Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему: Эффективность совместного применения сибутрамина и эстроген-гестагенной контрацепции у женщин с ожирением
Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность совместного применения сибутрамина и эстроген-гестагенной контрацепции у женщин с ожирением
На правах рукописи
БАРАБАНОВА Любовь Владимировна
Эффективность совместного применения сибутрамина и эстроген-гестагенной контрацепции у женщин с ожирением
14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта» Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук
доктор медицинских наук, профессор
заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Тарасова Марина Анатольевна Потин Владимир Всеволодович
Ниаури Дарико Александровна Ворохобина Наталья Владимировна
Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Защита диссертации состоится « 2012 года в Л* часов
на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта» Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ им.Д.О.Отта» СЗО РАМН
Автореферат разослан «_
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук
Кузьминых Татьяна Ульяновна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В последние годы отмечается стремительный и неуклонный рост заболеваемости ожирением во всем мире (Seidell J.C., 2004; Kopelman P.G, 2009; BrayG.A., 2010, BoydA., 2011; Дедов И.И, 2004). В России избыточную массу тела имеют около 50% населения, ожирением страдают 30-40% женщин, в том числе 25% из них находится в репродуктивном возрасте. По прогнозам экспертов ВОЗ (Report of the WHO Consultation on Obesity, Geneva: WHO, 1997), при сохранении существующих темпов роста заболеваемости в 2025 году в мире будет насчитываться более 300 млн. больных ожирением.
Ожирение является не только причиной таких заболеваний, как атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, онкологические заболевания, холецистит, но и приводит к ухудшению репродуктивного здоровья (Дедов И.И., 2004; Мкртумян А.А., 2003; Rich Edwards J.W., 1994; Bray G.А. 1998; Kopelman P.G., 2009).
У большинства женщин с избыточной массой тела возникает гормональная недостаточность яичников, приводящая к нарушениям менструального цикла и бесплодию (Мишарина Е.В., 2010; Тиканова В.В., 2006; Цаллагова Е.В., 2005; GrodsteinF., 1994; HartzFJ., 1979). В развитии нормогонадотропной овариальной недостаточности при ожирении существенную роль играет инсулинорезистентность, связанная с гиперлипидемией, и ответная гиперинсулинемия. Повышенный уровень инсулина в крови увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции, что нарушает процессы фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках. Еще одним фактором в патогенезе гормональной недостаточности яичников при ожирении является усиленная конверсия андрогенов в эстрогены в жировой ткани под влиянием фермента ароматазы. Гиперэстрогенемия сенсибилизирует гонадотрофы гипофиза к гонадотропин-рилизинг гормону гипоталамуса и снижает пороговый уровень овариального эстрадиола,
необходимый для начала овуляторного подъема лютеинизирующий гормон (ЛГ). Гиперстимуляция незрелых фолликулов, вероятно, лежит в основе их кистозного перерождения (Мишарина Е.В., 2010; Потин В.В., 2007; Прилепская В.Н., 2006). Роль ожирения в патогенезе нарушений функции репродуктивной системы подтверждается восстановлением овуляторного менструального цикла после нормализации массы тела (Мишарина Е.В., 2010; Потин В.В., 2007; Прилепская В.Н., 2006; Цаллагова Е.В., 2005; Clark A.M., 1998; Lake J.K., 1997). Ожирение осложняет течение беременности: увеличивает частоту невынашивания беременности, способствует развитию гестоза, гестационного диабета. По данным ряда авторов (Атласов В.О., 2007; Kumari A.S., 2001; SebireN.J., 2001), у женщин с ожирением чаще наблюдается несвоевременное излитие околоплодных вод и слабость родовой деятельности. Гестоз, крупные размеры плода, аномалии родовой деятельности способствуют увеличению частоты асфиксии плода и новорожденного, родового травматизма матери и новорожденного. Наличие ожирения у женщин увеличивает риск развития рака молочных желез и эндометрия (Дедов И.И., 2004).
Основное значение в лечении ожирения имеет ограничение калорийности пищи и увеличение физической активности. При недостаточной эффективности этих способов используют медикаментозные средства.
Широкое распространение в терапии ожирения получил анорексигенный препарат сибутрамин, который обладает двойным механизмом действия -способствует сокращению объема потребляемой пищи в результате быстрого насыщения и увеличивает термогенез и расход энергии (Дедов И.И., 2004; Чернуха Г.Е., 2004; James W.P., 2000; Ryan D.H., 2000).
