Микро (mi-рнк)-рнк и мишени сигнального пути для диагностических и терапевтических целей
Смотреть все страницы или скачать PDF файл.
Формула / Реферат
1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 15-24 соединенных друг с другом нуклеозидов, при этом указанный модифицированный олигонуклеотид содержит последовательность нуклеиновых оснований, комплементарную miR-21 или ее предшественнику, для лечения, профилактики или диагностики фиброза или фибропролиферативного заболевания у индивидуума, где:
(i) последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 12 или
(ii) последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида комплементарна miR-21 или его предшественнику и имеет не более двух различий по сравнению с последовательностью нуклеиновых оснований miR-21 или его предшественника.
2. Соединение по п.1, где указанный фиброз представляет собой фиброз печени, фиброз сердца, фиброз почек, легочный фиброз, фиброз кожи, связанный с возрастом фиброз или фиброз селезенки.
3. Соединение по п.1 или 2, где указанный индивид страдает по меньшей мере одним заболеванием или состоянием, выбранным из нарушения или заболевания сердца, заболевания или болезненного состояния печени, заболевания или болезненного состояния легких и заболевания или болезненного состояния почек.
4. Соединение по любому из пп.1-3 в сочетании с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими средствами для введения индивидууму.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где при его введении индивидууму:
a) уменьшается увеличение веса сердца, расширение левого желудочка или расстройство фракции укорочения;
b) предотвращается увеличение веса сердца, расширение левого желудочка или расстройство фракции укорочения и/или
c) улучшается сердечная функция.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где при его введении индивидууму:
a) улучшается состояние при фиброзе;
b) замедляется дальнейшее прогрессирование фиброза;
c) останавливается дальнейшее прогрессирование фиброза;
d) ослабляется фиброз и/или
e) уменьшается содержание коллагена.
7. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, состоящий из 12-30 соединенных нуклеозидов, где последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида комплементарна miR-21 или ее предшественнику и имеет не более двух различий с последовательностью нуклеотидных оснований miR-21 или его предшественника, для применения при приведении в контакт с фибробластами для:
a) ингибирования пролиферации фибробластов;
b) стимуляции апоптоза фибробластов и/или
c) повышения экспрессии белка Sprouty1.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где указанный модифицированный олигонуклеотид состоит из 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 соединенных нуклеозидов и последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида содержит по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21 или по меньшей мере 22 смежных нуклеиновых оснований последовательности нуклеиновых оснований SEQ ID NO: 12.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где указанное соединение содержит модифицированный олигонуклеотид, конъюгированный с лигандом, и где указанный лиганд необязательно является холестерином.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где по меньшей мере одна межнуклеозидная связь является модифицированной межнуклеозидной связью или где каждая межнуклеозидная связь является модифицированной межнуклеозидной связью и где модифицированная межнуклеозидная связь необязательно является фосфоротиоатной связью.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где каждый из множества нуклеозидов содержит модифицированный сахар или где каждый нуклеозид содержит модифицированный сахар; где необязательно каждый модифицированный сахар независимо выбран из 2'-О-метоксиэтил-сахара, 2'-фтор-сахара, 2'-О-метил-сахара или бициклической сахарной группы.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где по меньшей мере один нуклеозид содержит модифицированное нуклеиновое основание и где модифицированное нуклеиновое основание необязательно является 5-метилцитозином.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где указанное соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид, представлено в виде фармацевтической композиции.
14. Соединение по любому из пп.1-12, где последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида имеет не более одного отличия от последовательности нуклеотидных оснований miR-21 или его предшественника.
15. Соединение по любому из пп.1-12, где последовательность нуклеиновых оснований модифицированного олигонуклеотида не отличается от последовательности нуклеотидных оснований miR-21 или его предшественника.
16. Способ диагностики фиброза, включающий измерение уровня экспрессии miR-21 в биологическом образце, взятом у индивидуума, где повышенный уровень miR-21 указывает на наличие фиброза или предрасположенность к нему.
17. Способ скрининга на фармацевтически активное соединение для лечения и/или профилактики фиброза или предрасположенности к нему, включающий следующие стадии:
(a) приведение вещества-кандидата в контакт с образцом, содержащим miR-21;
(b) определение влияния вещества-кандидата на активность miR-21,
при этом изменение активности miR-21 указывает на то, что соединение является фармацевтически активным.