работе сердца, другие симптомы, которые пациенты связывали с проводимой терапией
Работа проводилась на основе информированного добровольного согласия больного согласно п 4 6 1 приказа № 163 (ОСТ 91500 14 0001-2002) МЗ РФ
Анализ эффективности применявшихся комплексов терапии в каждой группе отдельно, и в сравнении между собой, проводился с помощью сопоставимого комплексного клинического наблюдения и регистрации параметров инструментальных методов исследования
Эффективность лечебной программы оценивалась по следующим критериям -положительная динамика клинического состояния пациентов и показателя КЖ, -уменьшение количества нарушений ритма сердца,
-наличие тенденции к улучшению сократительной функции сердца и вариабельности сердечного ритма,
-тенденция к восстановлению гомогенности реполяризации левого желудочка у больных
-улучшение или нормализация сосудодвигательной функции эндотелия (ЭЗВД более
Статистическая обработка материала Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета программ ЗТАТКПСА 6 0 Полученные в результате исследования фактические материалы в виде качественных и количественных клинических и инструментальных признаков регистрировались и составили компьютерную базу данных Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±о (среднее + стандартное отклонение)
Для оценки достоверности внутригрупповых различий зависимых переменных применялся непараметрический метод с использованием критерия Вилкоксона Достоверность различия независимых переменных в двух группах определялась с использованием критерия Манна-Уитни
Для ранговой корреляции использован критерий Спирмена, Кендалла Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения рх0,05