У женщин репродуктивного возраста лечение ожирения сибутрамином необходимо сочетать с эффективной контрацепцией, которую обеспечивает применение эстроген-гестагенных препаратов. Доза этинилэстрадиола, а также вид и доза гестагена, входящего в состав комбинированных оральных контрацептивов оказывают влияние на углеводный обмен, что имеет особое значение при назначении данных препаратов больным с ожирением. Данные об
эффективности лечения ожирения при сочетанном применении сибутрамина и комбинированных оральных контрацептивов в литературе отсутствуют.
Одним из актуальных вопросов является также оценка влияния сибутрамина на контрацептивную эффективность эстроген-гестагенных препаратов.
Таким образом, эффективность и безопасность терапии сибутрамином при его сочетании с гормональной контрацепцией у женщин репродуктивного возраста с ожирением требует дальнейшего изучения.
Цель исследования: оценить эффективность совместного применения сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением.
1. Оценить гонадотропную функцию гипофиза и гормональную функцию яичников у женщин с ожирением.
2. Определить динамику индекса массы тела (ИМТ) у женщин с ожирением при сочетанном применении сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива.
3. Определить изменение композиционного состава тела у женщин с ожирением при сочетанном применении сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива.
4. Изучить показатели липидного обмена у женщин с ожирением при сочетанном применении сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива.
5. Изучить гонадотропную функцию гипофиза и функциональное состояние яичников у женщин с ожирением после шестимесячного курса сочетанного применения сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые проведена оценка эффективности и безопасности совместного применения сибутрамина и комбинированного орального контрацептива, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, при лечении ожирения у женщин репродуктивного возраста. Показано, что применение микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива не снижает эффективности использования сибутрамина в отношении уменьшения индекса массы тела и массы жировой ткани. Впервые выявлено, что присоединение микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива к терапии ожирения сибутрамином не снижает позитивный эффект потери массы тела на нормализацию объема яичников и восстановление полноценного овуляторного менструального цикла. Установлено, что присоединение к терапии ожирения сибутрамином микродозированного контрацептивного препарата линдинет-20 снижает позитивный эффект потери веса на нормализацию липидного обмена.
Практическая значимость работы
В работе подтверждена высокая эффективность шестимесячного лечения ожирения анорексигенным препаратом сибутрамином у женщин репродуктивного возраста. Доказано положительное влияние снижения массы тела на нормализацию липидного обмена, показатели функции печени, а также на нормализацию размеров яичников и восстановление полноценного овуляторного менструального цикла. Обоснована и доказана безопасность применения микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива в период лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста. Полученные результаты позволяют рекомендовать назначение микродозированных эстроген-гестагенных контрацептивов при лечении ожирения сибутрамином у женщин репродуктивного возраста.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Нормогонадотропная овариальная недостаточность у женщин с алиментарным ожирением сопровождается увеличением размеров яичников (47,5%) и их вторичным поликистозом (27,5%).
2. Сибутрамин в сочетании с субкалорийной диетой в течение шести месяцев приводит к снижению массы тела у женщин с ожирением на 16,7%, преимущественно за счет уменьшения массы жировой ткани (24,7%). Присоединение к терапии микродозированного эстроген-гестагенного контрацептивного препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, не снижает эффективности использования сибутрамина в отношении снижения ИМТ и массы жировой ткани.
3. Терапия сибутрамином в течение 6 месяцев приводит к снижению коэффициента атерогенности на 17,1% и увеличению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 22,0%. При присоединении к терапии ожирения микродозированного контрацептивного препарата, позитивный эффект потери веса на нормализацию липидного обмена снижается: коэффициент атерогенности уменьшается на 7,5%; ЛПВП повышаются на 12,6%.
4. После шестимесячного курса лечения ожирения сибутрамином наблюдается нормализация размеров яичников и восстановление полноценного овуяяторного менструального цикла у 44,4% больных, причем присоединение к терапии контрацептивного препарата не снижает эффективности лечения: полноценный овуляторный цикл восстанавливается у 58,8% больных.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на Всероссийской X научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2011; на второй ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых -2011», Санкт-Петербург, 2011.
Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ФГЪУ «НИИ акушерства и гинекологии
им.Д.О.Отта» СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 - в рецензируемых научных журналах и изданиях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 49 отечественных и 118 зарубежных источников. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 7 рисунков.
. Материалы и методы исследования
Проведено обследование 120 женщин репродуктивного возраста с ожирением. Все больные в течение 5 дней прошли обследование и обучение по специальной программе в школе коррекции веса на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НИИАГ им.Д.О.Отта» СЗО РАМН. Группу контроля составили 10 женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела. В основную группу включены женщины соответствующие следующим критериям включения:
1. возраст от 19-35 лет;
2. отсутствие беременности;
3. индекс массы тела более 30 кг/м2;
4.согласие и желание женщин лечить ожирение и выполнять рекомендации
1. использование оральных контрацептивов в течение последних шести месяцев и инъекционных контрацептивов в течение последних двух лет;
2. гиперандрогенемия овариального и надпочечникого происхождения;
3. сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе;
4. нарушения функции щитовидной железы;
5. наличие противопоказаний для приема эстроген-гестагенных контрацептивов;
6. наличие противопоказаний для приема анорексигенного препарата центрального действия;
7. прием психотропных препаратов.
Всем женщинам проводили клиническое обследование, которое включало: сбор анамнеза, антропометрию (измерение роста и веса, окружности талии и окружности бедер, вычисление индекса массы тела), ультразвуковое исследование органов малого таза на 20-23 день менструального цикла с использованием аппарата «Aloka SSD-1700» (Япония), с помощью трансвагинального датчика с частотой 5 МГц; измерение артериального давления и частоты пульса после 5 минут покоя в положении сидя, дважды через 2 минуты на доминирующей руке с помощью аппарата «OMRON»; запись и расшифровку электрокардиограммы, снятой в 12 отведениях с помощью аппарата «Cardiofax» (Япония). С помощью лабораторных методов у всех больных определяли: показатели функции печени (АЛТ, ACT, билирубин); показатели гемокоагуляции (активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, содержание фибриногена в крови). Общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой плотности определяли ферментативным методом с помощью биохимического анализатора «Konelab 60/60Í», (Финляндия). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА) определяли по формуле Фридвальда. С целью исследования углеводного обмена проводили пробу на толерантность к глюкозе. С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии по программе «все тело» с использованием аппарата «Lunar Prodigy SN63130» General Electric Medical Systems (США) определяли композиционный состав тела больных: определяли локализацию жировых отложений, процентное
содержание жировой ткани в организме, общую массу жировой и нежировой ткани.
При гормональном исследовании радиоиммунным и иммуноферментными методами с использованием стандартных наборов определяли содержание в крови фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), ЛГ (2-3 день цикла); прогестерона, пролактина (20-22 день цикла). Менструальный цикл считали овуляторным при уровне прогестерона 21 нмоль/л и более, ановуляторным - 10 нмоль/л и менее, с недостаточностью лютеиновой фазы -от 10 до 21 нмоль/л.
Всем больным была рекомендована низкокалорийная диета (1200-1400 ккал в сутки) с ограничением содержания в рационе быстроусвояемых углеводов и жиров и увеличение физической активности.
Все включенные в исследование женщины случайным образом были распределены на две группы. В первую группу были включены 62 больные, которые получали терапию сибутрамином (линдакса «Zentiva», Чешская республика), в дозе 10 мг в сутки. Женщинам этой группы была рекомендована барьерная контрацепция (презерватив). Во вторую группу были включены 58 женщин, которые получали сибутрамин в дозе 10 мг в сутки, в качестве контрацептива был рекомендован микродозированный комбинированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена (линдинет-20, Гедеон Рихтер А.О.) в стандартном режиме.
Полученные данные подвергались статистической обработке с применением стандартных пакетов программ прикладной статистической обработки (Microsoft Excel, Statistica 7). Использовали следующие статистические параметры: средняя арифметическая (М); ошибка средней арифметической (ш); попарный корреляционный анализ; пошаговый дискриминантный анализ на основе F-критерия Фишера. Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента и критерия согласия Пирсона. Критический уровень достоверности нулевой
статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.
Клиническая характеристика женщин с ожирением
Средний возраст больных составил 27,2±1,3 года. По данным гинекологического анамнеза, средний возраст менархе у обследованных женщин был 12,1±0,4 года. Из 120 больных с ожирением регулярный менструальный цикл имели 36 женщин (30,0%), 84 женщины (70,0%) имели нарушения менструального цикла: 72 больные (60,0%) - опсоменорею, 12 женщин (10,0%) - аменорею II. До начала лечения обследованные женщины имели массу тела от 79 кг до 137 кг, средняя масса тела составила 99,7±8,6 кг, ИМТ варьировал от 30,5 кг/м2 до 48,4 кг/м2, средний показатель ИМТ составил 36,2±1,4 кг/м2. Ожирение I степени (ИМТ 30-35 кг/м2) выявлено у 77 больных (64,2%); ожирение II степени (ИМТ 35-40 кг/м2) - у 31 больной (25,8%); ожирение III степени (ИМТ более 40 кг/м2) - у 12 больных (10,0%). В группе обследованных женщин до начала лечения окружность талии колебалась от 84 см до 128 см (в среднем - 104,6±5,5 см), окружность бедер - от 108 см до 144 см (в среднем 120,5±7,2 см). Соотношение окружности талии к окружности бедер варьировало от 0,74 до 0,96, среднее значение соотношения составило 0,85±0,01.
При оценке композиционного состава тела до начала лечения содержание жировой ткани у больных варьировало от 38,0% до 53,0%, среднее значение этого показателя - 44,3±1,3%, масса жировой ткани варьировала от 30,3 кг до 64,7 кг, среднее значение показателя - 44,7±2,5 кг. Масса нежировой ткани варьировала от 42,4 кг до 63,7 кг, среднее значение составило 48,7±2,1 кг.
Содержание гонадотропинов, пролактина и прогестерона в крови женщин с ожирением (п=120)
Цикл ФСГ (МЕ/л) ЛГ (МЕ/л) Пролактин (мМЕ/л) Прогестерон (нмоль/л)
Полноценный цикл (п=30) 7,5±1,1 5,1±2,4 342,7±21,8 48,8±4Д
Недостаточность лютеиновой фазы (п=14) 6,8±0,7 6,3±1,5* 356,3±28,7 16,4±3,4
Ановуляция (п=76) 6,1 ±0,4 5,8±0,7* 328,1±34,7 9,5±2,5
Контрольная группа (п=10) 6,5±1,1 3,9±1,1 300,2±38,6 51,6±9,7
* - р<0,05 по сравнению с показателем в контрольной группе
Овуляторный менструальный цикл установлен у 30 женщин (25,0%). Овариальная недостаточность выявлена у 90 (75,0%) больных: недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) - у 14 (12,7%) больных, ановуляция - у 76 (63,3%) женщин (табл. 1). Уровень пролактина у всех обследованных больных ожирением до начала лечения статистически не отличался от уровня пролактина в контрольной группе. Уровень ФСГ в крови у всех обследованных больных ожирением до начала лечения значимо не отличался от уровня ФСГ в контрольной группе. Уровень ЛГ в крови больных с овариальной недостаточностью был достоверно выше уровня ЛГ в крови женщин контрольной группы. Соотношение ЛГ/ФСГ у всех больных ожирением соответствовало соотношению ЛГ/ФСГ у здоровых женщин.
При эхографическом исследовании у большинства больных ожирением было выявлено увеличение объема яичников. У больных с овуляторным менструальным циклом размеры яичников не отличались от размеров яичников здоровых женщин, тогда как размеры яичников у женщин с овариальной недостаточностью были достоверно больше размеров яичников здоровых женщин (табл. 2).
Объем яичников у женщин с ожирением до начала лечения (п=120)
Цикл Объем левого яичника (см3) Объем правого яичника (см3)
Полноценный цикл (п=30) 5,8±0,3 4,9±0,5
Недостаточность лютеиновой фазы(п=14) 6,3±0,2* 7,3±0,9*
Ановуляция (п=76) 7,1±0,6* 7,4±0,4*
Контрольная группа (п=10) 5Д±0,5 5,7±0,5
* - р<0,05 по сравнению с показателем в контрольной группе
У 33 женщин (27,5%) эхоструктура яичников соответствовала поликистозным, на эхограмме определяли 8-9 атретических фолликулов, которые имели диаметр 6-8 мм и располагались в яичнике равномерно. У 87 больных (72,5%) эхограммы яичников были сопоставимы с показателями эхограмм яичников здоровых женщин.
В течение первого месяца лечения 50 больных (41,7%) были исключены из исследования в связи с несоблюдением рекомендаций по диете, расширению физической активности и режиму приема препаратов. Отказов от проводимой терапии по причинам, связанным с побочными эффектами препаратов, не было. Таким образом, шестимесячный курс лечения завершен у 70 женщин репродуктивного возраста с ожирением, у 36 женщин первой группы и 34 женщин второй группы.
Переносимость лечения как сибутрамином, так и сибутрамином в сочетании с линдинетом-20 была удовлетворительной. В первой группе больных, получавших сибутрамин, побочные эффекты имели 25 больных (69,4%). В течение первой недели лечения сибутрамином 10 женщин (27,8%) отмечали сухость во рту, 3 (8,3%) жаловались на бессонницу, 5 (13,9%) - на учащенное сердцебиение, 3 (8,3%) отмечали перепады настроения, у одной больной (2,8%) были жалобы на тошноту и у одной (2,8%) — на головную боль. У 2 больных (5,6%) наблюдалось повышение уровня артериального давления
(АД) (выше обычных для них цифр), но уровень АД не превышал нормальных значений. Выраженность этих побочных эффектов у 12 больных (48,0%) была незначительная, а у 13 (52,0%) - умеренная. На протяжении 6 месяцев лечения у больных, получавших терапию сибутрамином, не наблюдалось серьезных побочных явлений, требующих отмены препарата.
У 31 больной (91,2%), получавшей сочетанную терапию сибутрамином в сочетании с линдинетом-20, наблюдались следующие побочные эффекты: у 10 (29,4%) женщин - сухость во рту, у двух больных (5,9%) - бессонница, у двух (5,9%) - незначительная тошнота, у 5 больных (14,7%) - учащенное сердцебиение. Выраженность побочных эффектов у 20 больных (64,5%) была незначительной, а у 11 (35,5%) - умеренной. Значимых подъемов артериального давления отмечено не было. Все симптомы проходили самостоятельно в течение 1-2 недель и в дальнейшем не возобновлялись.
Ожирение является одним из факторов риска развития артериальной и венозной тромбоэмболии. Все женщины до начала лечения были тщательно обследованы для исключения у них других факторов риска развития тромбозов. У всех обследованных больных были изучены показатели коагулограммы и биохимические показатели, характеризующие функцию печени.
У больных первой группы до начала лечения все показатели свертывающей системы крови соответствовали физиологической норме. После 6 месяцев терапии сибутрамином достоверно увеличился уровень фибриногена с 2,99±0,02 г/л до 3,17±0,02 г/л, уровень фибриногена в крови через 6 месяцев терапии не превышал физиологических показателей. У больных второй группы исходные показатели коагулограммы также соответствовали физиологической норме. После 6 месяцев применения сибутрамина в сочетании с эстроген-гестагенным контрацептивом достоверно увеличился протромбиновый индекс с 89,0±0,10до 91,0±0,10 и уровень фибриногена плазмы с 2,85±0,02 г/л до 3,08±0,03 г/л (р<0,05), однако эти показатели оставались в пределах физиологических значений. Данные изменения указывают на незначительное увеличение коагуляционной активности крови больных, что может
свидетельствовать о негативном влиянии синтетических половых стероидов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов. Полученные результаты позволяют рекомендовать больным с избыточной массой тела и ожирением до назначения и в процессе применения комбинированных оральных контрацептивов тщательный лабораторный контроль за показателями свертывающей системы крови.
Биохимические показатели функции печени (билирубин, AJIT, ACT) у больных обеих групп до лечения соответствовали физиологической норме. После шестимесячного курса лечения как сибутрамином, так и сибутрамином в сочетании с линдинетом-20, изученные биохимические показатели функции печени оставались в пределах физиологических значений. В группе больных, принимавших сибутрамин, достоверно уменьшился ACT, в группе больных, принимавших сибутрамин и линдинет-20, достоверно уменьшились ACT и уровень общего билирубина, что, по-видимому, можно объяснить положительным влиянием значительной потери массы тела на функцию печени.
Индекс массы тела и композиционный состав тела больных ожирением до и после 6 месяцев терапии
После 6 месяцев лечения у больных, получавших сибутрамин, снижение массы тела составило 16,8±0,2 кг (16,7% от исходной массы тела), окружность талии уменьшилась в среднем на 12,8±0,6 см, окружность бедер - на 10,6±0,3 см, а индекс соотношения ОТ/ОБ достоверно снизился с 0,83±0,01 до 0,81±0,01. Содержание общей массы жировой ткани достоверно уменьшилось с 45,1±4,4 кг до 34,0±2,5 кг, что составило 24,7%. Масса нежировой ткани уменьшилась на 5,5% (с 49,3±2,9 кг до 46,6±2,1 кг) (табл. 3).
Таким образом, у всех женщин, которые получали сибутрамин в течение 6 месяцев, лечение было эффективным: потеря массы тела составила 16,7% от исходной массы тела, сопровождалась значительным снижением содержания
общей массы жировой ткани (на 24,7%) и улучшением антропометрических показателей.
Во второй группе больных, получавших сибутрамин в сочетании с микродозированным эстроген-гестагенным контрацептивом, через 6 месяцев лечения снижение массы тела составило 16,9±0,9 кг (17,0% от исходной массы тела).
В данной группе больных за время лечения ОТ уменьшилась на 11,9±0,5см, ОБ уменьшилась на 10,05±0,44 см, индекс ОТ/ОБ достоверно снизился с 0,86±0,01 до 0,81±0,01. Содержание жировой ткани достоверно уменьшилось с 42,2±3,0 кг до 31,1±1,9кг, что составило 25,0%, тогда как нежировая ткань уменьшилась на 5,7% (с 49,3±1,3 кг до 46,6±3,7 кг).
Таким образом, у больных, которые получали сочетанную терапию сибутрамином и комбинированным оральным контрацептивом (КОК) в течение 6 месяцев, потеря массы тела составила 17,0% от исходной, сопровождалась снижением содержания общей массы жировой ткани на 25,0% и улучшением антропометрических показателей (табл. 3).
Анализ изменений антропометрических показателей и композиционного состава тела до и после 6 месяцев лечения не выявил существенных различий у больных обеих групп. Полученные результаты согласуются с данными исследователей об эффективности терапии сибутрамином, а также с данными литературы о том, что низко- и микродозированные комбинированные оральные контрацептивы не оказывают существенного влияния на изменение массы тела.
Изменения антропометрических параметров и композиционного состава тела у больных с ожирением через 6 месяцев терапии в % от исходных значений
Параметры I группа (п=36) II группа (п=34)
ИМТ (кг/м2) -16,7% -17,0%
Масса жировой ткани (кг) -24,7% -25,0%
Масса нежировой ткани (кг) -5,5% -5,7%
У 55 больных (78,6%) до начала лечения была выявлена дислипидемия с повышением уровня общего холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, повышением уровня триглицеридов и коэффициента атерогенносги. У 15 больных (21,4%) показатели липидного обмена соответствовали физиологической норме. До начала лечения показатели липидного спектра крови существенно не различались у больных обеих групп. В первой группе дислипидемия была у 29 женщин (80,6%), у 7 женщин (19,4%) уровень липидов соответствовал норме. Во второй группе дислипидемия была у 26 женщин (76,5%), у 8 женщин (23,5%) показатели липидограммы соответствовали физиологической норме.
Анализ липидного спектра крови показал улучшение изучаемых показателей во время лечения в обеих группах больных (табл. 4). У больных первой группы, получавших терапию сибутрамином, наблюдалось значительное снижение общего холестерина (на 8,0%), ЛПНП (5,0%) и ЛПОНП (27,0%), КА (17,1%), а также значимое увеличение ЛПВП (22,0%).
Снижение уровня холестерина и триглицеридов в крови было менее выраженным в группе больных, получавших сочетанную терапию сибутрамином и КОК. Через 6 месяцев лечения уровень холестерина снизился на 9,7%, ЛПНП - на 9,0%, ЛПНОП - на 20,5%, триглицеридов - на 12,0%, коэффициент атерогенности - на 7,5%, тогда как уровень ЛПВП повысился на 12,6%.
Изменение показателей липидного спектра крови у больных первой и второй групп через 6 месяцев лечения в % от исходных значений
Параметры I группа (п=36) II группа (п=34)
Холестерин -8,0% -9,7%
Триглицериды -18,0% -12,0%
Результаты подтверждают положительную связь между снижением массы тела и улучшением липидного спектра у больных обеих групп. Более значительное улучшение липидограммы выявлено у больных, получавших сибутрамин по сравнению с показателями у больных, получавших сибутрамин в сочетании с комбинированным оральным контрацептивом. Таким образом, присоединение к терапии ожирения микродозированного контрацептивного препарата снижает положительный эффект потери веса на нормализацию липидного обмена. Данный факт может свидетельствовать о неблагоприятном действии КОК на липидный обмен.
Содержание гонадотропинов, пролактина и прогестерона в крови женщин с ожирением до лечения и после 6 месяцев лечения
Всем больным ожирением до начала лечения было проведено гормональное обследование, включавшее определение уровней ФСГ, ЛГ, пролактина и прогестерона в сыворотке крови. Из 70 больных ожирением регулярный менструальный цикл имели 14 больных (20,0%), нарушение менструального цикла по типу опсоменореи имели 49 (70,0%) больных, по типу аменореи II - 7 больных (10,0%). Овуляторный менструальный цикл отмечен у 5 (7,1%) женщин, у 65 (92,9%) женщин была выявлена ановуляция. Уровень ФСГ и пролактина в крови обследованных женщин до терапии статистически не отличался от уровня ФСГ и пролактина в контрольной группе. Уровень ЛГ в крови больных с овариальной недостаточностью был достоверно выше уровня ЛГ в крови женщин контрольной группы. У больных первой группы до начала лечения регулярный менструальный цикл наблюдался у 8 больных (22,2%), нарушение менструального цикла по типу опсоменореи отмечены у 26 женщин (72,2%), по типу аменореи II - у 2 женщин (5,6%). Наличие овуляторного цикла было подтверждено данными ультразвукового исследования малого таза и уровнем прогестерона в крови у 3 женщин (8,3%), у 33 женщин (91,7%) менструальный цикл был ановуляторным. После 6 месяцев терапии сибутрамином регулярный менструальный цикл сохранился у 8 больных
(22,2%), у 15 больных (41,7%) восстановился регулярный менструальный цикл, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи сохранилось у 13 женщин (36,1%) (рис. 1).
Регулярный цикл Опсоменорея Аменорея
0 до лечения О после курса лечения
Рис. 1. Изменение менструального цикла у больных ожирением после шестимесячного курса лечения сибутрамином
овуляторный цикл 0 до лечения □ после курса лечения
Рис. 2. Изменение функции яичников у больных ожирением после шестимесячного курса лечения сибутрамином
Наличие овуляторного менструального цикла было подтверждено данными УЗИ малого таза и уровнем прогестерона в крови у 19 больных (52,8%), у 17 женщин (47,2%) сохранилась овариальная недостаточность; у 9 (25,0%) женщин была недостаточность лютеиновой фазы, у 8 женщин (22,2) -ановуляция (рис. 2).
У больных второй группы до начала лечения регулярный менструальный цикл наблюдался у 6 больных (17,7%), нарушение менструального цикла по типу опсоменореи отмечено у 23 женщин (67,7%), аменорея II имелась у 5 женщин (14,7%). Наличие овуляторного менструального цикла было подтверждено данными ультразвукового исследования малого таза и уровнем прогестерона в крови у 2 женщин (6,0%), у 32 больных (94,1%) цикл был ановуляторным.
После завершения курса сочетанного лечения сибутрамином с линдинетом-20 регулярный менструальный цикл сохранился у 6 больных (17,7%), у 20 больных (58,8%) восстановился регулярный менструальный цикл, нарушения менструального цикла по типу опсоменореи имелись у 8 женщин (23,5%) (рис. 3). Наличие овуляторного менструального цикла было подтверждено данными УЗИ малого таза и уровнем прогестерона в крови у 22 человек (64,7%). У 12 женщин (35,3%) сохранилась овариальная недостаточность: у 7 (20,6%) женщин - недостаточность лютеиновой фазы, у 5 женщин (14,7%) - ановуляция (рис. 4). У 20 больных, у которых восстановился овуляторный менструальный цикл, отмечалось достоверное уменьшение среднего уровня ЛГ в крови при практически неизменных показателях ФСГ.
Регулярный никл Опсоменорея Аменорея
П до лечения □ после курса лечения
Рис. 3. Изменение менструального цикла у больных ожирением после шестимесячного курса лечения сибутрамином в сочетании с КОК
Полноценный овуляторный цикл
В до лечения □ после курса лечения
Рис. 4. Изменение функции яичников у больных ожирением после шестимесячного курса лечения сибутрамином в сочетании с КОК
Таким образом, лечение ожирения сибутрамином привело к нормализации менструального цикла у 15 больных (41,7%), у 16 больных (44,4%) восстановился овуляторный менструальный цикл. Лечение ожирения сибутрамином в сочетании с линдинетом-20 у 20 больных (58,8%) привело к
нормализации менструального цикла, у 20 больных (58,8%) восстановился овуляторный менструальный цикл.
Полученные результаты подтверждают данные о том, что снижение массы тела у больных ожирением способствует восстановлению полноценного овуляторного цикла, присоединение к терапии контрацептивного препарата не снижает эффективности лечения сибутрамином.
1. Алиментарное ожирение у женщин репродуктивного возраста может сочетаться с регулярным менструальным циклом (30,0%), опсоменореей (60,0%) или вторичной аменореей (10,0%).
2. Нормогонадотропная овариальная недостаточность у женщин с алиментарным ожирением сопровождается увеличением размеров яичников (47,5%) и их вторичным поликистозом (27,5%).
3. Сибутрамин в сочетании с субкалорийной диетой в течение шести месяцев приводит к снижению массы тела у женщин с ожирением на 16,7%, преимущественно за счет уменьшения массы жировой ткани на 24,7%.
4. Микродозированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат (линдинет-20) не снижает эффективности использования сибутрамина в отношении снижения ИМТ и массы жировой ткани.
5. Присоединение к терапии ожирения микродозированного контрацептивного препарата снижает позитивный эффект потери веса на нормализацию липидного обмена. Так, шестимесячный курс терапии сибутрамином приводит к снижению коэффициента атерогенности на 17,1% и увеличению ЛПВП на 22,0%, тогда как терапия сибутрамином в сочетании с контрацептивным препаратом сопровождается снижением коэффициента атерогенности на 7,5% и повышением ЛПВП на 12,6%.
6. Шестимесячный курс лечения ожирения сибутрамином приводит к нормализации размеров яичников и восстановлению полноценного
овуляторного менструального цикла у 44,4% больных, причем присоединение к терапии контрацептивного препарата не снижает эффективности лечения: полноценный овуляторный цикл восстанавливается у 58,8% больных после завершения шестимесячного курса терапии.
1. Для предотвращения нежелательной беременности в период применения сибутрамина женщинам с ожирением целесообразно использовать низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и гестоден.
2. Перед назначением и в процессе применения комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов женщинам с ожирением необходимо проводить оценку артериального давления, липидограммы, содержания фибриногена в крови. При повышении артериального давления выше 140/80 мм рт.ст., фибриногена в крови выше физиологических значений, отсутствии положительной динамики изменений липидного спектра крови на фоне снижения массы тела на 10% и более дальнейшее использование комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов следует считать нецелесообразным.
3. В случаях отказа от применения гормональной контрацепции в период применения сибутрамина женщинам с ожирением следует использовать внутриматочную или барьерную контрацепцию.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Барабанова, Л.В. Изменение липидного спектра крови при сочетанном применении анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом при лечении ожирения у женщин /
Л.В. Барабанова // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя», Екатеринбург, 2010. - М., 2010. - С. 27-28.
2. Барабанова, Л.В. Динамика композиционного состава тела при сочетанном применении анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом при лечении ожирения у женщин / Л.В. Барабанова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -№1(38).-С. 284-285.
3. Барабанова, Л.В. Изменение композиционного состава тела при сочетанном применении анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом при лечении ожирения у женщин / Л.В. Барабанова //Материалы Всероссийской X научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2011.-СПб., 2011.-С. 185.
4. Барабанова, Л.В. Сочетанное применение анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом для лечения ожирения у женщин / Л.В. Барабанова, Т.М. Лекарева // Материалы 1-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2010», Санкт-Петербург, 2010. - СПб., 2010. - С. 4-5.
5. Барабанова, Л.В. Эффективность сочетанного применения анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом при лечении ожирения у женщин / Л.В. Барабанова, Т.М. Лекарева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Том ЬХ, № 4. - С. 133-134.
6. Применение анорексигенного препарата центрального действия в сочетании с эстроген-гестагенным контрацептивом для лечения ожирения у женщин / М.А. Тарасова, Л.В. Барабанова, Т.М. Лекарева и др.// Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. ЫХ, № 3. -С. 76-82.
Подписано в печать 15.03.2012г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 2536.